Πρόληψη Αντιµετώπιση του Προδιαβήτη Χρήστος Γ. Σαββόπουλος Αν. Καθηγητής Παθολογίας Α.Π.Θ. Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ Νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ
Σύγκρουση Συµφερόντων Είχα επιστηµονική συνεργασία ως οµιλητής ή ερευνητής σε κλινικές µελέτες/πρωτόκολλα µε τις κάτωθι εταιρείες κατά την τελευταία 5ετία: Novartis, Menarini, Boehringer Ingelheim, Pfeizer, ΑΒΟΤΤ, CANA, MSD
Ο Διαβήτης τα επόµενα χρόνια: 2003-2025 North 23.0 America 36.2 57% South 14.2 and Central 26.2 America 85% Africa 7.1 15.0 111% 48.4 58.6 Europe 20% περίπου 39.3 Asia 81.6 50% Mid-East 19.2 108% 39.4 105% αδιάγνωστοι World 2003 = 194 million 2025 = 333 million Increase 62% 43.0 Oceania 75.8 76%
1UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837 853. Το 50% των ΝΕΟΔΙΑΓΝΩΣΘΕΝΤΩΝ ασθενών έχουν εγκατεστηµένες επιπλοκές Μίκρο - αγγειακές Ρετινοπάθεια, γλαύκωµα ή καταρράκτης Μάκρο - αγγειακές Εγκεφαλοαγγειακή νόσος Νεφροπάθεια Στεφανιαία νόσος Νευροπάθεια Περιφερική αρτηριοπάθεια
(% ) 40 IGT 30 20 10 Μη Διαγνωσμένος διαβήτης Διαγνωσμένος διαβήτης 0 20-44 45-54 55-64 65-74 Ηλικία (έτη) Harris, M.I. Diabetes Care 16: 642-652, 1993
και ως επιδηµία, ο διαβήτης κοστίζει Άµεσο ετήσιο κόστος $ Υπέρταση Διαβήτης Νόσος Alzheimer's Σχιζοφρένεια Νεφρική ανεπάρκεια ΧΑΠ ΣΚΑ Οστεοπόρωση Έµφραγµα HIV $$$$ $$$$ $$$ $$ $ $ $ $ $ $ Έναρξη θεραπείας Οξείες επιπλοκές Έτη Χρόνιες επιπλοκές
Επιπολασµός ΣΔ στην ΕΛΛΑΔΑ Μελέτη Πληθυσµός Θέση Έτος Χριστακόπουλος - Καραµάνος και συν Αγροτικός 1973 1,27% Κατσιλάµπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1975 2,4% Κατσιλάµπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1993 3,1% Παπάζογλου και συν Ηµιαστικός Ηλικιωµένοι Β. Ελλάδα 1995 29,1% Λιονής και συν Αγροτικός Κρήτη 1999 6,9% Τριχόπουλος και συν (EPIC) Αστικός Αθήνα 2000 7% Πίτσαβος και συν (ATTICA) Αστικός Αθήνα 2000 7% Διαµαντόπυλος Ράπτης και συν Αστικός Αθήνα 2000 4,1% Μελιδώνης και συν Αγροτικός Αργολίδα 2002 7,8% Παππάς και συν Ηµιαστικός Σαλαµίνα 2002 8,2%
Επιπολασµός Διαβήτη, WHO 2006 2000 2030 Ελλάδα 853.000 1.077.000 26% Υφήλιος 171.000.000 333.000.000
Φυσική Ιστορία του ΣΔ-2 Fasting glucose Glucose tolerance I II III IV V Hyperglycemi a Abnormal glucose tolerance Insulin sensitivity Insulin secretion Decreased insulin sensitivity Hyperinsulinemia, then -cell failure Normal IGT Type 2 diabetes Sarafidis P, Fundam Clin Pharmacol 2008
Σακχαρώδης Διαβήτης Γλυκόζη νηστείας 126 mg/dl (φλεβικό αίµα) ή Συµπτώµατα υπεργλυκαιµίας και τυχαία τιµή µέτρησης 200mg/dl ή Γλυκόζη 2h µετά από καµπύλη σακχάρου 200 mg/dl ή HbA1c > 6,5% AMERICAN DIABETES ASSOCIATION Standards of Medical Care in Diabetes 2013
Προδιαβήτης Διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας:100-125 mg/dl ή Διαταραγµένη ανοχή γλυκόζης:140-199 mg/dl 2h µετά από OGTT µε 75gr άνυδρης γλυκόζης HbA1c 5,7-6,4% ή AMERICAN DIABETES ASSOCIATION Standards of Medical Care in Diabetes 2013
Κατάταξη διαταραχών γλυκόζης σε προδιαβήτη State FPG level (mg/dl) 2-h plasma glucose in OGTT (mg/dl) Isolated IFG 100-125 <140 Isolated IGT <100 140 199 Combined IFG/IGT 100 125 140 199 NGT <100 <140 DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 3, MARCH 2007
Prevalence of pre-diabetes in 2005 2006 of a nationally representative sample of 1,547 nondiabetic U.S. adults using older vs. newer ADA criteria 1997 ADA criteria 2003 ADA criteria (110 FPG 125) (100 FPG 125) Pre-diabetes 19.8 (16.3 23.3) 34.6 (30.3 38.9) IFG only 4.5 (3.0 6.0) 19.4 (16.3 22.4) IGT only 11.8 (9.2 14.3) 5.4 (3.5 7.3) IFG and IGT 3.5 (2.1 4.9) 9.8 (7.5 12.0) DIABETES CARE, 2010
Ετήσια Μετατροπή της IGT σε ΣΔ Μπέντφορντ, ΗΒ Tόκιο, Ιαπωνία Γουάϊτχωλ,ΗΒ Bαλτιµόρη, ΗΠΑ Tέξας, ΗΠΑ (Καυκάσιοι) (Mεξ-Aµερ.) Oσάκα, Ιαπωνία Nάουρο Aριζόνα, υ ΗΠΑ (Ινδιάνοι Pima) Καλιφόρνια, ΗΠΑ (Ιαπ.-Aµερ. άνδρες) Κολοράντο, ΗΠΑ (Mεξ-Aµερ.) 1,5 2 2,9 3,6 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Μέσο ετήσιο ποσοστό µετατροπής (%) 4,3 5,6 5,6 6,1 7 7,3 Harris, M.I. Diabetic Med. 13: S9-S11,
Διαταραγµένη ανοχή γλυκόζης (IGT) Φυσιολογικά άτοµα (IGT) After 10 years 33% 33% 33% IGT Διαβητικοί
Ο σχετικός κίνδυνος θανάτου αυξάνει µε τη 2-ωρη µεταγευµατική γλυκόζη ανεξάρτητα από τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας 2.5 2.0 H a z a r d r a ti o 1.5 1.0 0.5 0.0 <6.1 6.1 6.9 ³7.0 Fasting plasma glucose (mmol/l) <7. 8 2- ³11. ho 1 ur 7.8 pla 11.0 sm a glu cos e (m mol /l) Adjusted for age, center, sex DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617 621
Η διαταραχή ανοχής γλυκόζης είναι παράγων καρδιαγγειακού κινδύνου (Funagata Diabetes Study) Cumulative Cardiovascular Survival 1.0 1.0 0 0 0.9 9 0.9 0.9 8 8 0.9 0.9 7 6 0.9 0.9 6 0.9 Normal 4 Normal 5 IGT (2 hr PG 140-0.9 IFG (FPG 110-0.9 200) 2 126) 4 DM (2 hr PG >200) DM (FPG >126) 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 Yea r Yea r Tominaga M, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. Diabetes Care 1999;22:920-4.
IGT & Μακροαγγειοπάθεια Η IGT, όπως έχει ορισθεί από τις οδηγίες του WHO (2h-OGTT), αποτελεί δείκτη κινδύνου για επιπλοκές από τα µεγάλα αγγεία 2 Α ν α λ ο γί α κι ν δ ύ ν ο υ 1,7 5 1, 5 1,2 5 1 Καρδιαγγεια κή νόσος Σ Ν Εγκεφαλι κό επεισόδιο Όλες οι αιτίες Γνωστός διαβήτης IG T IF G DECODE study group: Arch Intern Med 161: 397-404,
Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔ Τ2 Τροποποιήσιµοι Υπέρβαρο και παχυσαρκία Καθιστική ζωή Ύπαρξη IGT ή IFG Μη τροποποιήσιµοι Ηλικία Οικογενειακό ιστορικό Ιστορικό ΣΔ κύησης (;) PCO (;) "Μεταβολικό σύνδροµο" Διαιτητικοί παράγοντες
ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΟΥ ΣΔ- 2 Η «Υπόθεση Εργασίας» Υπεύθυνα γονίδια + Περιβαλλοντικοί παράγοντες Αντίσταση στην Ινσουλίνη Φυσιολογική Ανοχή στη Γλυκόζη Έκκριση Ινσουλίνης IG T ΣΔ- 2
Πιθανοί τρόποι παρέµβασης για την πρόληψη του προδιαβήτη / ΣΔ-2 Αντίσταση στην ινσουλίνη Δίαιτα Άσκηση Μετφορµίνη Γλιταζόνες NGT IGT Διαταραγµένη έκκριση ινσουλίνης Ακαρβόζη GLP-1 / DDP4 in. Iνσουλίνη Σουλφονυλουρίες? Aµυλίνη! ΣΔ- 2
Μελέτες παρέµβασης Αλλαγή του τρόπου ζωής Malmo Feasibility Study Μείωση σχετικού κινδύνου % 63 Διάρκεια µελέτης (έτη) 6 Da Qing (China) 42 6 DPS (Fin) DPP (US) 58 36-43% 58 3 3 χρόνια µετά 3 Kosaka et al (Japan) 67 4 Indian-DPP 28 3
DaQing DPP-US BMI baseline F-DPS Malmo BMI FU Japan Diabetes Research and Clinical Practice 2005; 67: 152 162
DPS Στόχοι παρέµβασης Weight reduction >5% (BMI <25kg/m2) Total fat intake <30 E% Saturated fat intake <10 E% Fibre intake >15g/1,000kcal Aerobic and muscle strengthening exercise >30 min/day BMI: body mass index, E%: percentage of energy intake
Πρόληψη ΣΔ σε άτοµα µε IGT µέσω αλλαγών του τρόπου διαβίωσης (DPS) 1 Πιθανότητα παραμονής άνευ νόσου 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Παρέμβαση Μάρτυρες 0 1 2 3 4 5 6 Ελάττωση κινδύνου εµφάνισης διαβήτου κατά 58% Ετος NEJM 344:1343,
Μελέτες παρέµβασης Φάρµακα Φάρµακο Μείωση σχετικού κινδύνου % Διάρκεια µελέτης (έτη) DPP Μετφορµίνη 31 3 Indian-DPP Μετφορµίνη 26 3 STOP-NIDDM Ακαρβόζη 25 3 TRIPOD PIPOD Τρογλιταζόνη Πιογλιταζόνη 55 Διατήρηση λειτουργικότητας β--κυττάρου 1 και 8 µήνες µετά 6 µήνες µετά XENDOS Ορλιστάτη 37 4 DREAM Ροσιγλιταζόνη 60 3
Μείωση κινδύνου εµφάνισης ΣΔ (απόλυτοι αριθµοί) Diabetes 2007; 56: 1502-
Μετφορµίνη: µείωση ΣΔ κατά 26.4% (p=0.029) Αλλαγή τρόπου ζωής: µείωση ΣΔ κατά 28.5% (p=0.018) Συνδυασµός: µείωση ΣΔ κατά 28.2% (p=0.022)
Συστάσεις ADA / NIDDK : Τρόπος ζωής vs φαρµακευτικής θεραπείας ΕΠΕΙΔΗ DPP - η µετφορµίνη ήταν λιγότερο αποτελεσµατική από τη µεταβολή του τρόπου ζωής Υπογλυκαιµικοί παράγοντες: συνοδεύονται από σηµαντικές ανεπιθύµητες ενέργειες χρειάζονται ιατρική παρακολούθηση αντενδείκνυνται για ορισµένα άτοµα δεν έχουν άλλες ευνοϊκές επιδράσεις σε ευγλυκαιµικά άτοµα Η έκθεση σε οποιοδήποτε φάρµακο αυξάνει την πιθανότητα εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών ADA/National Institute of Diabetes Digestive and Kidney Diseases. Diabetes Care 2002; 25: 742-9
Η µεταβολή του τρόπου ζωής θα πρέπει να είναι η θεραπεία πρώτης επιλογής για την πρόληψη ή την επιβράδυνση εµφάνισης του Διαβήτη
Πρόγραµµα πρόληψης του ΣΔ Προβλήµατα Ø Ποιόν πληθυσµό ;; Ø Ποια δοκιµασία διαλογής ;; Ø Συχνότητα ελέγχου;; Ø Τρόπος παρέµβασης;; Ø Δηµιουργούµε ασθενείς;; Ø Μειώνεται η νοσηρότητα και θνησιµότητα;;
Σε ποιους απευθύνεται η παρέµβαση; IGT, IFG Στις οµάδες αυξηµένου κινδύνου: «Opportunistic screening» IDF consensus on prevention of type 2 diabetes Ηλικία > 45 ετών Περίµετρος µέσης ΒΜΙ > 25 Οικογενειακό ιστορικό ΣΔ Παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ Στο γενικό πληθυσµό; International Journal of Clinical Practice 2007; 10: 1773-1775, Leena A. CLINICAL DIABETES 2010 (28),
Με ποια δοκιµασία διαλογής; Στις οµάδες αυξηµένου κινδύνου Προσδιορισµός γλυκόζης νηστείας OGTT αν χρειασθεί International Journal of Clinical Practice 2007; 10: 1773-
Παρεµβάσεις Αποφυγή της παχυσαρκίας ή σταδιακή µείωση του σωµατικού βάρους κατά 5-10% (Α) Αύξηση της φυσικής δραστηριότητας (Α) (30 λεπτά ηµερησίως, IDF ) Να εξηγηθεί ότι οι υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές θα επιφέρουν προστασία και από άλλα νοσήµατα, όπως π.χ. τα καρδιαγγειακά. Θεραπευτική αντιµετώπιση άλλων τυχόν συνυπαρχόντων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (πχ κάπνισµα, υπέρταση, δυσλιπιδαιµία) (Α) ADA. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl 1): S7-S8
Πρόληψη του ΣΔ Κατάλληλη ποιοτική σύνθεση διαιτολογίου για µείωση του κινδύνου ανάπτυξης ΣΔ Τ2: ØΛίπος < 30% E ØΚεκορεσµένο λίπος < 10% E ØΦυτικές ίνες > 15 g/1000 kcal. Diabetes and Nutrition Study Group (DNSG) of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004; 14: 373-394, Diabetic Medicine 2007; 24: 451 463
Twin Epidemics Obesity and Diabetes U.S : 61% of the adult population is overweight E.U : 50% of the adult population is overweight China : 15% of the adult population is overweight Brazil : 36% of the adult population is overweight
FIN-D2D: Eπιπολασµός Τ2ΣΔ κατά τη διάρκεια του 1ου χρόνου σύµφωνα µε την απώλεια βάρους DIABETES CARE, VOL. 33, N0. 10,OCT. 2010, P.2146-2151
CLINICAL DIABETES, 2010
Στόχοι προς κατάκτηση Πραγµατικά µακροχρόνιες µελέτες (Dream, Origin, Nancy, Plan-grass, Navigator) Οι µέχρι τώρα ουσιαστικά δείχνουν ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΣΔ ΓΙΑ ΚΑΠΟΙΑ ΧΡΟΝΙΑ Πραγµατική τροποποίηση της φυσικής πορείας της νόσου που να εµπλέκει Εκτός από τη δράση επί της αντίστασης Δράση επί της έκπτωσης της λειτουργικότητας του β-κυττάρου
Nilsson PM, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus with antihypertensive drugs. Blood press 2006;15:253-254. Αποκλεισµός ΣΡΑΑ & νέο-εµφανιζόµενος ΣΔ Bελτίωση ευαισθησίας στην ινσουλίνη - η AΙΙ εµπλέκεται στη µεταφορά της γλυκόζης, αναστέλλοντας τον µεταφορέα-4 της γλυκόζης στην κυτταρική µεµβράνη Διέγερση πυρηνικών PPAR-γ υποδοχέων & Αυξηµένη ροή αίµατος στο πάγκρεας µε απελευθέρωση ινσουλίνης. CAPPP καπτοπρίλη vs άλλα φάρµακα 21% HOPE ραµιπρίλη άλλα φάρµακα 33% ALLHAT λισινοπρίλη χλωροθαλιδόνη/ αµλοδιπίνη 30/27% DREAM ραµιπρίλη άλλα φάρµακα 16% VALUE βαλσαρτάνη αµλοδιπίνη 23% SCOPE καντεσαρτάνη placebo 19% LIFE λοσαρτάνη ατενολόλη 25% ALPINE καντεσαρτάνη HCTZ + β αποκλειστή 38%
GLP-1 αγωνιστές Πρώτες ενδείξεις µείωσης µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας & αντίστασης στην ινσουλίνη σε παχύσαρκα άτοµα µε NGT/IGT Πρώτες ενδείξεις µείωσης σωµατικού βάρους σε παχύσαρκα άτοµα µε NGT/IG DPP-4 αναστολείς Πρώτες ενδείξεις µείωσης µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας & αντίστασης στην ινσουλίνη σε άτοµα µε IGT Πρώτες ενδείξεις βελτίωσης έκκρισης β-κυττάρων (Rosenstock J et al. Diabetes Care, 2008; Utzschneider KM et al. Diabetes Care, 2008) Ινσουλίνη glargine: 28% µείωση νέου ΣΔ2 (αυστηρότερα κριτήρια), 31% µείωση νέου ΣΔ2 (χαλαρότερα κριτήρια)
Η πρώϊµη φαρµακευτική παρέµβαση οδήγησε σε παρατεταµένη διόρθωση της µεταγευµατικής υπεργλυκαιµίας, αφού αποκατέστησε την ελαττωµατική πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης στους ασθενείς µε προδιαβήτη και στην ελάττωση των επιπέδων προϊνσουλίνης (πρώϊµος βιολογικός δείκτης µετάπτωσης προδιαβήτη σε ΣΔ, καθώς και καρδιαγγειακού κινδύνου)
Diabetologia 2006. DOI 10.1007/s00125-006- 0163-1 Προοπτική µελέτη, µέσος χρόνος παρακολούθησης 4,6 ετών 25.000 ατόµων 40-70 ετών Μελέτη γενικός πληθυσµός EPIC-Norfolk 5 κανόνες υγιεινού τρόπου διαβίωσης Δείκτης Μάζας Σώµατος < 25 kg/m2 Λίπους < 30%Ε Κεκορεσµένο λίπος < 10%Ε Φυτικές ίνες >15γρ/1000 θερµίδες Φυσική δραστηριότητα > 4 ώρες/εβδοµάδα û û Επίπτωση του ΣΔ αντιστρόφως ανάλογη µε τον αριθµό των κανόνων που τηρούνταν. Μόνο 20% των συµµετεχόντων τηρούσαν τρεις ή περισσότερους κανόνες ΚΑΝΕΝΑ από τα άτοµα που τηρούσαν ΚΑΙ ΤΟΥΣ 5 ΚΑΝΟΝΕΣ ΔΕΝ ΕΜΦΑΝΙΣΕ ΔΙΑΒΗΤΗ
Πρόληψη ΣΔ in the real world Συνθήκες καθηµερινής άσκησης της κλινικής πρακτικής και όχι στα πλαίσια πρωτοκόλλου παρέµβασης Εκπαιδεύεται ο πληθυσµός στα πλαίσια της πρωτοβάθµιας περίθαλψης, µε οµαδικές συµβουλευτικές συναντήσεις, για τους κανόνες υγιεινού τρόπου διαβίωσης; 4 από τους 5 κανόνες τηρούνται από 20% των συµµετεχόντων Συµπέρασµα, ότι πραγµατικά µπορούµε να «εκπαιδεύσουµε» τα άτοµα να ζουν «υγιεινότερα», αλλά ότι χρειάζεται να οργανώσουµε καλλίτερα και να εντατικοποιήσουµε τις προσπάθειές µας για να αυξήσουµε τη συµµόρφωση του πληθυσµού προς αυτό τον τρόπο ζωής από τον οποίο αναµένουµε οφέλη. Diabetes Care 2007; 30: 2465-
Συµπεράσµατα Άτοµα µε κίνδυνο εµφάνισης διαβήτη θα πρέπει να ενθαρρύνονται σε απώλεια βάρους (τουλάχιστον 5-10%) & άσκηση µετρίας έντασης (150 λ./βδ.) Μείωση µερίδας φαγητού και θερµίδων (λίπος <30% καθηµερινών θερµιδικών αναγκών & αύξηση κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών) Έλεγχος θα πρέπει να γίνεται σε άτοµα > 45 ετών ειδικά µε ΒΜΙ >25. Σε άτοµα µικρότερης ηλικίας όταν υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου. Ο έλεγχος θα γίνεται είτε µε γλυκόζη νηστείας, είτε µε δοκιµασία ανοχής γλυκόζης που θα πρέπει να επιβεβαιώνεται. Έλεγχος για την εµφάνιση διαβήτη θα πρέπει να γίνεται κάθε δύο χρόνια. Άτοµα µε IFG ή IGT θα πρέπει να θεραπεύονται µε δίαιτα και άσκηση και τακτική παρακολούθηση. Θα πρέπει να αντιµετωπίζονται οι άλλοι παράγοντες κινδύνου.
Για την σύσταση φαρµακευτικής αγωγής για την πρόληψη απαιτούνται περισσότερες µελέτες. Ωστόσο, σ' αυτούς που δεν πετυχαίνουν τους προηγούµενους στόχους ή παρά την επίτευξη τους η διαταραχή εξελίσσεται (αυξηµένες διακυµάνσεις γλυκόζης/24ωρο γλυκοτοξικότητα) συνιστάται µετφορµίνη, ιδιαίτερα σε νέους παχύσαρκους. Η ακαρβόζη, επίσης µπορεί να προσφέρει µείωση της πιθανότητας εµφάνισης ΣΔ.
1) Μετφορµίνη: ικανή βάση δεδοµένων και επαρκής ασφάλεια 2) Μετφορµίνη: συζητείται σε υψηλού κινδύνου ασθενείς (BMI>35 kg/m2, ιστορικό GDM, πολύ βαριά και/ή επιδεινούµενη υπεργλυκαιµία ±ηλικία<60ετών) 3) Ακαρβόζη: 25% µείωση κινδύνου ανάπτυξης ΣΔ2 (32% vs. 42%, HR:0.75, p=0.0015)
ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΑ ΕΠΑΓΩΜΕΝΗ ΝΕΥΡΟΦΛΕΓΜΟΝΗ & ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Trends&Endocrinol&Metab.&2013 Jan;24(1):4037. Vitam&Horm.&2013;91:1953218 Expert&Opin&Ther&Targets.&2013&May;17(5):545355
ΟΥΦ!!! ΤΕΛΟΣ..ΕΠΙΤΕΛΟΥΣ!