Hiperandrogēnisma problēma ginekologa praksē. Doc.I.Vīberga

Hiperandrogēnisma problēma ginekologa praksē Doc.I.Vīberga 23.02.2010. 1

Androgēni Testosterone (T) spēcīgs androgēns, ko sekretē vienādi daudz virsnieres un olnīcas un veidojas taukaudos Androstenedione konversijas rezultātā: AEI=1 Dihydrotestosterone (DHT) ļoti spēcīgs androgēns, kas veidojas konversijas rezultātā no T 5 a-reduktāzes darbības rezultātā: AEI=2 3 Androstendione (A) - vājš androgēns, ko sekretē vienādi daudz virsnieres un olnīcas: AEI=0,1 0,2 Dehydroepiandrosterone (DHEA/DHEAS) vāji androgēni, ko pamatā sekretē virsnieres: AEI=0,03 0,5 2

Androgēnu produkcija sievietes organismā Olnīcas Virsnieres Androgēni metabolizējas: Āda Taukaudi Aknas Placenta 3

Androgēnu cirkulācija VIRSNIERES 25% 50% 90% 99% 50% Testosterone Androstenedione DHEA DHEAS 25% 50% 10% OLNĪCAS 4

Hipotalama-Hipofīzes-Olnīcu ass Hipotalams GnRH Hipofīze LH FSH E2 Olnīcas 5

6

7 Ehrmann NEJM 2005

Steroīdģenēze preantrālā follikulī: divu šūnu teorija 8

Steroīdģenēze preantrālā follikulī : divu šūnu teorija un augšanas faktori 9

Steroīdģenēze preantrālā follikulī : divu šūnu teorija un citokīni 10

Theca Cell LH Cholestrol Androstenedione Testosterone b a Insulin IGF Androstenedione Testosterone aromatase Estrone Estradiol FSH Granulosa Cell 11

Veselas sievietes organismā producējas 0,1 0,4 mg/dn Testosterona Normāli totālā Testosterona koncentrācija serumā ir līdz 8 ng/dl 12

Androgēnu (AA) efekts uz ādu AA efekts uz ādu ir dažāds dažādās ķermeņa daļās: uz matu augšanu jeb sievišķa tipa ķermeņa apmatojums uz tauku dziedzeru aktivitāti efekts atkarīgs no AA līmeņa cirkulācijā un ādas rajona jutības: lokālas 5α-reduktāzes aktivitātes tips I : āda tips II : aknas, prostata, sēklas vadi, ģenitāliju āda tips II > tips I (20-x augstāka afinitāte pret Testosteronu) hiperandrogēnisms 13

14

Hirsutisms (hipernandrogēnisma pamatizpausme) Sievietei ir vīrišķa tipa ķermeņa apmatojums: Augšlūpa Zods Vaigi Kakls Krūšu kurvis Augšdelmi Vēdera lejas daļa Interglutealais apvidus Starpene Augšstilbi Hirsutisma novērtējuma Ferriman-Gallwey skala >8 balles ( 6) hirsutisms (1961.gads) 15

16

Hirsutisms 17

18

Hipertrihoze AA neatkarīga terminālo matu pastiprināta augšana, ko nosaka ģenētiskie faktori, vecums, pat var būt definējama kā idiopātisks hirsutisms (5-7%) metaboli traucējumi (anorexia nervosa, hipertireoidisms u.c.) Medikamentozi iemesli (acetazoamide, kortikosteroidi, cyclosporine, diazoxide, interferon, u.c.) 19

Idiopātisks/konstitutionāls hirsutisms Sievietei ir augstāka 5a-reduktāzes aktivitāte ādā Normāla ovulācija Regulārs menstruāls cikls Normāla hormonu koncentrācija 20

Testosterons cirkulācijā: 1% Brīvs 2% Brīvs 19% Albumīns 19% Albumīns 80% SHBG 79% SHBG Normāla sieviete Hirsuta sieviete 21

Hiperandrogēnisma aspekti Klīniskais aspekts hirsutisms/acne aptaukošanās anovulācija cikla traucējumi neauglība/neiznēsašana Bioķīmiskais aspekts hiperandrogenēmija hiper-lh insulīna rezizistence hiperestrogenēmija Olnīcu aspekts nobriedušu folikulu skaita stromas olnīcu tilpuma un izmēru 22

Klīniskais hiperandrogēnisms: Hirsutisms un/vai Acne Virilizācija Klitoromegālija Alopēcija / plikpaurība Balss tembra pazeminašanās Muskuļu masas palielināšanās Metabolisma traucējumi Tauku nogulsnēšanās un ķermeņa forma no bumbierveida uz ābolveida Acantosis nigricans Menstruālā cikla traucējumi Neauglība 23

Hiperandrogēnisma/hirsutisma iemesli: PCOS 75% Idiopātisks hirsutisms 15% Adrenāla hiperplāzija 3% Kušinga slimība 1% Hiperprolaktinēmija 1% Olnīcu audzējs 1% Virsnieru audzējs 0,1% Lietojot medikamentus 1% 24

Consensus organizācijas pasaulē Iz vēstures: 1990-tie.gadi pētījumi un interese sabiedrībā 2000. gads Toronto, Kanāda Endokrinologu apvienības konference 2001.gads 22.jūnijs Denvera, ASV dibināta ANDROGEN EXCESS SOCIETY (AES) 2007. gads novembris ANDROGEN EXCESS AND PCOS SOCIETY ( AE-PCOS) 25

Lietotie nosaukumi hiperandrogēnismam ginekoloģijā un mikslis Štein-Leventala sindroms Policistisku olnīcu slimība Funkcionāls ovariāls hiperandrogēnisms Hiperandrogēna hroniska anovulācija Olnīcu dismetabolisma sindroms Policistisku olnīcu sindroms (PCOS): 4 10% sieviešu populācijā 26

Vēsture Stein I and Leventhal M (1935) Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obst Gyn 29:181 7 sievietēm ar amenoreju, hirsutismu, aptaukošanos novēroja olnīcu policistisku izskatu operācijas laikā. Stein-Leventhal syndrome 27

28

Policistisku olnīcu (PCO) vizuālais un histoloģiskais raksturojums Virsmas laukums ir 2x, tilpums ir 2,8x Augošu un atrētisku follikulu skaits ir 2x (katrā olnicā var būt 20-100 cistiski follikuli) Tunica albuginea sabiezēšanās 2x (50%) Kortikālās stromas sabiezēšanās 3x Hilus šūnu skaits ir 4x vairāk - hiperplāzija Subkortikālās stromas sabiezēsanās 5x Hipertekoze luteinizētas teka-līdzīgu-šūnu grupas visā olnīcas stromā 29

30

PCO atrod: 75% anovulatoras neauglības gadījumos (Adams 1986, Hull 1987) 87% oligomenorejas gadījumos (Adams 1986) 80% hirsutisma un regulāru menstruāciju gadījumos (Adams 1986, Hull 1987) 83% sieviešu ar acne dermatoloģiskā klīnikā (Bunker 1989) 30-40% sieviešu ar amenoreju (Adams 1986) 31

PCO vizualizācija ultrasonogrāfiski 32

PCO un ultrasonogrāfija Tikai 75-80% sieviešu ar klīnisku PCOS ir PCO PCO redz 16-23-30% normālu sieviešu 50% sieviešu ar hiperprolaktinēmiju 24% sieviešu ar hipotalamisko amenoreju 100% sieviešu ar AGS 33

PCOS: definīcija un diagnostika?? Ovulatora disfuncija un klīniskas hiperandrogēnisma izpausmes PCO plus viena vai vairākas klīniskās izpausmes, jo tikai ultrasonogrāfiski PCO nav uzskatāms kā sine qua non PCOS simptoms 34

PCOS diagnostiskie kritēriji: 1999.gads, 16.-18.aprīlis: (NIH consensus) Klīnisks hiperandrogēnisms un/vai bioķīmiska hiperandrogenēmija Menstruāla disfunkcija/hroniska anovulācija Izslēdzot citas etioloģijas patoloģijas* 2003.gads, 1.-3.maijs: vismaz 2 no 3 kritērijiem (Rotterdam consensus meeting: ESHRE/ASRM ) Oligo un/vai anovulācija Klīnisks un/vai bioķīmisks hiperandrogēnisms PCO (ultrasonogrāfiski) 35

AE-PCOS kriteriji, 2006.gads 36

37

Hiperandrogēnisma fenotipi 38

PCOS cēloņi Nezināmi - bet iespējams circulus vitiosus ar dažādiem un daudziem mehānismiem, kas cits citu uztur: Insulīna darbības un sekrēcijas defekti hiperinsulinēmija un insulīna rezistence Neiroendokrīns defekts augsta LH pulsu frekvence un amplitūda Androgēnu sintēzes defekts palielināta ovariālo androgēnu produkcija Kortizola metabolisma defekts palielināta adrenālo androgēnu produkcija 39

40

Ovariālie defekti PCOS patoģenezē Citochroma P450c17a disregulācija, kas rezultējas ar: paaugstinātu 17a-hydroksylase aktivitāti diskoordinētu 17,20-lyase aktivitāti pastiprinātu ovariālo androgēnu produkciju Ir hipotēze, ka hiperinsulinēmija stimulē ovariālo citohromu P450c17a 3b-hydroksysteroid dehydrogenase defekts vai aromatase aktivitāte 41

GnRH pulsāciju frekvence un amplitūda LH/FSH attiecība THECA ŠŪNA LH receptors HOLESTEROL PREGNENOLONE Iesaistīts citohroms P450c17a PROGESTERONE 17a-hydroksylase 17a HYDROXYPROGESTERONE 17, 20 -lyase ANDROSTENEDIONE 17b-reductase b TESTOSTERONE a Insulīna IGF receptors 42

43

PCOS patoģenēzes mehānismi Pilnīgi skaidra etiopatoģenēze vēl aizvien nav!! Pārmantotība? autosoma dominanta pārmantotība (izteiktāk pa tēva līniju) Enzīmu novirzes? iedzimta P450c17 gēna patoloģija un 17,20 hidroksilāžu funkcijas traucējumi Neadekvāta FSH stimulācija? Pamatu pamatā ir endokrīnas novirzes 1. Hiperandrogēnisms 2. Insulīna rezistence 44

45

46

PCOS patoģenēzes mehānismi Insulīna rezistence (IR) A, B, C tipa IR sindromi A ģenētisks (?) insulīna RR defekts B autoimūns process, kas defektē insulīna RR C A tipa variants, pamatā ir adipozitāte un nav insulina RR defekta - Hiperinsulinēmija - Paaugstina ovariālos AA - Inhibē SHBG produkciju aknās - Paaugstina brīvo Testosteronu - Inhibē IGFBP-1 produkciju - Paaugstina brīvo IGF-I Svara pieaugums - Hiperinsulinēmija 47

Hiperinsulinēmija hiperandrogenēmija? Pierādījumi Insulīna ordinēšana sievietei ar PCOS paaugstina cirkulējošo AA līmeni Glikozes ordinēšana sievietei ar PCOS paaugstina cirkulējošo līmeni kā insulīnam, tā AA Svara samazinājums samazina cirkulējošo līmeni kā insulīnam, tā AA In vitro, insulīns stimulē teka šūnās AA produkciju Eksperimentāli samazinot insulīna līmeni PCOS sievietei, samazinās AA līmenis Pēc AA līmeņa normalizēšanās ar GnRH agonistu terapiju, hiperinsulīna atbildes reakcija uz glukozes tolerances testēšanu paliek anormāla adipozām sievietēm ar PCO 48

Patoģenētiskie mehānismi, kas noved pie androgēnu hiperprodukcijas PCOS gadījumā 49

Divas klīniski funkcionālās ovariālā hiperandrogēnisma kategorijas Hiperandrogēnisms Hiperandrogēnisms ar insulīna rezistenci bez insulina rezistences Testosterons Paaugstināts Paaugstināts Insulīns Paaugstināts Normāls/minimāli LH Minimāli Ievērojami LH atbilde uz GnRH Normāla Pastiprināta DHEAS Zems/normāls Normāls/paaugstināts Ovarialā histoloģija Stromāla hipertekoze Policistoze 50

LH LH 51

PCOS pacienšu simptomātika Neauglība 75% Hirsutisms 56% Amenoreja 47% Aptaukošanās 33% Regulāras menses 16% Virilizācija 17% 52

Diagnostiskā pieeja Ādas taukainība un acne ir nepārliecinoši AA hiperprodukcijas simptomi Hirsutisms visbiežākā PCOS AA komponentes manifestācija 53

Diagnostiskā pieeja Menstruālā cikla neregularitāte ar hronisku anovulāciju jau no menarche 6 vai retāk spontānas menstruācijai līdzīgas asiņošanas epizodes gada laikā 54

Hormonālie laboratorie dati Paaugstināts T un/vai A (10-30%) Paaugstināts brīvais T (70%) Paaugstināta LH : FSH (40%) Paaugstināts DHEA-S (20-30%) Paaugstināts insulīns (50-70%) Paaugstināts prolaktīns (40%) Paaugstinātā estradiols : estrons Samazināts SHBG (surogātmarķers IR) 55

Diagnostiskā pieeja Ir dažādi viedokļi par hormonu laboratorās diagnostikas nepieciešamību sievietēm ar PCOS Primāri ir klīniskā diagnostika bioķīmiska izmeklēšana absolūti nepieciešama, lai droši izslēgtu neklasisko AGS 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) koncentrācija diferencē 21-hydroxylase deficītu 56

Testosterons Diagnostiskā pieeja Nav nepieciešams diagnozei, ja skaidri diagnosticējams hirsutisms Dažreiz ir palīdzīgi pierādot sievietei hronisku anovulāciju, ja tai nav klīnisku hirsutisma pierādījumu vai citu AA hiperprodukcijas pazīmju Totālā testosterona koncentrācija 60-150 ng/dl liecina par PCOS 57

Diagnostiskā pieeja Olnīcu anatomija Multiplas, mazas, subkapsulāras cistas, kas reflektē atkārtotas nepilnīgas folikulu augšanas epizodes Blīva, hiperplastiska stroma, kas reflektē aktīvu teka šūnu komponenti, kas arī ir AA hipersekrētorais pamats Ultraskaņas izmeklēšana Daudz, mazu subkapsulāru pericentrisku cistu, ar 5-10 mm diametru, kas rada pērļu virtenes simptomu Hiperehogēna stroma 58

PCOS riska-populācija Dermatoloģiskas androgēnisma pazīmes 20-40% hirsutisma, 10% alopēcijas gadījumos Menstruālā disfunkcija 1/4-1/3 daļā gadījumu Oligo-anovulatora neauglība PCO tikai 1/5 daļai ir PCOS IR un hiperinsulinēmijas populācija Adipositātes populācija 50% 59

PCOS pazīmes saskaņā ar AE-PCOS, 2009.gads Menstruālā un ovariālā disfunkcija 60-70% Hiperandrogenēmija 70% (brīvais T) Hirsutisms 65-75% (Āzijas rases) PCO 75-90% IR un hiperinsulinēmija 50-70% Adipositāte 50-60% 60

Ārstēšana Palielināta svara pacientēm (ĶMI 26), galvenā terapijas stratēģijas komponente ir svara samazināšana!!!!! 61

Ārstēšana Neregulāras menstruācijas Ja nepastāv papildus apsvērumi hirsutisma un/vai auglības aspektā OK-i ir pirmā izvēle cikliska Progestīnu terapija Pastāv hirsutisms OK-i plus spironolactone, 200 mg/d kā standartdeva 62

Neregulāru menstruāciju terapijas ieguvumi sievietēm ar PCOS Asiņošanas regularitāte Endometrija hiperplāzijas/vēža riska samazināšanās LH sekrēcijas un konsekventi ovariālo AA sekrēcijas samazināšanās SHBG sekrēcijas palielināšanās un konsekventi brīvā T samazināšanās hirsutisma and acne uzlabojums (jūtamu uzlabojumu var gaidīt pēc 6 menešu terapijas) 63

PCOS neauglības terapijas principi Ovulācijas indukcija Clomiphene citrate (CC), 50-200 mg d/n Gonadotropīni (HMG, ufsh, rfsh), kopā ar GnRH analogiem pēc garā protokola Hiperinsulinēmijas terapija Svara samazināšana metformīns, 500 mg/d 1500-2550mg/d Tiazolidinedioni: troglitazone*, pioglitazone, rosiglitazone D-chiro-inositol, 1200 mg d/n 64

PCOS neauglības terapijas principi Naltrexone, opiātu RR antagonists, kombinācijā ar CC Glikokortikoidi: prednisone 2,5-5 mg d/n, dexametazone 0,125-0,25 mg d/n, kombinācijā ar CC Ķirurģiska ārstēšana olnīcu ķīļveida rezekcija laparotomiski olnīcu ķīļveida rezekcija laparoskopiski olnīcu kauterizācija laparoskopiski 65

Rezultāti terapijai ar CC PCOS pacientēm Ovulācija 80% Grūtniecība 75% Grūtniecība /ovulators cikls 25-35% Daudzaugļu grūtniecība 8% Spontāni aborti 30-40% 66

PCOS neauglības terapijas principi Kā panākt ovulāciju 20% sieviešu, kas ir rezistentas uz CC terapiju? Jāordinē papildus metformīnu (M) ar sākuma devu 500 mg/d 1500-2550mg/d 5-10% PCOS pacienšu, kas ir rezistentas uz CC un M terapiju, jāveic operatīva terapija un/vai gonadotropīnu terapija 67

Metformīns - Biguanids - Inhibē hepatiskās glikozes produkciju - Supresē intestinālo glikozes absorbciju - Paaugstina insulīna jutību perifērajos audos - Regulē lipīdu metabolismu 68

Metformin un clomiphene Metfomins Placebo 34% ovulācija 4% ovulācija Metformin + clomiphene 90% ovulācija Placebo + Clomiphene 8% ovulācija 69

Rezultāti terapijai ar gonadotropīniem PCOS pacientēm Ovulācija 90% Grūtniecība 70% Grūtniecība /ovulators cikls 25-30% Daudzaugļu grūtniecība 10% Spontāni aborti 25-30% 70

Sievietēm ar PCOS ir paaugstināts risks olnīcu hiperstimulācijas sindroma attīstībai!!!! 71

Algoritmiskā pieeja (ACOG,2002) 1. Svara samazināšana: ja ĶMI >30 [25] 2. Clomiphene citrate (CC) 3. CC + kortikosteroidi, ja DHEAS > 2µg/ml 4. CC + Metformins 5. Mazu devu FSH 6. Mazu devu FSH + Metformins 7. Olnīcu fenestrācija (drilling) 8. IVF 72

73

74

Hirsutisma terapija - antiaa Cyproterone acetate bloķē AA-RR KOK ar CPA KOK ar CPA plus 10 100 mg/d CPA pirmās 10 dienas Spironolactone (off label use) aldosterona antagonists, inhibē 5a-DHT piesaisti AA-RR, 5-a reduktāzes inhibitors, inhibē p450 enzīmu, samazina AA, 25 200 mg d/n no 4. 22. MCD vai pastāvīgi līdz 12 mēneši Flutamide (off label use) ne-steroidais anti-androgēns, inhibē p450 enzīmu,inhibē 5a-DHT piesaisti AA-RR, 250 500 mg d/n pastāvīgi 75

Hirsutisma terapija - antiaa Cimetidine (off label use) H 2 receptoru antagonists un konkurē ar DHT AA-RR, 300 mg/d 1500 mg/d pastāvīgi, embriotoksisks Ketaconazole (off label use) supresē steroidģenēzi un LH, taču teratogenisks, embriotoksiks, hepatotoksisks, kas ari limitē lietošanu Finasteride II tipa 5α-reduktāzes inhibitors, embriotoksisks 76

77

78

PCOS pacientes riski un klīniskās konsekvences hroniskai anovulācijai (RCOG, 2003) 1. Neauglība 2. Menstruālās asiņošanas problēmas 3. Hirsutisms, alopecia, acne 4. Paaugstināts endometrija vēža un, iespējams, krūts vēža risks 5. Paaugstināts kardiovaskulāras slimības risks 6. Paaugstināts diabetes mellitus risks pacientēm ar insulīna rezistenci 7. Gestācijas diabēts ir biežāki sastopams PCOS sievietēm (? Metformīna loma grūtniecībā) 79

80

Guidelines (RCOG, May 2003) Young women diagnosed with PCOS should be informed of the possible long-term risks to health that are associated with their condition. They should be advised regarding weight and exercise. 81

Paldies par uzmanību! 82