Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Δρ Ανθή Δρουσιώτου Διευθύντρια Τμήματος Βιοχημικής Γενετικής Ινστιτούτο Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Προκαλούνται από την έλλειψη ή δυσλειτουργία ενός ενζύμου που εμπλέκεται στον μεταβολισμό. Η έλλειψη ή δυσλειτουργία αυτή οφείλεται σε ένα λάθος, μετάλλαξη, στο DNA. χρωμόσωμα DNA ένζυμο
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Κληρονομούνται συνήθως με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και οι δύο γονείς φορείς πιθανότητα 25% σε κάθε εγκυμοσύνη ~20% των γενετικών ασθενειών
Μεταβολισμός Μεταβολισμός: Το σύνολο των χημικών αντιδράσεων που συμβαίνουν σε ένα ζωντανό οργανισμό οι οποίες του επιτρέπουν να λειτουργήσει σε όλα τα επίπεδα. Καταβολισμός: Η αποδόμηση πολύπλοκων μορίων σε απλές ουσίες π.χ. υδατάνθρακες σε γλυκόζη. Αναβολισμός: Ο σχηματισμός πολύπλοκων μορίων από απλές ενώσεις π.χ. αμινοξέα σε πρωτεΐνες.
Μεταβολικά μονοπάτια
Ένζυμα Πρωτεΐνες που δρουν σαν καταλύτες επιταχύνοντας βιοχημικές αντιδράσεις. Ένα ένζυμο για κάθε αντίδραση.
Bottleneck in metabolism A B C D Enzyme X Enzyme Y Enzyme Z AAAA BBBBBB CCCCCCCCCC XD Enzyme X Enzyme Y Enzyme X Z EEE FFFF
Συσσώρευση Μακρομορίων στα Λυσοσώματα Φυσιολογική αποικοδόμηση στα λυσοσώματα Μικρά διαχεόμενα προϊόντα Ανεπάρκεια λυσοσωμικού ενζύμου Συσσώρευση μη μεταβολισμένου προϊόντος
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Το κάθε ένα από μόνο του είναι σπάνιο, συχνότητα 1:10,000 1:300,000 «Σπάνια» ή «ορφανά» Μεγάλος αριθμός >500 επηρεάζουν 1 σε κάθε 1,000 νεογέννητα Μπορεί να παρουσιασθούν σε οποιανδήποτε ηλικία με μεγάλη ποικιλία στα κλινικά συμπτώματα Μπορεί να επηρεάσουν οποιονδήποτε όργανο ή πολλά όργανα
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα Νεογέννητα και βρέφη: άρνηση τροφής, εμετοί, υποτονία, σπασμοί, ηπατικά, νεφρολογικά ή καρδιολογικά προβλήματα Παιδιά: πνευματική καθυστέρηση, δυσμορφικά χαρακτηριστικά, ηπατικά, νεφρολογικά ή καρδιολογικά προβλήματα, σκελετικές ανωμαλίες, ανεξήγητα επεισόδια εμετών, διάρροιας, υπνηλίας, κλπ. Ενήλικες: υποτονία, αταξία, νεφρολιθίαση, αρθρίτιδα, δερματικά εξανθήματα, θρομβοεμβολικά επεισόδια, κλπ.
Παραδείγματα Κληρονομικών Μεταβολικών Νοσημάτων Φαινυλκετονουρία Νόσος ούρων με οσμή Σφενδάμου Κυστινουρία Γαλακτοζαιμία Έλλειψη της βιοτινιδάσης Προπιονική οξυουρία Εθυλμαλονική εγκεφαλοπάθεια Νόσος Sandhoff Νόσος GM1 Νόσος Gaucher
Αλφισμός OH ΑΛΦΙΣΜΟΣ HO ΑΛΦΙΣΜΟΣ OH O O ΜΕΛΑΝΙΝΗ CH 2 H 2 NCH COOH CH 2 H 2 NCH COOH CH 2 H 2 NCH COOH OH CH 2 H 2 NCH COOH 1:20,000 CH 2 C = O COOH CH 2 C = O COOH OH OH HO CH 2 C = OH COOH CH 2 HCOH COOH CH 2 C = O COOH ΑΛΚΑΠΤΟΝΟΥΡΙΑ 1:4,000 H 2 O + CO 2 COOH HC CH COOH CH 3 C = O CH 2 COOH COOH CH CH COH CH C OH CH COOH
Διάγνωση Κληρονομικών Μεταβολικών Νοσημάτων Κλινική υποψία? Εργαστηριακή διερεύνηση
Solving the puzzle screening symptoms loading tests metabolites diagnosis signs enzymes family history DNA
Εργαστηριακή Διερεύνηση Αποτελέσματα αναλύσεων «ρουτίνα» όπως σάκχαρο, ουρικό οξύ, τριγλυκερίδια, κλπ. Ανάλυση ειδικών μεταβολιτών γαλακτικό οξύ/πυροσταφυλικό οξύ αμμωνία βλεννοπολυσακχαρίτες ολιγοσακχαρίτες αμινοξέα οργανικά οξέα ακετυλκαρνιτίνες Επιβεβαίωση διάγνωσης μέτρηση ενζύμων ανάλυση DNA Ανίχνευση φορέων Προγεννητική διάγνωση Παρακολούθηση θεραπείας π.χ. PKU μέτρηση φαινυλαλανίνης διαταραχές του κύκλου της ουρίας μέτρηση αμμωνίας & γλουταμίνης
Έγκαιρη Διάγνωση Δίαιτα Συμπληρώματα διατροφής Φάρμακα Ενζυμική υποκατάσταση Πρόληψη
Baby with galactosaemia before and after diagnosis?
Biotinidase deficiency before and after treatment with biotin
Έλεγχος Νεογνών Δειγματοληψία από την φτέρνα 48-72 ώρες μετά τη γέννηση. Robert Guthrie Guthrie test για PKU 1962 Παλιά: μία ανάλυση ένας μεταβολίτης ένα νόσημα Σήμερα: Με διαδοχική φασματομετρία μαζών: μία ανάλυση πολλοί μεταβολίτες πολλά νοσήματα
Inherited Metabolic Disorders diagnosed in Cyprus 1990-2010 Disorder Number of cases Hyperphenylalaninaemia 14 Maple Syrup Urine Disease 3+ Cystinuria Amino acid 2+ Cystinosis disorders 1 Non-ketotic hyperglycinaemia 2 Alkaptonuria 2 Ornithine transcarbamylase deficiency (OTC) Urea cycle 4+ Carbamylphosphate synthase deficiency (CPS I) disorders 2 Galactosaemia 8 Fructose 1,6-biphosphatase deficiency 2 Aldolase B deficiency Carbohydrate 1 Glycogen storage disorder type II disorders 1 Glycogen storage disorder type III 1 Glycogen storage disorder type V 1 Propionic aciduria 1 Methylmalonic aciduria 3 Organic Glutaric aciduria type 1 9 acidurias Ethylmalonic encephalopathy 3 Biotinidase deficiency 2 Hunter disease (MPS II) 1 MPS Sanfilippo (MPS III B) 1
Inherited Metabolic Disorders diagnosed in Cyprus 1990-2010 Disorder Number of cases Sandhoff disease 2+ Tay-Sachs disease 1 Sphingolipidoses GM1 gangliosidosis 3 Gaucher disease (type I) 3 Aspartylglucosaminuria Oligosaccharidoses 2 Adrenomyeloneuropathy Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency Peroxisomal disorders Pyrimidine disorders 4 1 Cerebrotendinous Xanthomatosis Bile acid disorders 1 Sjogren-Larsson syndrome DNA repair 1 Ataxia teleangiectasia disorders 1 Complex I deficiency 1 Complex IV deficiency Mitochondrial 4 Pearson s syndrome disorders 6 mtdna depletion syndrome 1
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα με αυξημένη συχνότητα στην Κύπρο Hum Genet (2000) 107:12-17 ORIGINAL INVESTIGATION A. Drousiotou G. Stylianidou V. Anastasiadou G. Christopoulos E. Mavrikiou Th. Georgiou G. Kalakoutis A. Oladimeji Y. Hara K. Suzuki K. Furihata I. Ueno P. A. Ioannou A. H. Fensom Sandhoff disease in Cyprus: population screening by biochemical and DNA analysis indicates a high frequency of carriers in the Maronite community 1:7 is a carrier New Mutations: c.76dela Maronites IVS8+5G>C Greek Cypriot
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα με αυξημένη συχνότητα στην Κύπρο GENETIC TESTING Volume 9, Number 2, 2005 Mary Ann Liebert, Inc The Arg382His Mutation in the β-galactosidase Gene Is Responsible for a High Frequency of GM1 Gangliosidosis Carriers in a Cypriot Village THEODOROS GEORGIOU, 1 GOULA STYLIANIDOU, 2 VIOLETTA ANASTASIADOU, 2 ANNA CACIOTTI, 3 YVAN CAMPOS, 4 ENRICO ZAMMARCHI, 3 AMELIA MORRONE, 3 ALESSANDRA D AZZO, 4 and ANTHI DROUSIOTOU 1 1:12 is a carrier in the village of Pelendri Mutation: c.1445g.a, parg482his
Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα με αυξημένη συχνότητα στην Κύπρο GENETIC TESTING AND MOLECULAR BIOMARKERS Volume 13, Number 5, 2009 Mary Ann Liebert, Inc Pp. 657-664 DOI: 10.1089/gtmb.2009.0065 Maple Syrup Urine Disease in Cypriot Families: Identification of Three Novel Mutations and Biochemical Characterization of the p.thr211met Mutation in the E1α Subunit Theodoros Georgiou, 1,* Jacinta L. Chuang, 2,* R. Max Wynn, 2 Goula Stylianidou, 3, Mark Korson, 4 David T. Chuang, 2 and Anthi Drousiotou 1 5 Cypriot patients with MSUD from 4 unrelated families 3 novel mutations: c.718delg E1α c.662_663delcc E1β IVS3[+3]delA E1β 2 known mutations: IVS5-1G>C E1α c.632c>t E1α
Αδρενολευκοδυστροφία & Νόσος Pompe
Ποιες και πόσες σπάνιες μορφές μεταβολικών νοσημάτων συναντάμε στην Κύπρο? Τα τελευταία 20 χρόνια έχουμε διαγνώσει 34 διαφορετικά κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα. Περίπου πόσοι ασθενείς υπάρχουν και ποιες οι ηλικίες τους? Έχουμε διαγνώσει 100 ασθενείς εκ των οποίων ~ 70 βρίσκονται εν ζωή και ~30 έχουν πεθάνει. Οι ηλικίες τους σήμερα κυμαίνονται από μερικούς μήνες μέχρι 74 χρονών. Διάγνωση, κλινική αντιμετώπιση και θεραπευτική αγωγή τέτοιων παθήσεων στην Κύπρο: Η εργαστηριακή διερεύνηση και διάγνωση γίνεται από το Τμήμα Βιοχημικής Γενετικής του ΙΝΓΚ. Η κλινική αντιμετώπιση και θεραπευτική αγωγή γίνεται συνήθως από παιδονευρολόγους ή κλινικούς γενετιστές. Υπάρχει μεγάλη ανάγκη να εκπαιδευτεί ένας Κύπριος γιατρός για τα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα. Η παιδιατρική μεταβολική ιατρική (clinical paediatric metabolic medicine) είναι μια από τις 11 αναγνωρισμένες υπο-ειδικότητες της Παιδιατρικής με καθορισμένο syllabus.
Διαθεσιμότητα ορφανών φαρμάκων για τέτοιες παθήσεις στην κυπριακή αγορά: Cerezyme για 2 ασθενείς με νόσο Gaucher: ΟΚ Κόστος ~ 250.000 ανά ασθενή ανά έτος. Myozyme για μια ασθενή με νόσο Pompe: Πρόβλημα? Sodium benzoate & sodium phenylbutyrate για διαταραχές του κύκλου της ουρίας: Προβλήματα κατά καιρούς. Ειδικές τροφές για φαινυλκετονουρία, γαλακτοζαιμία, MSUD κλπ. Οι μηχανισμοί παραγγελίας είναι αργοί. Στήριξη των ασθενών (ψυχολογική, διατροφολογική κ.α.): Μια διαιτολόγος εκπαιδευμένη στα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα στο Μακάρειο Νοσοκομείο και μια στον ιδιωτικό τομέα. Ψυχολογική στήριξη? Διασυνδέσεις με κέντρα αναφοράς είτε εντός είτε εκτός Κύπρου: Πολλές διασυνδέσεις στην Ευρώπη, Αμερική, Ασία για την γρήγορη διάγνωση πολύ σπάνιων ασθενειών και για προγεννητικές διαγνώσεις.