ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ.Α. ΜΑΚΕ ΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2005-2006 ΑΡΙΘΜ. 2083 ΟΙ ΜΕΤAΒΟΛΕΣ ΤΗΣ C- ΑΝΤΙ ΡΩΣΑΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕЇΝΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΥ Γ. ΜΑΚΕ ΟΥ ΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006
Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Α. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΠΑΝΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΡΟΥΣΣΟ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Α. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΠΑΝΙ ΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΡΟΥΣΣΟ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι. ΠΑΠΑ ΗΜΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Μ. ΡΑΠΤΟΠΟΥΛΟΥ- ΓΙΓΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Β. ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ. ΓΟΥΛΗΣ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει την αποδοχή των γνωµών του συγγραφέα». (Νόµος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8). 2
ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ 3
4
Στους γονείς µου 5
6
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΤΟ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS)... 17 1.1. ΟΡΙΣΜΟΣ... 17 1.2. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ... 18 1.2.1. Η υπόθεση της LH... 19 1.2.2. Η υπόθεση της ινσουλίνης... 20 1.2.3. Η υπόθεση της ωοθήκης... 21 1.2.4. Λοιποί παράγοντες... 22 1.3. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ... 23 1.3.1. ιαταραχές εµµήνου ρύσεως... 23 1.3.2. Εκδηλώσεις από το δέρµα... 24 1.3.3. Μεταβολικές διαταραχές... 25 1.4. ΘΕΡΑΠΕΙΑ... 28 1.4.1. Θεραπεία των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως... 28 1.4.2. Θεραπεία του δασυτριχισµού... 29 1.4.2.1. Φαρµακευτική θεραπεία... 29 1.4.2.2. Μηχανική θεραπεία... 31 1.4.3. Αντιµετώπιση της υπογονιµότητας... 31 1.4.3.1. Φαρµακευτική θεραπεία... 31 1.4.3.2. Χειρουργική θεραπεία... 34 1.4.4. Η αντιµετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη και της πιθανής ανάπτυξης Σακχαρώδη ιαβήτη Τύπου 2... 35 1.4.5. Αντιµετώπιση άλλων µεταβολικών παραγόντων που ενέχονται στον αυξηµένο κίνδυνο για ΚΑΝ στο PCOS... 36 2. Η C-ΑΝΤΙ ΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ (CRP)... 37 2.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 37 2.2. ΟΜΗ ΚΑΙ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ... 38 2.3. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΑ ΕΠΙΠΕ Α ΤΗΣ CRP ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ... 40 2.3.1. Το φύλο... 40 2.3.2. Κάπνισµα... 41 2.3.3. Παχυσαρκία... 41 2.3.4. Η φυσική άσκηση... 41 2.3.5. Η αρτηριακή πίεση... 41 2.3.6. Λιπίδια... 41 2.3.7. Φάρµακα... 42 2.4. CRP ΚΑΙ ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ (ΚΑΝ)... 44 7
3. Η CRP ΣΤΟ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ... 45 4. Η ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ... 47 4.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 47 4.2. ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ... 48 4.3. ΜΟΡΦΕΣ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ... 51 4.3.1. Χρωµατογραφικές µέθοδοι... 52 4.3.2. Ραδιοενζυµικές και ανοσοενζυµικές µέθοδοι... 52 4.4. ΟΙ ΤΙΜΕΣ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ... 53 5. ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑ... 55 5.1. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΑ ΕΠΙΠΕ Α ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ... 55 5.2. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑΣ... 61 5.2.1. ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ... 61 5.2.1.1. In vitro µελέτες... 61 5.2.1.1.1. Στο ενδοθήλιο... 61 5.2.1.1.2. Στην πήξη του αίµατος... 61 5.2.1.2. In vivo µελέτες... 62 5.2.1.2.1. Hcy και µονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ)... 62 5.2.1.2.2. Κυστεΐνη... 63 5.2.1.2.3. Hcy και αντιοξειδωτικοί παράγοντες... 64 5.2.1.2.4. Hcy και ιόντα µετάλλων... 64 5.2.1.2.5. Μηχανισµοί που σχετίζονται µε την πυριδοξίνη (Βιταµίνη Β6)... 65 5.2.1.2.6. Hcy και δείκτες φλεγονής... 65 5.2.2. ΒΛΑΒΕΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ... 66 5.2.2.1. Αγγειακοί µηχανισµοί... 67 5.2.2.2. Οξειδωτικοί µηχανισµοί... 67 5.2.2.3. Ατελής µεθυλίωση... 68 5.2.2.4. Σύνθεση και καταβολισµός των κατεχολαµινών... 68 5.2.3. ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΑΙΜΙΑ... 70 5.2.3.1. Υπεροµοκυστεϊναιµία και ελλείµµατα νωτιαίου σωλήνα (NTD)... 70 5.2.3.2. Υπεροµοκυστεϊναιµία και προεκλαµψία... 71 5.2.3.3. Υπεροµοκυστεϊναιµία και κατά συνήθεια εκτρώσεις... 72 5.2.3.4. Υπεροµοκυστεϊναιµία και αποκόλληση πλακούντα... 73 5.2.3.5. Άλλες επιπτώσεις της υπεροµοκυστεϊναιµίας στην κύηση... 74 5.2.4. ΚΑΡΚΙΝΟΣ...74 5.3. ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ... 75 6. Η ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ... 77 8
ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ... 81 2. ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ... 82 2.1. ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ... 82 2.2. ΜΕΘΟ ΟΙ... 82 2.2.1. Μέθοδοι προσδιορισµού των ορµονών... 89 2.2.1.1. Μέτρηση της FSH στον ορό... 89 2.2.1.2. Μέτρηση της LH στον ορό...89 2.2.1.3. Μέτρηση της προλακτίνης στον ορό... 90 2.2.1.4. Μέτρηση της τεστοστερόνης στον ορό... 91 2.2.1.5. Μέτρηση της ανδροστενδιόνης στον ορό... 92 2.2.1.6. Μέτρηση της DHEA στον ορό... 92 2.2.1.7. Μέτρηση της DHEA-S στον ορό... 93 2.2.1.8. Μέτρηση της 17α-υδροξυπρογεστερόνης στον ορό... 94 2.2.1.9. Μέτρηση της SHBG στον ορό...95 2.2.1.10. Μέτρηση της οιστραδιόλης στον ορό...96 2.2.1.11. Μέτρηση της TSH στον ορό... 96 2.2.1.12. Μέτρηση της FT 4 στον ορό... 97 2.2.1.13. Μέτρηση της ινσουλίνης στον ορό... 98 2.2.1.14. Μέτρηση της γλυκόζης στον ορό... 99 2.2.1.15. Μέτρηση της Οµοκυστεΐνης στο πλάσµα... 99 2.2.1.16. Μέτρηση της CRP στο πλάσµα...100 3. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ... 101 3.1. ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΗ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ... 101 3.2. ΚΑΝΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ... 101 3.3. ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ... 102 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 103 4.1. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΣΩΝ ΤΙΜΩΝ ΣΤΟ ΧΡΟΝΟ 0... 103 4.2. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΙΜΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ... 110 4.2.1. Επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP)... 111 4.2.2. Επίπεδα Οµοκυστεΐνης... 112 5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 121 6. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 125 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 126 SUMMARY... 129 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 132 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 158 9
10
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η συστηµατική µελέτη του Συνδρόµου των Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS), τα τελευταία χρόνια, έχει αποκαλύψει µεγάλο πλήθος ενδοκρινικών διαταραχών, ως αποτέλεσµα της ορµονικής απορρύθµισης του γυναικείου οργανισµού. Κλινικές καταστάσεις όπως η Παχυσαρκία, ο Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου 2, η υσλιπιδαιµία, η Υπέρταση και οι ιαταραχές του Πηκτικού Μηχανισµού έπαψαν πλέον να θεωρούνται ως τυχαία συνυπάρχουσες µε το PCOS. Αντίθετα, έχει βρεθεί η αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ τους, ενώ η παρουσία τους θεωρείται αναµενόµενη και η αντιµετώπιση τους εντάσσεται στο θεραπευτικό σχήµα αντιµετώπισης του PCOS. Κάθε µία από της προαναφερθείσες ενδοκρινικές διαταραχές αποτελεί, εδώ και δεκαετίες, παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη Καρδιαγγειακών Νοσηµάτων (ΚΑΝ) και, συνήθως, η αντιµετώπιση τους γίνεται µεµονωµένα και συµπτωµατικά, χωρίς τη συστηµατική προσπάθεια αποκλεισµού του PCOS. Τα συνεχώς αυξανόµενα κρούσµατα ΚΑΝ και η αύξηση της σχετικής θνησιµότητας σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας, έχει καταστήσει µύθο την από δεκαετίες άποψη ότι «Οι γυναίκες προστατεύονται από τα οιστρογόνα τους». Βέβαια, η διαταραχή των φυλετικών ορµονών, που παρατηρείται στις γυναίκες µε το PCOS, και έχουν ως συνέπεια την βιοχηµική υπερανδρογοναιµία, καθιστούν τις γυναίκες αυτές «υποψήφιες» για την ανάπτυξη ΚΑΝ. Τα αναθεωρηµένα κριτήρια του 2003, σύµφωνα µε το Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group αύξησαν τον αριθµό των γυναικών που κατατάσσονται στο PCOS, αφού πλέον η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών αποτελεί ένα από τα τρία κριτήρια του Συνδρόµου. Η παρουσία της πολυκυστικής εµφάνισης των ωοθηκών αποτελεί εύρηµα που αρχικά προσδιόρισε το όνοµα του Σύνδροµου και για χρόνια α- ποτελούσε οδηγό σηµείο για την περαιτέρω διερεύνηση του. Πλήθος µελετών έχουν αναφερθεί στη σηµασία της φλεγµονώδους ενδαγγειακής διεργασίας, που παρατηρείται σε άτοµα µε µεταβολικές διαταραχές όπως αυτές που παρατηρούνται στο PCOS, για την ανάπτυξη ΚΑΝ. Τα συµπεράσµατα αυτά οδήγησαν, µόλις την τελευταία δεκαετία, στη διερεύνηση του κινδύνου που διατρέχουν οι γυναίκες µε το PCOS για την ανάπτυξη ΚΑΝ, 11
αλλά και άλλων νοσηµάτων που σχετίζονται µε αγγειοπάθεια, µέσω της µέτρησης δεικτών φλεγµονής, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και η Οµοκυστεΐνη. Τα βιβλιογραφικά δεδοµένα, όµως, είναι ακόµα περιορισµένα, αντιφατικά και αναφέρονται σε µικρό αριθµό γυναικών µε το PCOS. Περισσότερες και πιο συστηµατικές µελέτες στο µέλλον, σε συνδυασµό µε τα νέα κριτήρια του PCOS, θα διαφωτίσουν σχετικά µε τις ευρύτερες επιπτώσεις του Συνδρό- µου. Η διαταραχή των ορµονών του φύλου, στις γυναίκες µε το PCOS, έχει ως προεξέχον σύµπτωµα τις διαταραχές της εµµήνου ρύσεως. Το γεγονός αυτό, το οποίο επηρεάζει πρωτίστως ψυχολογικά τις γυναίκες αυτές και διαταράσσει τον οικογενειακό προγραµµατισµό, ωθεί τις γυναίκες να επισκεφθούν τον ιατρό τους, γεγονός που οδηγεί στη διερεύνηση του PCOS και στη φαρµακευτική αντιµετώπιση των συµπτωµάτων. Η φαρµακευτική αγωγή συνίσταται στη λήψη δισκίων από του στόµατος, τα οποία περιέχουν οιστρογόνα, συνεζευγµένα ή µη, µεµονωµένα ή σε συνδυασµό µε κάποιο αντιανδρογόνο. Η επίδραση αυτής της φαρµακευτικής αγωγής στα επίπεδα δεικτών φλεγµονής στον ορό γυναικών µε PCOS, όπως είναι η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και η Οµοκυστεΐνη, και κατ επέκταση η προφυλακτική δράση έναντι των ΚΑΝ δεν έχει ακόµα µελετηθεί λεπτοµερώς και συστηµατικά, όπως φαίνεται από τη διεθνή βιβλιογραφία. Ο λόγος αυτός και η προτροπή του Καθηγητή κ.. Πανίδη και του Επ. Καθηγητή κ. Α. Παπανικολάου µε ώθησαν στην πραγµατοποίηση αυτής της µελέτης, µε σκοπό την διερεύνηση της επίδρασης της ορµονικής θεραπείας στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και της Οµοκυστεΐνης στον ορό γυναικών µε PCOS. Για το σκοπό αυτό µελετήθηκαν συνολικά 179 γυναίκες, οι οποίες κατατάχθηκαν σε δύο οµάδες. Η πρώτη οµάδα (Οµάδα 1) περιλάµβανε 83 γυναίκες µε το Σύνδροµο των Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS), ενώ η δεύτερη ο- µάδα (Οµάδα 2) αποτελούνταν από 96 γυναίκες µε φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους και χωρίς βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία ή πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Οι γυναίκες αυτές εξετάσθηκαν στο Εξωτερικό Ιατρείο Πολυκυστικών Ωοθηκών της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης («Ιπποκράτειο» Γενικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης). 12
Η µελέτη αποτελείται από το Γενικό µέρος, το Ειδικό µέρος και το Παράρτηµα. Το πρώτο µέρος περιλαµβάνει τα εξής κεφάλαια: 1. Το Σύνδροµο των Πολυκυστικών Ωοθηκών, 2. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, 3. Η CRP στο Σύνδροµο των Πολυκυστικών Ωοθηκών, 4. Η Οµοκυστεΐνη, 5. Υπεροµοκυστεϊναιµία, 6. Η Οµοκυστεΐνη και το Σύνδροµο των Πολυκυστικών Ωοθηκών, ενώ το δεύτερο µέρος τα άτοµα που µελετήθηκαν και τις µεθόδους, τα αποτελέσµατα, τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων, τη συζήτηση και τα συ- µπεράσµατα. Ακολουθούν η περίληψη στα Ελληνικά και στα Αγγλικά, η Βιβλιογραφία και το Παράρτηµα, που περιλαµβάνει όλες τις συντοµογραφίες που χρησιµοποιούνται στο κείµενο, ολογράφως. Τη διατριβή αυτή µου ανέθεσαν ο Επικ. Καθηγητής Μαιευτικής- Γυναικολογίας κ. Α. Παπανικολάου και ο Καθηγητής Ενδοκρινολογίας κ.. Πανίδης. Τους εκφράζω τη βαθιά µου ευγνωµοσύνη για την ευκαιρία που µου έδωσαν να ασχοληθώ µε το ενδιαφέρον αυτό θέµα της Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας και τους ευχαριστώ για την εµπιστοσύνη που µου έδειξαν, αλλά και για τη συνεχή συµπαράσταση τους κατά τη διάρκεια της µελέτης. Αισθάνοµαι την υποχρέωση να ευχαριστήσω βαθύτατα τους Καθηγητές Μαιευτικής και Γυναικολογίας κ.κ. Γ. Μακέδο και Ι. Τζαφέτα που µου έδωσαν τη δυνατότητα να µελετήσω ασθενείς από τα εξωτερικά τους ιατρεία. Επίσης, ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Αν. Καθηγητή κ.. Ρούσσο για τη συµβολή του στη µελέτη αυτή και στην ολοκλήρωση της ιπλωµατικής µου εργασίας, στο πλαίσιο του Προγράµµατος Μεταπτυχιακών Σπουδών της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. (ΠΡΟ.ΜΕ.Σ.Ι.), η οποία περιείχε την ανακοίνωση των πρώτων συµπερασµάτων της παρούσας ιατριβής. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στην Αν. Καθηγήτρια κ. Α. Χίτογλου- Μακέδου, υπεύθυνη του Εργαστηρίου της Β Παιδιατρικής Κλινικής, η οποία µε βοήθησε στους προσδιορισµούς των παραµέτρων της παρούσας διατριβής και στην κατανόηση του γνωστικού πεδίου που άπτεται της ειδικότητας της, αλλά κυρίως µου συµπαραστάθηκε σε όλη τη διάρκεια της µελέτης. Eπίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω την Αν. Καθηγήτρια κ. Μ. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά για την επιβεβαίωση της ορθότητας της στατιστικής ανάλυσης των αποτελεσµάτων και τον ειδικευόµενο ιατρό Γενικής Ιατρικής κ. Χ. Αστεριάδη για την πολύτιµη βοήθεια του στη συλλογή και ταξινόµηση του υλικού. 13
Τέλος, δε θα µπορούσα να παραλείψω να ευχαριστήσω τη σύζυγο µου, η οποία µου συµπαραστάθηκε καθόλη τη διάρκεια τόσο της µελέτης όσο και της συγγραφής της παρούσας διατριβής. 14
ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15
16
1. ΤΟ ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1 ΟΡΙΣΜΟΣ Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αποτελεί εδώ και πολλά χρόνια, την πλέον αντικρουόµενη οντότητα της γυναικολογικής ενδοκρινολογίας. Από την αρχική ανακοίνωση του συνδρόµου 1 µέχρι σήµερα, οι γνώσεις σχετικά µε τους ενδοκρινικούς µηχανισµούς που το προκαλούν, δεν είναι πλήρεις, είναι αποσπασµατικές και συχνά συγκεχυµένες 2. Η παθογένεια του PCOS δεν έχει απόλυτα διευκρινισθεί. Το PCOS είναι η κοινή έκφραση οµάδας ετερογενών ανωµαλιών και, κατά συνέπεια, αποτελεί ένα σηµείο και όχι µια ειδική διάγνωση. Εκδηλώνεται µε χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και µε υπερανδρογοναιµία. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία οφείλεται στη διακοπή της ωρίµανσης των ωοθυλακίων και στην επίταση της διεργασίας της ατρησίας. Η ωρίµανση του ωοθυλακίου και η ατρησία είναι δύο τέλεια ι- σορροπηµένα φυσικά γεγονότα, που ρυθµίζονται από διεγερτικούς και ανασταλτικούς παράγοντες, οι οποίοι εντοπίζονται µέσα στο ωοθυλάκιο και έξω από αυτό. Η κατάλληλη αλληλουχία και η δυναµική συνεργασία των ρυθµιστικών αυτών παραγόντων είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική ωοθυλακιογένεση. Η παρεµβολή διαφόρων καταστάσεων στην απόλυτα ισορροπηµένη α- κολουθία των γεγονότων, τα οποία προκαλούν την ωρίµανση του ωοθυλακίου και την ωοθυλακιορρηξία, οδηγεί στην εµφάνιση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 3,4. εν υπάρχει οµοφωνία για τον κλινικό ορισµό του PCOS, δεδοµένου ότι δεν υφίσταται κάποιος σταθερός κλινικός δείκτης ή φαινότυπος, που να παρατηρείται µόνο στο σύνδροµο αυτό, ο οποίος να το διακρίνει από τις άλλες µορφές υπερανδρογοναιµίας. Οι περισσότεροι συγγραφείς για τον ορισµό του PCOS χρησιµοποιούν τα κριτήρια που δόθηκαν στο συνέδριο του PCOS από το National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) το 1990 5, τα οποία εγκρίθηκαν και σε επόµενα συνέδρια. Σύµφωνα µε τα κριτήρια αυτά, το PCOS χαρακτηρίζεται από χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιµία, αφού αποκλεισθούν τα γνωστά αίτια υπερανδρογοναιµίας. Στα γνωστά αίτια υπερανδρογοναιµίας υπάγονται η µη κλασσική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, το σύνδροµο Cushing, η υπερπρολακτιναιµία, 17
η θυρεοειδική δυσλειτουργία και οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων. Το 2003 όµως, σε µια παγκόσµια συνδιάσκεψη, προτάθηκε ότι το PCOS µπορεί να διαγνωσθεί αφού πρώτα αποκλειστούν άλλες κλινικές καταστάσεις που προκαλούν διαταραχή του εµµηνορρυσιακού κύκλου και υπερανδρογοναιµία, και αφού διευκρινιστεί ότι είναι παρόντα τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω: 1) ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια, 2) αυξηµένα επίπεδα κυκλοφορούντων ανδρογόνων (υπερανδρογοναιµία) ή κλινικές εκδηλώσεις περίσσειας ανδρογόνων (υπερανδρογονισµός), και 3) πολυκυστική όψη των ωοθηκών υπερηχογραφικά. Συµπερασµατικά έχουµε ότι: οι πολυκυστικές ωοθήκες δεν χρειάζεται να είναι παρούσες για να διαγνώσουµε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και αντιστρόφως η παρουσία τους αυτή καθεαυτή δεν οδηγεί σε διάγνωση 6. Η πρώτη περιγραφή του συνδρόµου έγινε από τους Stein και Leventhal το 1935. Το 1950 διαπιστώθηκε η ύπαρξη βιοχηµικών διαταραχών στο σύνδροµο αυτό, µε την ανεύρεση υψηλών επιπέδων LH στα ούρα. Το 1970 παρατηρήθηκαν, για πρώτη φορά, διαταραχές στην έκκριση της LH και της FSH. Τέλος, το 1980 τεκµηριώθηκε ότι υψηλό ποσοστό γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών εµφανίζει αντίσταση στην ινσουλίνη 7. Πρέπει να σηµειωθεί ότι κατά τα τελευταία 40 χρόνια έχουν δηµοσιευθεί για το PCOS 84000 σχετικά άρθρα 8. 1.2 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Η παθογένεια του PCOS παραµένει αδιευκρίνιστη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι στην αιτιολογία του συνδρόµου ενέχονται γενετικοί παράγοντες, καθώς η επίπτωση του είναι, συνήθως, οικογενής, και ενδέχεται να υπάρχει ένα συγκεκριµένο γονίδιο, που κάνει τις ωοθήκες δεκτικές στην κατάσταση αυτή 9,10. Κλινικές γενετικές µελέτες ενισχύουν την άποψη ότι η νόσος µεταδίδεται µε αυτοσωµικό επικρατούντα χαρακτήρα, µολονότι φαίνονται πιθανότερα σύνθετα κληρονοµικά χαρακτηριστικά µε ολιγογονιδιακή βάση. 18
Τρεις µείζονες παθοφυσιολογικές υποθέσεις έχουν προταθεί για την ερ- µηνεία των κλινικών ευρηµάτων του PCOS, οι οποίες σχετίζονται µε τρία µείζονα εργαστηριακά ευρήµατα. Οι τρείς συνδεόµενες και όχι απαραίτητα αλληλοαναιρούµενες υποθέσεις είναι 11 : 1.2.1. Η υπόθεση της LH Η έκκριση της LH εξαρτάται από την αντίστοιχη έκκριση της GnRH, η συχνότητα έκκρισης της οποίας διαφοροποιεί και ρυθµίζει την έκκριση της LH/FSH. Παλµικά κύµατα, ένα ανά ώρα, διατηρούν την έκκριση της LH/FSH, ενώ ένα ανά τρείς ώρες, αυξάνουν την FSH ορού και ελαττώνουν την LH, άρα η συχνότητα της παλµικής έκκρισης GnRH καθορίζει την έκκριση της LH ή της FSH και όχι η ποσότητα. Είναι δεδοµένο ότι η ταχείας συχνότητας παλµική έκκριση της GnRH παίζει καθοριστικό ρόλο στη µη κυκλική έκκριση των γοναδοτροπινών στο PCOS. Εντούτοις ο µηχανισµός που προκαλεί αυτή τη διαταραχή παραµένει αδιευκρίνιστος. Ένα κριτικό ερώτηµα είναι εάν η διαταραχή αυτή είναι πρωτοπαθής υποθαλαµική βλάβη ή δευτεροπαθής στα αυξηµένα επίπεδα ανδρογόνων, οιστρογόνων ή ινσουλίνης. Εξάλλου, σηµαντικό ρόλο παίζουν και τα χα- µηλά επίπεδα οιστραδιόλης (Ε2), προγεστερόνης (Ρ) πλάσµατος, δεδοµένου ότι οι γυναίκες αυτές είναι κατά κανόνα ανωοθυλακιορρηκτικές. ιάφορες µελέτες προσπάθησαν να εξετάσουν το ρόλο που παίζουν οι αναφερθείσες ορ- µόνες καθώς και διάφοροι νευροδιαβιβαστές 12. Από την άλλη πλευρά, τα ανδρογόνα της ωοθήκης παράγονται στα κύτταρα της θήκης που έχουν και τους σχετικούς υποδοχείς LH. Τα κύτταρα αυτά συνθέτουν ανδρονστενδιόνη και τεστοστερόνη, που διαχέονται διαµέσου της βασικής µεµβράνης στα κοκκώδη κύτταρα. Τα ανδρογόνα ανδροστενδιόνη και τεστοστερόνη, που παράγονται στη θήκη µετατρέπονται σε οιστρογόνα, οιστρόνη και οιστραδιόλη, µε τη δράση του ενζύµου αρωµατάση, που επάγεται στα κοκκώδη κύτταρα, από τη δράση της FSH. Η σύνθεση των ανδρογόνων, εποµένως, αυξάνει από την περίσσεια LH και επιτείνεται από τη συνυπάρχουσα ελάττωση διέγερσης της αρωµατάσης από τη ελαττωµένη δράση της FSH 13. 19
1.2.2. Η υπόθεση της ινσουλίνης Μετά από πλήθος µελετών η αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS θεωρείται δεδοµένη. Το γεγονός αυτό σε συνδυασµό µε την υπερανδρογοναιµία που χαρακτηρίζει το PCOS οδηγεί τη θεωρητική προσέγγιση για την παθογένεια του PCOS σε δύο κατευθύνσεις: 1) Αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της υπερανδρογοναιµίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία µπορεί να λειτουργήσει αµφίδροµα. ηλαδή η ήπια υπερανδρογοναιµία που χαρακτηρίζει το PCOS µπορεί να συµµετέχει στην πρόκληση αντίστασης στην ινσουλίνη, παρότι η ελάττωση των ανδρογόνων στα φυσιολογικά επίπεδα δεν την εξαλείφει. Αυτό υποστηρίζεται από το γεγονός ότι γυναίκες που λαµβάνουν αντισυλληπτικά δισκία µε προγεστερινοειδή, που έχουν ανδρογονικές ιδιότητες, εµφανίζουν διαταραχές στην ανοχή της γλυκόζης, όπως άλλωστε και τα άτοµα που κάνουν χρήση αναβολικών στεροειδών 14. Αντίθετα η υπερπαραγωγή ανδρογόνων ως αποτέλεσµα της υπερινσουλιναιµίας είναι καλύτερα στοιχειοθετηµένη. Πρώτον στα δύο σύνδροµα σοβαρής αντίστασης στην ινσουλίνη (τύπου Α και τύπου Β) παρατηρείται υπερανδρογοναιµία. εύτερον η διέγερση των υποδοχέων ινσουλίνης των ωοθηκών προκαλεί αύξηση της στεροειδογένεσης και ι- διαίτερα των ανδρογόνων στα κύτταρα της θήκης. Φαίνεται όµως πως η µετά τον υποδοχέα βλάβη στη µεταβίβαση του ινσουλινικού σήµατος α- φορά µόνο στις δράσεις που σχετίζονται µε το µεταβολισµό των υδατανθράκων, και όχι σε αυτές που σχετίζονται µε τη στεροειδογένεση. Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσµα την υπερπαραγωγή ορµόνης από το πάγκρεας που αφενός αποκαθιστά την ευγλυκαιµία αλλά αφετέρου προάγει την παραγωγή ανδρογόνων. Τρίτον, η ινσουλίνη τόσο in vitro όσο και in vivo δρά άµεσα στο ήπαρ, όπου ελαττώνει την παραγωγή SHBG, αυξάνοντας τα ελεύθερα κυκλοφορούντα ανδρογόνα, αλλά και στην υπόφυση, όπου φαίνεται να προάγει την εκλεκτική παραγωγή της LH έναντι της FSH (αυξάνοντας την παραγωγή ανδρογόνων) 6. 2) Γενετική συσχέτιση µεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη και του PCOS. Όσον αφορά στην υπερανδρογοναιµία κατά καιρούς έχουν ενοχοποιηθεί το γονίδιο της αρωµατάσης και το γονίδιο της β-υποοµάδας 20
της LH. Όσον αφορά όµως στην αντίσταση στην ινσουλίνη, το πρόβλη- µα φαίνεται να εντοπίζεται στο ένζυµο που ρυθµίζει τη δραστικότητα της τυροσινικής κινάσης στον υποδοχέα της ινσουλίνης, το οποίο δεν έχει α- κόµα ταυτοποιηθεί. Επιπρόσθετα, έχουν ενοχοποιηθεί ένζυµα της στεροειδογένεσης, όπως το Ρ450c17, που θεωρείται το ένζυµο-κλειδί στην παραγωγή των στεροειδών του φύλλου και το CYP11a. Γενικά, η υπερινσουλιναιµία που προκύπτει από ένα φάσµα ανωµαλιών, µερικές από τις οποίες έχουν γενετική βάση, µπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη PCOS σε µια οµάδα γυναικών που εµφανίζουν γενετική προδιάθεση 15. 1.2.3. Η υπόθεση της ωοθήκης Η υπερανδρογοναιµία και η ανοωθυλακιορρηξία που συνοδεύουν το PCOS πιθανόν προκαλούνται από τη µη φυσιολογική λειτουργία κυρίως των ωοθηκών και τριών άλλων ενεργά ενδοκρινικών οργάνων όπως τα επινεφρίδια, ο περιφερικός λιπώδης ιστός και το σύστηµα υποθάλαµος-υπόφυση. Στις γυναίκες µε PCOS το µεγαλύτερο ποσοστό των ανδρογόνων προέρχεται από τις ωοθήκες. Η απορύθµιση της λειτουργίας του κυττοχρώµατος Ρ450c17, που δρά στη σύνθεση των ανδρογόνων τόσο στις ωοθήκες όσο και στα επινεφρίδια, µπορεί να αποτελεί έναν από τους κυριότερους παθογενετικούς µηχανισµούς της υπερανδρογοναιµίας στο PCOS 16. Συγκεκριµένα το στρώµα, η θήκη και η κοκκώδης στοιβάδα των ωοθηκών συνεισφέρουν στην ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων και διεγείρονται από την LH 17. Αυτή η ορµόνη σχετίζεται µε την ωοθηκική αρρενοποιητική δραστηριότητα και έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης στον ορό σχετίζονται απευθείας µε τα επίπεδα της LH 18. Επίσης οι ωοθήκες στο PCOS είναι πιο ευαίσθητες σε διέγερση από τις γοναδοτροπίνες, πιθανότατα λόγω της απορύθµισης του κυτοχρώµατος P450c17 16. Αυτά επιβεβαιώνονται από το γεγονός ότι η φαρµακευτική θεραπεία µε GnRH αγωνιστές ελαττώνουν δραστικά τα επίπεδα της τεστοστερόνης και της ανδροστενδιόνης 19, ενώ για τη ελάττωση των επιπέδων των οιστρογόνων δεν απαιτούνται τόσο µεγάλες δόσεις 20. Συµπερασµατικά, τα αυξηµένα επίπεδα τεστοστερόνης του ορού γυναικών µε PCOS θεωρείται ότι έχουν ωοθηκική προέλευση και η τιµή της δεν ξε- 21
περνάει το διπλάσιο των φυσιολογικών τιµών (20-80 ng/dl), εκτός από την περίπτωση της ωοθηκικής υπερθήκωσης όπου η τιµή της τεστοστερόνης ξεπερνάει τα 200ng/dl 21. Το γεγονός αυτό εµποδίζει την ωρίµανση των ωοθυλακίων και έχει ως αποτέλεσµα την αποτροπή της µετατροπής των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, στα κοκκώδη κύτταρα της ωοθήκης, λόγω της ελάχιστης δραστηριότητας της αρωµατάσης. Παρόλο που το κυττόχρωµα P450c17 δρά τόσο στις ωοθήκες όσο και στα επινεφρίδια 21, η θειϊκή δευδροεπιανδροστερόνη (DHEAS) ανευρίσκεται αυξηµένη µόνο στο 50% των γυναικών µε PCOS 22,23. H υπεραπάντηση της DHEAS στη διέγερση µε ACTH 21, που προκαλεί την αρχή των συµπτωµάτων κατά την εφηβεία, και η διαπίστωση ότι η ενεργοποίηση της 17,20-λυάσης, ένα από τα δύο ένζυµα πάνω στα οποία δρα το κυττόχρωµα Ρ450c17, που αποτελεί «σηµείο κλειδί» της αδρεναρχής, οδήγησαν στη θεώρηση του PCOS ως «πρώιµη αδρεναρχή». 1.2.4. Λοιποί παράγοντες Πρέπει να αναφερθεί και η συνεισφορά και άλλων περιφερικών παραγόντων στην παθογένεια του PCOS, όπως το δέρµα και το υποδόριο λίπος καθώς και το σύστηµα υποθάλαµος-υπόφυση. Συγκεκριµένα, η παρουσία της 5 α -αναγωγάσης στο δέρµα καθορίζει την ύπαρξη ή την απουσία του δασυτριχισµού 24,25, ενώ η δραστηριότητα της α- ρωµατάσης και της 17β-ΟΗ αφυδρογονάσης στα λιπώδη κύτταρα 26 αλλά και στους περιφερικούς ιστούς 27, αυξάνεται µε την πρόσληψη βάρους. Σε ασθενείς µε PCOS παρόλο που τα επίπεδα της Ε2 βρίσκονται χαµηλά, τα επίπεδα της Ε1 αυξάνονται ως αποτέλεσµα της αρωµατοποίησης της ανδροστενδιόνης στο δέρµα 28. Από την άλλη πλευρά, σε ότι αφορά το σύστηµα υποθάλαµος υπόφυση, η αύξηση της παλµικής συχνότητας έκκρισης της LH είναι αποτέλεσµα της αυξηµένης παλµικής συχνότητας της GnRH και έχει ως αποτέλεσµα την αύξηση του λόγου LH/FSH 29. Αυτό συµβαίνει διότι η FSH δεν αυξάνεται µαζί µε την LH, πιθανόν λόγω της αρνητικής παλίνδροµης ρύθµισης από τα µονίµως αυξηµένα επίπεδα των οιστρογόνων και από την ινχιµπίνη των ωοθυλακίων. Τέλος έχει βρεθεί ότι το 25% των γυναικών µε PCOS εµφανίζουν υπερπρολα- 22
κτιναιµία λόγω της ανώµαλης παλίνδροµης ρύθµισης που προκαλούν τα οιστρογόνα στην υπόφυση και έχουν ως αποτέλεσµα την αύξηση της LH. Σε µερικές ασθενείς, τα επίπεδα της LH επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα µε τη χορήγηση βρωµοκρυπτίνης 30. 1.3 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η κλινική εικόνα στο PCOS χωρίζεται στις διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, στις εκδηλώσεις από το δέρµα και στις µεταβολικές διαταραχές. 1.3.1. ιαταραχές εµµήνου ρύσεως Τα επεισόδια της αιµορραγίας είναι σπάνια, συµβαίνουν δηλαδή λιγότερο από έξι φορές το χρόνο, µολονότι ορισµένες γυναίκες παρουσιάζουν έµµηνο ρύση κάθε µήνα. Η πρωταρχική βλάβη των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως είναι η ανωοθυλακιορρηξία, ενώ ο βαθµός της αιµορραγίας σε γυναίκες µε PCOS ποικίλει σηµαντικά. Επειδή η παραγωγή των οιστρογόνων είναι συνεχής, χωρίς έκθεση σε προγεστερόνη, το παραγωγικό ενδοµήτριο γίνεται υ- περπλαστικό. Εφόσον το πάχος του ενδοµητρίου σε κάποια φάση δεν υποστηριχθεί από οιστρογόνα, µπορεί να παρατηρηθεί απόπτωση των υψηλότερων στοιβάδων, µε ήπια αιµορραγία ή µε κηλίδες αίµατος. Σε άλλες περιπτώσεις που η πτώση των κυκλοφορούντων οιστρογόνων είναι αιφνίδια, ενδέχεται να παρουσιαστεί σηµαντική αιµορραγία, η οποία σπάνια µπορεί να χρειάζεται άµεση κλινική αντιµετώπιση. Σε ποσοστό 85-90% οι γυναίκες µε PCOS εµφανίζουν ολιγοµηνόρροια, ενώ 30-40% αµηνόρροια 31. Οι διαταραχές αυτές εµφανίζονται από την εφηβεία, δηλαδή γύρω στην εµηναρχή. Πρέπει να σηµειωθεί ότι εφόσον στα πρώτα δυο χρόνια µετά την εµηναρχή άνω του 50% των εµµηνορυσιακών κύκλων είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί, το εύρηµα αυτό υποδηλώνει βλάβη του ά- ξονα υποθάλαµος υπόφυση-ωοθήκες. Είναι γνωστό ότι σε πολλές περιπτώσεις νέων κοριτσιών, χωρίς PCOS, κατά τη διάρκεια των δυο πρώτων ετών από την εµµηναρχή ενδέχεται να εµφανιστούν διαταραχές της εµµήνου ρύσεως λόγω ανωοθυλακιορρηξίας, οι κύκλοι όµως αυτοί δεν πρέπει να ξεπερνούν το 50% 32. 23
1.3.2. Εκδηλώσεις από το δέρµα i) Αλωπεκία ανδρογενετικού τύπου: Χαρακτηρίζεται από λέπτυνση των τριχών και από αραίωση τους µε υποχώρηση των µετωποκροταφικών περιοχών τριγωνικά και από διάνοιξη κυκλικής περιοχής αραιότερης τριχοφυίας στην κορυφή της κεφαλής 33. Σε ένα µικρότερο ποσοστό ασθενών, η αραίωση των τριχών εξελίσσεται διαφορετικά, είτε δηλαδή διάχυτα στην κροταφοβρεγµατική περιοχή, µε διατήρηση της µετωποκροταφικής γραµµής (διαµόρφωση κατά Ludwig), ή µε υποχώρηση της γραµµής της τριχοφυίας στο κέντρο του µετώπου και συνέχεια της αραίωσης κατά µήκος της µέσης γραµµής της κεφαλής µέχρι την κορυφή (διαµόρφωση που µοιάζει µε δένδρο) 34,35. ii) Ακµή: Η πρώτη µορφολογική µεταβολή που παρατηρείται στην ακ- µή είναι η τροποποίηση και αύξηση του πολλαπλασιασµού των κυττάρων της επιδερµίδας, που επαλείφουν τον εκφορητικό πόρο του σµηγµατογόνου αδένα, ο οποίος εκβάλλει εντός του τριχοσµηγµατικού θυλάκου. Η µεταβολή αυτή οδηγεί στην απόφραξη του πόρου από κερατινοποιηθέντα κύτταρα και στην επακόλουθη απόφραξη του σµηγµατογόνου αδένα, αφού δεν είναι δυνατή η αποµάκρυνση του σµήγµατος από αυτόν. Έτσι δηµιουργούνται οι πρώτες αλλοιώσεις, οι κλειστοί φαγέσωρες. Μέσα σε αυτούς, µε τη φυσιολογική δράση του προπιονικού βακτηριδίου της ακµής, εξελίσσεται η φλεγ- µονώδης διαδικασία της αποδόµησης του σµήγµατος, µιας φλεγµονώδους διαδικασίας που έχει ως αποτέλεσµα τη δηµιουργία βλατίδων και φλυκταινών ή ακόµα όζων και κύστεων. Εάν, υπό την πίεση του κερατινοποιηθέντος και σµηγµατικού υλικού, διανοιγεί ο πόρος και αποβληθεί το υλικό προς τον τριχοσµηγµατικό θύλακο και την επιφάνεια του δέρµατος, δηµιουργούνται οι επόµενες παθοφυσιολογικές αλλοιώσεις, οι ανοικτοί φαγέσωρες 36. Τέλος, η ακµή που αναπτύσσεται κατά τη διαδροµή του PCOS συνοδεύεται από αύξηση της λιπαρότητας του δέρµατος, η οποία είναι ανάλογη της βαρύτητας της κλινικής εικόνας 37. iii) ασυτριχισµός: Ο δασυτριχισµός αναφέρεται στις γυναίκες στις οποίες η εµφάνιση των τελικών τριχών ακολουθεί πρότυπο ανάπτυ- 24
iv) ξης τριχοφυίας παρόµοιο µε αυτό των ανδρών µετά την εφηβεία, δηλαδή εµφανίζονται τρίχες στις ανδρογονοεξαρτώµενες περιοχές του κορµού. Στις γυναίκες, κανονικά, µόνο χνούδι ανευρίσκεται στις περιοχές αυτές και όχι τελικές τρίχες. Η εκτίµηση της τρίχωσης του σώµατος γίνεται µε µια ποσοτική µέθοδο υπολογισµού, σύµφωνα µε την οποία ελέγχεται η ύπαρξη και η πυκνότητα της τρίχωσης σε 11 θέσεις του κορµού, µε κλίµακα από το µηδέν έως το τέσσερα. Σύµφωνα µε το βαθµό ευαισθησίας στη δράση των ανδρογόνων, οι τρίχες διακρίνονται σε τρείς κατηγορίες: α) στις γενετικές, οι οποίες εξαρτώνται από την αυξητική ορµόνη (όφρυς, βλέφαρα, αντιβράχια και τριχωτό κεφαλής), β) στις τρίχες που αναπτύσσονται και στα δύο φύλλα υπό την επίδραση των ανδρογόνων (µασχαλιαίες κοιλότητες, κατώτερη κοιλιακή χώρα και κνήµες) και γ) στις φυλετικές τρίχες, που σχετίζονται µε το φύλλο, επηρεάζονται από την αυξηµένη παραγωγή των ανδρογόνων (ώτα, ρίνα, παρειές, άνω χείλος, θώρακας, ράχη και ανώτερη κοιλιακή χώρα) 38. Μελανίζουσα ακάνθωση: Χαρακτηρίζεται από καφεοειδείς θηλω- µατώδεις πλάκες, συνήθως ασαφών ορίων, οι οποίες εντοπίζονται στις πτυχές, κυρίως στις µασχάλες και στον αυχένα, αλλά µπορεί να αναπτυχθεί και στη γεννητική και στην υποµαζική περιοχή. Στις περιοχές αυτές παρατηρείται εκσεσηµασµένη ανάπτυξη των ακρολοφιών της επιδερµίδας. ιακρίνεται στην καλοήθη, που εµφανίζεται σε σύνδροµα που έχουν σχέση µε αντίσταση στην ινσουλίνη, και την κακοήθη που συνυπάρχει µε νεοπλασµατικές νόσους. Η µελανίζουσα ακάνθωση παρουσιάζεται στο 5-10% των γυναικών µε PCOS και φυσιολογικό βάρος και στο 50% των παχύσαρκων γυναικών µε PCOS 39. 1.3.3. Μεταβολικές διαταραχές i) Παχυσαρκία: Παρατηρείται στο 30-50% των γυναικών µε PCOS. Τυπικά εµφανίζεται η ανδρογενετικού τύπου παχυσαρκία, που συνήθως οφείλεται σε αύξηση του σπλαχνικού λίπους. Αυτή η κατανοµή του λιπώδους ιστού έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται από αυξη- 25
ii) iii) µένα ανδρογόνα, διαταραχές της ανοχής της γλυκόζης, της έκκρισης και της δράσης της ινσουλίνης και του µεταβολισµού των λιπιδίων. Η µέτρηση του λόγου της περιµέτρου µέσης-ισχίου (WHR= waist to hip ratio) είναι αξιόπιστη κλινικώς και φαίνεται να εκφράζει επαρκώς την ποσότητα του σπλαχνικού λίπους. Η αιτία της παχυσαρκίας παραµένει αινιγµατική. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η υ- περινσουλιναιµία προκαλεί αύξηση της λιποσύνθεσης, ενώ µια άλλη είναι η έλλειψη προγεστερόνης λόγω της ανωοθυλακιορρηξίας, η οποία προδιαθέτει σε αύξηση του λίπους στην περιοχή της κοιλίας. ιαταραχή ανοχής στη γλυκόζη-σ.. τύπου 2: Τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας είναι φυσιολογικά και η δυσανεξία στους υδατάνθρακες αποκαλύπτεται µε ειδικές δυναµικές δοκιµασίες όπως OGTT, ivgtt, υπερινσουλιναιµική ευγλυκαιµική αντλία. Έχει αποδειχθεί ότι το σύνδροµο συνδέεται µε διαταραχή της έκκρισης αλλά και της δράσης της ινσουλίνης, η οποία συνίσταται σε: α) Υπερινσουλιναιµία νηστείας, β) αυξηµένη έκκριση ινσουλίνης σε OGTT µε ή χωρίς παθολογική ανοχή στη γλυκόζη, γ) µειωµένη πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς, δ) αυξηµένη παροχή γλυκόζης από το ήπαρ σε παχύσαρκες γυναίκες µε PCOS και ε) µειωµένη έκκριση ινσουλίνης ως προς το βαθµό ινσουλινοαντοχής. Τα παραπάνω επιβεβαιώνονται και από µελέτες που δείχνουν τη βελτίωση των µεταβολικών και ορµονικών παραµέτρων µε τη χορήγηση ουσιών, οι οποίες ευαισθητοποιούν τους ιστούς στη δράση της ινσουλίνης π.χ. µετφορµίνη. Αξίζει να σηµειωθεί ότι η ελάττωση της ινσουλινοεξαρτόµενης πρόσληψης γλυκόζης από τους ιστούς φτάνει περίπου το 35-40%, δηλαδή είναι παρόµοιου βαθµού µε αυτή που παρατηρείται στο Σ.. τύπου ΙΙ και είναι ανεξάρτητη της παχυσαρκίας. υσλιπιδαιµίες: Το λιπιδαιµικό προφίλ των γυναικών µε PCOS χαρακτηρίζεται από: Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης ορού Αυξηµένα επίπεδα LDL Αυξηµένα επίπεδα VLDL 26
Αυξηµένα επίπεδα TG (τριγλυκεριδίων) Μειωµένα επίπεδα HDL Η δυσλιπιδαιµία συνήθως συνυπάρχει µε διάφορους επιβαρυντικούς παράγοντες όπως η παχυσαρκία, η αυξηµένη WHR, η υπερινσουλιναιµία και η υπερανδρογοναιµία. Οι πιθανοί µηχανισµοί δυσλιπιδαιµίας στο PCOS περιλαµβάνουν: α) Την υπερινσουλιναιµία και β) την υπερανδρογοναιµία. Είναι γνωστό ότι η ινσουλίνη και οι ορµόνες του φύλλου παίζουν σηµαντικό ρόλο στο µεταβολισµό των λιπιδίων. Επίσης υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ανδρογόνα επηρεάζουν την κατανοµή του σωµατικού λίπους και τη µορφολογία των µυικών ινών. Έτσι η υπερανδρογοναιµία και η υπερινσουλιναιµία ενοχοποιούνται τόσο για την παχυσαρκία του κορµού, που εκφράζεται ως αύξηση της WHR, ανεξαρτήτως του σωµατικού βάρους, όσο και για τη µείωση της HDL του ορού. Αυτό διαπιστώθηκε και µε τη χορήγηση, σε γυναίκες, εξωγενών ανδρογόνων. Επίσης, η χορήγηση µετφορµίνης, αυξάνοντας την ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης, ασκεί ευνοϊκή επίδραση στο λιπιδαιµικό προφίλ. Παρόλα ταύτα, οι ακριβείς µηχανισµοί της δυσλιπιδαιµίας στο PCOS δεν έχουν επαρκώς αναλυθεί. iv) Υπέρταση Οι γυναίκες µε σύνδροµο PCO αναµένεται να εµφανίζουν αυξηµένο κίνδυνο για υπέρταση, λόγω της παχυσαρκίας και της ινσουλινοαντοχής. Η ινσουλινοαντοχή φαίνεται να συµβάλλει στη µειωµένη παραγωγή του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) µε αποτέλεσµα µειω- µένη αγγειοδιασταλτική δραστηριότητα. Πάντως, η υπέρταση δεν είναι ένα από τα χαρακτηριστικά ευρήµατα του συνδρόµου κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας. v) Μακροαγγειοπάθεια- ιαταραχές πηκτικότητας Πολλές από τις µεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το PCOS, συνοδεύονται από µειωµένη ινωδολυτική δραστηριότητα. Η ισορροπία ανάµεσα στη δραστηριότητα του PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1) και του t-pa (tissue plasminogen activator) ρυθµίζει την τοπική ινωδόλυση στην επιφάνεια του αυλού των αγ- 27
γείων. Στο PCOS έχει βρεθεί αυξηµένη δραστηριότητα του ΡΑΙ-1, µε αποτέλεσµα µειωµένη ινωδολυτική δραστηριότητα και προδιάθεση σχηµατισµού θρόµβων, θέτοντας έτσι σε κίνδυνο θροµβωτικής νόσου και µακροαγγειοπάθειας τις γυναίκες αυτές. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι το ΡΑΙ-1 είναι πιο αυξηµένο στις ανωοθυλακιορρηκτικές PCOS σε σχέση µε γυναίκες µε PCO µορφολογία και κανονική περίοδο. Στην παθογένεια ενοχοποιείται η υπερινσουλιναιµία, η οποία αυξάνει την ηπατική παραγωγή του ΡΑΙ-1 40. 1.4 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία του Συνδρόµου των Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS) µπορεί να χωριστεί σε τέσσερα τµήµατα, τρία από τα οποία απαρτίζουν αυτό που αποκαλείται «άµµεση» θεραπεία (ρύθµιση των ανώµαλων εµµηνορυσιακών κύκλων, θεραπεία του δασυτριχισµού και αντιµετώπιση της υπογονιµότητας), ενώ ως χρόνια θεραπεία ονοµάζεται η αντιµετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη και της συνοδού υπεργλυκαιµίας 41. 1.4.1. Θεραπεία των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως Οι διαταραχές του εµµηνορυσιακού κύκλου, που αποτελούν το κύριο σύ- µπτωµα του PCOS, δεν είναι µόνο ενοχλητικές για τη γυναίκα αλλά και επικίνδυνες για την ίδια της τη ζωή, αφού έχει βρεθεί ότι οι γυναίκες µε τέτοιες διαταραχές έχουν τριπλάσιο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του ενδοµητρίου, ενώ τέσσερεις φυσιολογικοί κύκλοι τον χρόνο, µπορούν να ελαχιστοποίησουν αυτόν τον κίνδυνο 42. Οι κύρια εφαρµοζόµενες θεραπείες είναι τα αντισυλληπτικά δισκία, τα προγεσταγόνα και η µετφορµίνη: α) Τα συνδυασµένα αντισυλληπτικά δισκία που επί χρόνια χρησιµοποιούνται, βελτιώνουν µεν την κλινική εικόνα αλλά έχουν θετική επίδραση στην εµφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη 43. Επίσης αποκλείουν τις γυναίκες µε προδιάθεση για θρόµβωση, λόγω διαταραχών του πηκτικού µηχανισµού. Η χορήγηση τους προκαλεί ελάττωση των επιπέδων των ανδρογόνων στο αίµα και κυκλική απόπτωση του ενδοµητρίου, όµως το προγεσταγόνο τους δεν πρέπει να παρουσιάζει ανδρογονικές ιδιότητες. 28
β) Το κατεξοχήν προγεσταγόνο, που χρησιµοποιείται για την κυκλική απόπτωση του ενδοµητρίου σε γυναίκες µε PCOS είναι η οξική µεδροξυπρογεστερόνη, σε ηµερήσια δόση 10mg για 10 ηµέρες, και προκαλεί «φαρµακευτική απόξεση». γ) Η θεραπεία µε µετφορµίνη, µε στόχο την αντιµετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη, έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τον εµµηνορυσιακό κύκλο σε ποσοστό 40-90%, των γυναικών που µελετήθηκαν 44-47, σε δοσολογία 500-1000mg, δύο φορές την ηµέρα. Η απάντηση του οργανισµού στη µετφορµίνη µπορεί να προγνωστεί µε βάση τα υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης 45,48,49, αλλά χωρίς να είναι δυνατόν να προγνωστεί ο βαθµός της υπερινσουλιναιµίας 45,48, ή µπορεί να γίνει πρόγνωση µε πολύ µικρή βεβαιότητα 49. 1.4.2. Θεραπεία του δασυτριχισµού Η θεραπεία του δασυτριχισµού µπορεί να γίνει µε δυο τρόπους: µέσω της ελάττωσης των επιπέδων των ανδρογόνων ή της αναστολής της δράσης τους, ή µε µηχανικά µέσα όπως το ξύρισµα κ.α.. 1.4.2.1. Φαρµακευτική θεραπεία i. Μείωση παραγωγής της τεστοστερόνης Τα αντισυλληπτικά δισκία, ελαττώνοντας την παραγωγή των γοναδοτροπινών και αυξάνοντας τα επίπεδα της SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), µειώνουν έτσι τα επίπεδα της βιοδιαθέσιµης τεστοστερόνης κατά 40-60% 50. Με τη χρήση των αντισυλληπτικών δισκίων 2 ης και 3 ης γενιάς ο δασυτριχισµός έχει βρεθεί ότι µειώνεται κατά 33% 51, όµως µόνο στο 50% των γυναικών ο δασυτριχισµός ανταποκρίνεται στη θεραπεία µε αντισυλληπτικά δισκία 52. Η θεραπεία του δασυτριχισµού µε φάρµακα που στοχεύουν στη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, όπως η µετφορµίνη και η τρογλιταζόνη, βελτίωσαν την κλινική εικόνα µόνο κατά 3-13% 53-55 και κατά 17% 56 αντίστοιχα. ii. Μείωση της δράσης της τεστοστερόνης (Αντιανδρογόνα) Καθώς καµία από τις παραπάνω µεθόδους δεν ελαττώνει στο ελάχιστο τα επίπεδα της τεστοστερόνης, κρίνεται απαραίτητη η επικουρική θεραπεία µε αντιανδρογόνα, τα οποία εµπλέκονται στη δράση των ανδρογόνων στα όργα- 29
να στόχος. Ποικίλουν σε δοµή και τρόπο δράσης και είτε εµποδίζουν τις ενζυ- µικές αντιδράσεις (µειώνοντας έτσι τη δηµιουργία ισχυρών ανδρογόνων) ή δεσµεύουν εκλεκτικά τους υποδοχείς των ανδρογόνων. Μερικά αντιανδρογόνα δρούν και µε τους δυο τρόπους. εν έχει αποδειχθεί ότι κάποιο αντιανδρογόνο είναι το καλύτερο, όσον αφορά τις γυναίκες µε δασυτριχισµό, αλλά η οξική κυπροτερόνη είναι το καλύτερο αντιανδρογόνο για γυναίκες µε το PCOS και αυξηµένα επίπεδα τετσοστερόνης 57. Η οξική κυπροτερόνη (CPA) είναι λιπόφιλη και παρουσιάζει παρατετα- µένη προγεστερονική δράση. Για το λόγο αυτό, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται για σχετικά µεγάλες χρονικές περιόδους, προκειµένου να παρουσιαστεί αιµόρροια εξ αποσύρσεως. Εποµένως είναι προτιµότερο να χρησιµοποιείται ένα σχήµα κατά το οποίο χορηγείται CPA (25-100mg ηµερησίως) από το στό- µα κατά τη 5 η -14 η ηµέρα του κύκλου και αιθυνυλική οιστραδιόλη (20-30µg) ή φυσικά οιστρογόνα (συνεζευγµένα οιστρογόνα 1,25mg ή 17β-οιστραδιόλη 2mg) κατά τις ηµέρες 5-24 του κύκλου 58-60. Εναλλακτικά χρησιµοποιείται η CPA µε ένα συνδυασµένο αντισυλληπτικό δισκίο από το στόµα, σχήµα το ο- ποίο εξασφαλίζει εξαιρετικά αποτελέσµατα στη βαριά υπερτρίχωση, πολύ καλό έλεγχο του κύκλου και φυσικά αντισύλληψη, αφού έτσι καταστέλλεται η LH και η τεστοστερόνη όσο και µε ένα GnRH ανάλογο 57. Έτσι το θεραπευτικό αυτό σχήµα αποτελεί θεραπεία εκλογής για την αντιµετώπιση των εµφανισιακών εκδηλώσεων σε γυναίκες µε το PCOS. Τέλος, η χορήγηση της µπορεί να γίνει και µε διαδερµικά οιστρογόνα 61. Άλλα αντιανδρογόνα είναι η σπιρινολακτόνη, που αρχικά χρησιµοποιήθηκε ως αντιυπερτασικό, η οποία µειώνει το δασυτριχισµό κατά 40% 62,63 και έχει δράση στο 50% των γυναικών όταν χρησιµοποιείται µόνη της 64, ενώ όταν χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε αντισυλληπτικά δισκία µειώνει το δασυτριχισµό κατά 47% 65. Επίσης χρησιµοποιείται η φλουταµίδη, η οποία αναστέλλει τη σύνδεση των ανδρογόνων µε τους ανδρογονικούς υποδοχείς στον πυρήνα και το κυτταρόπλασµα 66 και εποµένως ελαττώνει τα επίπεδα της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης, της DHEA (δευδροεπιανδροστερόνη), της DHEA-S (θειϊκή δευδροεπιανδροστερόνη) και της ανδροστενδιόνης. Η δοσολογία της είναι 250mg τρείς φορές την ηµέρα και οδηγεί σε βελτίωση το δασυτριχισµού µετά από τρίµηνη θεραπεία 67. 30
Η φιναστερίδη, σε δοσολογία 5mg ηµερησίως έχει βρεθεί ότι έχει κλινική δράση στο δασυτριχισµό παρόµοια µε τη σπιρινολακτόνη και τη φλουταµίδη 68,69,70. 1.4.2.2. Μηχανική θεραπεία Η µηχανική θεραπεία προσανατολίζεται στην αφαίρεση των τριχών, χωρίς όµως να προσφέρει µόνιµα αποτελέσµατα παρά τις υποσχέσεις. Οι µέθοδοι αυτές είναι: i. Αποτρίχωση µε έλξη ii. Ξύρισµα iii. Ηλεκτρόλυση του θύλακου των τριχών iv. Αποτριχωτικές κρέµες v. Θερµική καταστροφή του θύλακου της τρίχας µε τη χρήση ακτίνων LASER 1.4.3. Αντιµετώπιση της υπογονιµότητας 1.4.3.1. Φαρµακευτική θεραπεία Το PCOS ευθύνεται για το 75% της υπογονιµότητας λόγω ανωοθυλακιορρηξίας. Ακόµα και εάν συµβεί σύλληψη, το ποσοστό αυτόµατων αποβολών φτάνει στο 30-50% 71. Η αντιµετώπιση της υπογονιµότητας είναι ένα δύσκολο τµήµα του PCOS και εξαρτάται από την στενή συνεργασία του ενδοκρινολόγου µε τον γυναικολόγο. Η θεραπεία του συνδρόµου είναι συµπτωµατική αποβλέποντας είτε στην οµαλοποίηση του εµµηνορρυσιακού κύκλου ή στην πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας για τις γυναίκες που επιθυµούν τεκνοποίηση. i. Κιτρική κλοµιφένη Η κιτρική κλοµιφένη έχει χρησιµοποιηθεί ευρύτατα για την ωοθηκική διέγερση σε γυναίκες µε PCOS. Η δράση της αυξάνει τη συγκέντρωση της FSH, διευρύνοντας έτσι το παράθυρο της ενδογενούς FSH και προωθώντας την α- νάπτυξη και επιλογή των ωοθυλακίων. Χορηγείται µεταξύ 2 ης και 5 ης ηµέρας 31
του κύκλου και για πέντε ηµέρες, σε ηµερήσια δόση που ξεκινά από 50mg στην πρώτη προσπάθεια και µπορεί να αυξηθεί έως 150mg, έχουν ανακοινωθεί και δοσολογίες ως και 250mg ηµερησίως. Οι παχύσαρκες γυναίκες αντιδρούν, µε ωοθυλακιορρηξία, σε δόσεις κιτρικής κλοµιφένης 50mg σε ποσοστό 20% 72, όµως έχει βρεθεί ότι µε την αύξηση του βάρους, απαιτούνται µεγαλύτερες δόσεις 73. Όµως, η υψηλή δοσολογία µπορεί να προκαλέσει παρενέργειες και πολύδυµες κυήσεις 74. Όταν µετά από θεραπεία 6 µηνών µε αυξανόµενες δόσεις κιτρικής κλιο- µιφένης δεν επιτευχθεί ωοθυλακιορρηξία, η περίπτωση χαρακτηρίζεται ως ανθεκτική στην κιτρική κλοµιφένη και θα πρέπει να εφαρµοστεί εναλλακτική θεραπεία. ii. Γοναδοτροπίνες Οι γοναδοτροπίνες που χρησιµοποιούνται σήµερα για ωοθηκική διέγερση παράγονται είτε από τα ούρα εµµηνοπαυσιακών γυναικών (hmg, FSH) είτε µέσω τεχνολογίας του ανασυνδυασµένου DNA. Η θεραπεία της ανωοθυλακιορρηξίας µε γοναδοτροπίνες σε ασθενείς µε PCOS είναι τροποποιηµένη, σε σχέση µε το παραδοσιακό πρωτόκολλο, διότι το τελευταίο οδηγεί σε υψηλό ποσοστό σε Σύνδροµο Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών (OHSS) και πολυδύµων κυήσεων. Έτσι εφαρµόζονται πρωτόκολλα χαµηλής δοσολογίας µε σταδιακή αύξηση (step up) ή µείωση (step down) της ηµερήσιας δόσης των γοναδοτροπινών 75,76. Στο χαµηλής και προοδευτικά αυξανόµενης δοσολογίας πρωτόκολλο, η αρχική δόση FSH είναι 75IU και σε µερικές περιπτώσεις 37,5IU. Η αρχική δόση παραµένει σταθερή για 7-14 ηµέρες και αυξάνεται βαθµιαία κατά 37,5IU κάθε 7 ηµέρες, µε µέγιστη ηµερήσια δόση 225IU. Όταν ένα επικρατούν ωοθυλάκιο γίνει ορατό υπερηχογραφικά, η ηµερήσια δοσολογία παραµένει σταθερή έως την ηµέρα της χορήγησης της χοριακής γοναδοτροπίνης ( hcg) για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας. Εναλλακτικά, το πρωτόκολλο σταδιακής µείωσης της ηµερήσιας δόσης (step down) έχει χρησιµοποιηθεί επιτυχώς. Μια αρχική δόση 150 έως 225IU FSH χορηγείται για 1-2 ηµέρες, ανάλογα το ΒΜΙ της ασθενούς και µειώνεται σταδιακά κατά 37,5IU, κάθε τρεις ηµέρες από τη στιγµή που εµφανίζεται υπε- 32
ρηχογραφικά ένα τουλάχιστον ωοθυλάκιο 9mm, έως την ελάχιστη δόση των 75IU, µέχρι την ηµέρα χορήγησης h-cg 77. Το πλεονέκτηµα της µεθόδου step down είναι η δυνατότητα εξατοµίκευσης της δοσολογίας της FSH και η επίτευξη µονοωοθυλακικής ανάπτυξης στο 75% των περιπτώσεων µε ικανοποιητικό ποσοστό κυήσεων και σηµαντικά χαµηλότερο κίνδυνο πολύδυµων κυήσεων και Συνδρόµου Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών. Το µειονέκτηµα της όµως είναι ότι η δόση της FSH µπορεί να είναι πολύ υψηλή για κάποιες γυναίκες, µε αποτέλεσµα να αυξάνονται οι πιθανότητες ακύρωσης κύκλων λόγω ανάπτυξης πολλών ωοθυλακίων. iii. Ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης Μελέτες έχουν παρουσιάσει ισχυρές ενδείξεις ότι τα φάρµακα µετφορµίνη, τρογλιταζόνη και D-ινοσιτόλη προάγουν την αυτόµατη ωοθυλακιορρηξία σε γυναίκες µε PCOS. Ειδικότερα, η αρχική αναφορά της µετφορµίνης στο PCOS περιέγραφε τρεις αυτόµατες κυήσεις 78, ενώ ακολούθησαν πολλές µελέτες που περιέγραφαν την ευεργετική της δράση πάνω στην αντίσταση στην ινσουλίνη, την υ- περανδρογοναιµία, τις διαταραχές του εµµηνορρυσιακού κύκλου και την α- νωοθυλακιορρηξία. Σε πέντε από αυτές τις µελέτες αναφέρθηκαν αυτόµατες κυήσεις σε ποσοστό 5-18% 44,79-82. Σε µια πιο πρόσφατη µελέτη, µε 48 ανωθυλακιορρηκτικές γυναίκες µε PCOS, χορηγήθηκε µετφορµίνη σε δόση 500mg δυο ή τρεις φορές ηµερησίως και προστέθηκε κιτρική κλοµιφένη στην αγωγή µετά από 6 εβδοµάδες, παρατηρήθηκε βελτίωση των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως σε ποσοστό 40% (19/48), ενώ το 79% (15/19) αυτών των γυναικών συνέλαβαν αυτόµατα. Το 75% αυτών των κυήσεων επιτεύχθηκε µόνο µε τη χρήση της µετφορµίνης, ενώ η προσθήκη της κιτρικής κλοµιφένης προσέθεσε άλλες 5 κυήσεις 46. Επίσης η χρήση της µετφορµίνης ένα µήνα πριν από την ωοθηκική διέγερση µε FSH, ελαττώνει την πιθανότητα εµφάνισης Συνδρόµου Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών 83. iv. GnRH αγωνιστές και ανταγωνιστές Η χρήση των αγωνιστών προσφέρει βελτίωση στα ποσοστά επίτευξης κυήσεων αλλά συνεπάγεται µεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας και δοσολογίας 33
γοναδοτροπινών ενώ πιθανόν να εµπεριέχει αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης OHSS και συνεπώς η χρήση τους πρέπει να αποτελεί την επιλογή µετά από αποτυχία των πρωτοκόλλων χορήγησης γοναδοτροπινών και να συνοδεύεται από προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών 84. Σήµερα η χρήση των ανταγωνιστών φαίνεται ελπιδοφόρα, αφού µελέτες έδειξαν ότι σαφώς βελτιώνει τα ποσοστά επίτευξης εγκυµοσύνης σε γυναίκες µε το PCOS 85, κυρίως αναφορικά µε τη µείωση των απαιτούµενων για τη διέγερση γοναδοτροπινών κατά τη διάρκεια της χορήγησης τους. 1.4.3.2. Χειρουργική θεραπεία Εναλλακτική λύση στη φαρµακευτική αγωγή αποτελεί η χειρουργική θεραπεία. Μολονότι η κλασσική διαδικασία της αµφοτερόπλευρης σφηνοειδούς εκτοµής των ωοθηκών έχει, εδώ και πολλά χρόνια εγκαταλειφθεί λόγω της δηµιουργίας µετεγχειρητικών συµφύσεων, η χειρουργική επέµβαση είναι α- ξιοσηµείωτα σηµαντική σε ότι αφορά την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στο PCOS. Η ανάπτυξη λιγότερο τραυµατικών µεθόδων, µέσω του λαπαροσκοπίου, αποτέλεσε µια σηµαντική µέθοδο στη θεραπευτική φαρέτρα των ιατρών. Οι ενδοσκοπικές αυτές µέθοδοι είναι: α) Πολλαπλή βιοψία των ωοθηκών για αφαίρεση 0,5-1ml ωοθηκικού ιστού 86. β) Χρήση ηλεκτροδιαθερµίας για τη δηµιουργία 6-8 τρυπών στην επιφάνεια των ωοθηκών σε βάθος 8mm (drilling) 87. γ) Χρήση των LASER (CO2 ή YAG) (drilling µε LASER) 88. δ) Καυτηρίαση µε υπερήχους (Ultracision). Η µέθοδος που κυρίως χρησιµοποιείται στην κλινική µας είναι το drilling των ωοθηκών. Οι κύριες ενδοκρινικές µεταβολές που προκαλούνται είναι η πτώση των επιπέδων της LH, η µικρή αύξηση των τιµών της FSH και η µικρή ελάττωση των τιµών της τεστοστερόνης και της ανδροστενδιόνης του ορού 89,90. Τα ίδια αποτελέσµατα αναφέρθηκαν και µε τη σφηνοειδή εκτοµή των ω- οθηκών. Έτσι η µέθοδος αυτή οδηγεί σε ωοθυλακιορρηξία, λόγω της αποκατάστασης του φυσιολογικού άξονα υπόφυση-ωοθήκες, και ευαισθητοποιεί τις ωοθήκες σε διέγερση µε γοναδοτροπίνες. 34
Τα καλύτερα αποτελέσµατα έχουν επιτευχθεί σε γυναίκες, οι οποίες είναι ανθεκτικές στην κιτρική κλοµιφένη και είναι λεπτόσωµες 91, ανωοθυλακιορρηκτικές και µε υψηλές συγκεντρώσεις LH στον ορό 89. Αυτά είναι και τα κριτήρια επιλογής των ασθενών για χειρουργική επέµβαση. Το drilling συνιστάται επίσης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και έχουν επαναλαµβανόµενη απάντηση µε πολλά ωοθυλάκια ή αναπτύσουν µονήρεις κύστεις ωοθυλακίων. Αντενδείξεις για την επέµβαση είναι η παχυσαρκία (ΒΜΙ>30 Kg/m2) και η υπογονιµότητα, η οποία δεν οφείλεται σε ανωοθυλακιορρηξία. 1.4.4. Η αντιµετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη και της πιθανής ανάπτυξης Σακχαρώδους ιαβήτη Τύπου 2 Σηµαντικό ποσοστό των γυναικών µε το PCOS εµφανίζουν διαταραχές στη δοκιµασία φόρτισης µε γλυκόζη (OGTT), κατά την πρώτη εξέταση τους. Σε πολλές µελέτες που διενεργήθηκαν στις Η.Π.Α. µε γυναίκες µε το PCOS (αδύνατες και παχύσαρκες µαζί), βρέθηκε ότι σε ποσοστό 31% εµφάνιζαν α- νοχή στη γλυκόζη, ενώ σε ποσοστό 7,5% οι γυναίκες αυτές ικανοποιούσαν τα κριτήρια για Σ.. τύπου 2 92,93. Όµως Ευρωπαϊκή µελέτη κατέληξε σε πολύ χαµηλότερα ποσοστά 94, αλλά αυτό οφείλεται µάλλον στη σηµαντική διαφορά παχυσαρκίας, λόγω διατροφικών συνηθειών, που παρατηρείται ανάµεσα στις δυο ηπείρους 95. Επίσης οι γυναίκες µε το PCOS εµφανίζουν 10-πλάσιο κίνδυνο για την ανάπτυξη διαβήτη της κύησης, σε σύγκριση µε το γενικό πληθυσµό 96. Τα αποτελέσµατα αυτά έδωσαν ώθηση σε άλλους ερευνητές να µελετήσουν τη χρήση των ευαισθητοποιητών της ινσουλίνης και ιδιαίτερα της µετφορµίνης, που είναι το φάρµακο µε τη µεγαλύτερη χρήση ως σήµερα, µε θετικά αποτελέσµατα 79,81,97, χωρίς όµως όλες οι µελέτες να συµφωνούν 98. Η χρήση της τρογλιταζόνης κατέληξε σε παρόµοια θετικά αποτελέσµατα 99,100. Βέβαια οι αλλαγές στον τρόπο ζωής, όπως η ισορροπηµένη δίαιτα, η συχνή άσκηση και η αποφυγή του καπνίσµατος 101,102 αποτρέπουν ή καθυστερούν πιο αποτελεσµατικά την εµφάνιση Σ.. τύπου 2, σε σύγκριση µε τη µονοµερή χρήση των ευαισθητοποιητών της ινσουλίνης (ελάττωση κινδύνου κατά 58% έναντι 31%). Η ελάττωση του βάρους κατά 7% και η καθηµερινή φυσική άσκηση για 20 λεπτά της ώρας, συστήνεται ότι µπορεί να έχει τα παραπάνω αποτελέσµατα 103. 35
Στο µέλλον αναµένεται η δηµοσίευση κατευθυντήριων γραµµών για τη διάρκεια της αγωγής των ευαισθητοποιητών της ινσουλίνης, σε συνδυασµό µε τις αλλαγές του τρόπου ζωής όσον αφορά το PCOS, αφού προς το παρόν δεν υπάρχουν σαφή και επιβεβαιωµένα αποτελέσµατα από τέτοιες µελέτες. 1.4.5. Αντιµετώπιση άλλων µεταβολικών παραγόντων που ενέχονται στον αυξηµένο κίνδυνο για ΚΑΝ στο PCOS Άλλες µεταβολικές διαταραχές, εκτός από την αντίσταση στην ινσουλίνη και την ανάπτυξη Σ.. Τύπου 2, όπως η παχυσαρκία, η δυσλιπιδαιµία, η υ- πέρταση και η µακροαγγειοπάθεια αποτελούν µέρος του PCOS και µεµονω- µένα, αλλά και σε συνδυασµό µε το σύνδροµο, αποτελούν επιβαρυντικούς παράγοντες για την ανάπτυξη ΚΑΝ. Η θεραπεία τους είναι συµπτωµατική, ό- πως και στις γυναίκες χωρίς το PCOS, µε κύριο όµως γνώµονα την κατάλληλη φαρµακευτική αγωγή σε συνδυασµό πάντα µε αλλαγές στον τρόπο ζωής, όπως η ισορροπηµένη δίαιτα και η συχνή άσκηση. Οι παρεµβάσεις αυτές έχουν ως στόχο τη βελτίωση των µεταβολικών αυτών διαταραχών και τη µείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου που τις συνοδεύει 104. 36