Βασικοί τύποι ινσουλινών στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Βασικοί τύποι ινσουλινών στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

ο ομιλητής έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις φαρμακευτικές εταιρίες: Novo Nordisk Sanofi Lilly

Ινσουλίνη ορμόνη ζωής Θεραπεία στο ΣΔ1 = χορήγηση ινσουλίνης Σύνθετη και πολύπλοκη η θεραπεία

ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΣΕ ΣΤΕΝΑ ΟΡΙΑ «ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ»

Στοιχεία φυσιολογίας εξωγενώς χορηγούμενης ινσουλίνης Μετά την υποδόρια χορήγηση περνά αμέσως στη συστηματική κυκλοφορία Ένα μέρος θα δεσμευτεί από τα ηπατοκύτταρα (αλλά δεν υπάρχει η πρώτη φάση κάθαρσης μέσω της πυλαίας φλ) οπότε ο νεφρός παίζει το σημαντικότερο ρόλο στη συνολική της κάθαρση? Μεγαλύτερο μέρος κυκλοφορεί στο εξωκυττάριο υγρό (πλάσμα και διάμεσο ιστό) Φτάνοντας σε μια κατάσταση σταθερής ισορροπίας (steady state) ανάμεσα στο πλάσμα και τον διάμεσο ιστό (εκτός του ποσοστού που θα μεταβολιστεί στο ήπαρ και θα απομακρυνθεί από τους νεφρούς) Σημείο προσοχής γιατί το μεγαλύτερο ποσοστό των detemir degludec κυκλοφορεί στο πλάσμα συνδεδεμένο με τη λευκωματίνη (σε αντιδιαστολή με τις NPH και Glargline που βρίσκονται στον υποδόριο ιστό)

ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ = ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Ινσουλίνη απελευθερώνεται διαρκώς από το πάγκρεας σε σταθερό ρυθμό ανάμεσα στα γεύματα και σε κατάσταση νηστείας Η επιτυχία της θεραπείας υποκατάστασης με βασική ινσουλίνη βασίζεται στην δυνατότητα της εξωγενώς χορηγούμενης ινσουλίνη να αναπαράγει πιστά την ιδιόμορφη φυσιολογική έκκριση ενδογενούς ινσουλίνης που συντηρεί την ομοιόσταση της γλυκόζης σε 24ωρη βάση. Η βασική ινσουλίνη εκκρίνεται σε συνεχή βάση από το πάγκρεας με μικρή ποσότητα σφυγμικής απελευθέρωσης από τα β- κύτταρα σε σταθερό ρυθμό με σκοπό τη ρύθμιση της γλυκόζης σε στενά όρια 24ωρης διακύμανσης. Κύριος ρόλος της βασικής έκκρισης είναι να συγκρατήσει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και των FFA από το λιπώδη ιστό προλαμβάνοντας την υπεργλυκαιμία και την κέτωση.

ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΠΛΕΟΝ ΔΕΔΟΜΕΝΑ (?)ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ LENTE KAI NPH ΩΣ ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ Για 40 και πλέον χρόνια είχαν επικρατήσει η χρήση των μειγμάτων ινσουλίνης με την Lente και την ΝΡΗ (neutral protamine Hagedorn) στο ρόλο της βασικής ινσουλίνης Η ασταθής απορρόφησή τους (κυρίως λόγω της μορφής τους σε εναιώρημα) οδηγούσε σε σοβαρές διακυμάνσεις των τιμών αυτοελέγχου τόσο στη διάρκεια της ίδιας μέρας όσο και από μέρα σε μέρα Η ΝΡΗ με την κορύφωση δράσης στις 6 ώρες οδηγούσε συχνά σε υπογλυκαιμία ιδίως νυχτερινή. Η NPH αποδείχθηκε πως ήταν ο σημαντικότερος παράγοντας αποσταθεροποίησης των τιμών γλυκόζης στο ΣΔ1 και ήταν η κυριότερη αιτία ανάπτυξης συνδρόμων ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας καθώς και φαινομένων «brittle diabetes» με αποτέλεσμα δυσκολίες εντατικοποίησης αγωγών και κυρίως αστοχίας ρύθμισης από φόβο υπογλυκαιμίας με ότι αυτό συνεπάγεται Με τα δεδομένα της DCCT οι προσπάθειες εντατικοποίησης σε τιμές Α1 < 7% οδηγούσαν σε αύξηση των σοβαρών υπογλυκαιμιών που όταν προσπαθούσαν να προληφθούν ακολουθούνταν από αύξηση της Α1 σε επίπεδα του 9% όταν χορηγούνταν σε μία δόση. Έτσι οδηγήθηκαν στην τμηματική χορήγηση της NPH έως και 4 φορές ημερησίως ώστε να παράγουν ένα προφίλ βασικής ινσουλίνης Tattersall R: Brittle diabetes. Clin Endocrinol Metab 1977;6:403 419.

Η δύσκολη ισορροπία με την NPH τάση υπογλυκαιμιών πριν το γεύμα και πριν τον ύπνο Ο διαχωρισμός της συνολικής δόσης σε δύο με την δεύτερη χορηγούμενη το πρωί 12ώρες μετά τη βραδινή και σε ποσοστό 30-40% της συνολικής δόσης της ΝΡΗ το σχήμα των τεσσάρων δόσεων ΝΡΗ χρησιμοποιήθηκε ως το πιο εντατικό με καλύτερα ποσοστά επιτυχίας και μικρότερα ποσοστά υπογλυκαιμιών σε σχέση με το παρελθόν (κυνηγώντας τη δημιουργία ενός επίπεδου προφίλ)

Η εξέλιξη με την ανάπτυξη των αναλόγων βασικής ινσουλίνης στη θέση της NPH με την εμφάνιση της Glargine από το 2000 κα μετά στη ζωή των διαβητικών Τα δύο ανάλογα βασικής ινσουλίνης Glargine Detemir αναπτύχθηκαν με σκοπό να βελτιώσουν τα μέχρι τότε γνωστά ως μειονεκτήματα της NPH. Έχουν διαφορετική χημική δομή και έχουν διαφορετικό τρόπο έναρξης της ινσουλινικής τους δράσης. Η μέθοδος που σήμερα συγκρίνει και αξιολογεί τη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική τους δράση είναι το ευγλυκαιμικό clamp

Η ιδανική βασική ινσουλίνη να έχει 24ωρη κάλυψη να μην έχει κορύφωση δράσης ή χαμηλές διακυμάνσεις να έχει τις λιγότερες ενδοατομικές διακυμάνσεις να μειώνει δραστικά την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και να μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας να είναι ουδέτερη ως προς την πρόσληψη βάρους ή και να το μειώνει να μην προκαλεί υπογλυκαιμία να μην εμφανίζει κίνδυνο καρκινογένεσης ή καρδιαγγειακών συμβαμάτων να έχει γενικά προφίλ ασφαλείας όπως της ανθρώπινης ινσουλίνης να μιμείται γενικά την φυσιολογική απελευθέρωση της ινσουλίνης (ενδογενή βασική έκκριση)

Αποτελέσματα συγκριτικών μελετών μεταξύ NPH και glargine-detemir 1. Μεγαλύτερη μείωση της FPG χωρίς τον κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας 2. μείωση τόσο της νυκτερινής όσο και της σοβαρής και της ανεπίγνωστης υπογλυκαιμίας (11% συνολικά και 26% της νυχτερινής) 3. Μεγαλύτερη ικανοποίηση και βελτίωση ποιότητας ζωής ασθενών 4. Χωρίς κορύφωση δράσης 5. 24ωρη κάλυψη 6. Εφάμιλλη έως και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ρύθμιση 7. Ανάγκη για χορήγηση 2 ης ένεσης detemir για 24ωρη κάλυψη αλλά με πιο επίπεδο προφίλ δράσης 8. Μειονέκτημα ότι τόσο η glargine όσο και η detemir δεν μπορούν να αναμειχθούν με άλλες ινσουλίνες στην ίδια σύριγγα ΜΕΛΕΤΗ ΜΕ CLAMP Optimizing the Replacement of Basal Insulin in Type 1 Diabetes Mellitus: No Longer an Elusive Goal in the Post-NPH Era Geremia B. Bolli, M.D., Anna Marinelli Andreoli, M.D., and Paola Lucidi, M.D., Ph.D.

VARIABILITY (ΕΝΔΟΑΤΟΜΙΚΗ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ) Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53:1614 20.

Χαρακτηριστικά και ιδιότητες των αναλόγων βασικής ινσουλίνης Παρασκευάστηκαν με δύο μεθοδολογίες όσον αφορά την φαρμακοκινητική τους 1. Με στόχο να δημιουργούν ίζημα στο σημείο έγχυσης (υποδόριο ιστό) πχ glargine που διαλύεται βραδέως σε συνθήκες φυσιολογικού ph αργή απελευθέρωση από τον υποδόριο ιστό (reservoir αποθήκη) 2. Μέσω της σύνδεσης του μορίου με την αλβουμίνη που σταδιακά αποδίδεται στο πλάσμα και από εκεί μέσω του ενδοθηλιακού τοιχώματος στο διάμεσο ιστό με συνέπεια τη δράση της στους περιφερικούς ιστούς (detemir) 3. Συνδυασμός των δύο παραπάνω μεθόδων είναι ο μηχανισμός δράσης της νέας ινσουλίνης deglutec (δημιουργία εναπόθεσης σε υποδόριο ιστό μετά την έγχυση με μορφή πολυεξαμερών που σταδιακά αποδεσμεύουν μονομερή στην κυκλοφορία που δεσμεύονται με την λευκωματίνη που περνά σε μια φάση σταθερούς αποδέσμευσης στο πλάσμα (steady state) Diabetes Metab Res Rev. 2014 Feb;30(2):104-19. doi: 10.1002/dmrr.2469. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: What progress have we made? Owens DR 1, Matfin G, Monnier L.

glargine «Κλείνοντας τη διαμάχη» Μετά την υποδόρια χορήγηση μέσω ενζυμικής διάσπασης προκύπτει ο μεταβολίτης Μ1 που αποτελεί το 90% της ινσουλίνης που ανιχνεύεται στο πλάσμα και ασκεί τις μεταβολικές δράσης με μιτογόνο δράση ανάλογο της ανθρώπινης ινσουλίνης (σύνδεση με IGF-1 υποδοχέα). Η διάσπαση σε Μ1 μεταβολίτη φαίνεται να είναι πλήρης και άμεση μετά την υποδόρια χορήγηση Diabetes Metab Res Rev. 2014 Feb;30(2):104-19. doi: 10.1002/dmrr.2469. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: What progress have we made? Owens DR 1, Matfin G, Monnier L.

detemir Σύνδεση με αλβουμίνη Μικρότερη ενδοατομική διακύμανση σε σχέση με NPH Glargine 30-50% χρειάζονται δεύτερη ένεση καθώς και συνήθως και 20% μεγαλύτερη δοσολογία σε σχέση με την Glargine From Porcellati. 1 a Glucose infusion rate (mg/kg/min). From Rosenstock. 1

degludec Πέραν του 24ώρου κάλυψη Χωρίς κορύφωση Χωρίς ενδοατομική διακύμανση Εκκρεμούν μελέτες ασφάλειας όσον αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάματα Συγγένεια με τον IGF-1 όσο και η ανθρώπινη

Novo Nordisk A/S. Insulin Degludec and Insulin Degludec/Insulin Aspart Treatment to Improve Glycemic Control in Patients with Diabetes Mellitus. NDAs 203314 and203313. FDA Briefing Document. www.fda.gov/downloads/ AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocrinologicand MetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM327017.pdf. Accessed April 2013.

Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14:859 64.

Ινσουλίνη degludec: αμέσως μετά την ένεση Φαινόλη Zn 2+ Ένεση ινσουλίνης degludec Η Φαινόλη διαχέεται ταχέως και η ινσουλίνη degludec ενώνεται σχηματίζοντας μακρές αλυσσίδες Ο ψευδάργυρος διαχέεται αργά, προκαλώντας την αργή αποδέσμευση μονομερών Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104 14

Σημεία καινοτομίας της degludec 1. Η μεγάλη διάρκεια δράσης 2. Η σταθερότητα με τη μικρότερη δυνατή μέχρι σήμερα ενδοατομική διακύμανση 3. Το ευρύ φάσμα και η χρονική ευκολία στην ώρα χορήγησης

Φθάνοντας στη σταθερή κατάσταση με την ινσουλίνη degludec Ένεση ινσουλίνης Μονάδες/ημέρα Ινσουλίνη στο ΥΔ Μονάδες που παραμένουν στο ΥΔ (t 1/2 ~24 h) Μέγιστες μονάδες κατά το 24h Ινσουλίνη στην κυκλοφορία Μονάδες που απορροφούνται στην κυκλοφορία Da y 1 10 U 10 U 50 % 50 % 5 U Da y 2 10 U 5 U 15 U 50 % 50 % 7.5 U Da y 3 10 U 7.5 U 17. 5 U 50 % 50 % ~9 U Da y 4 10 U ~9 U 19 U 50 % 50 % 10 U Δεν υπάρχει συσσώρευση Da y 5 10 U 10 U 20 U 50 % 50 % 10 U 10 U Figure adapted from Heise and Meneghini Endocr Pract 2014;20:75 83

Συγκέντρωση ινσουλίνης στον ορό (%) Έλεγχος της γλυκόζης με τη μετάβαση από άλλη βασική ινσουλίνη Η γλυκόζη μπορεί να είναι μετρίως αυξημένη την ημέρα 1 της μετάβασης λόγω της μακράς ημίσειας ζωής 1 η χορήγηση degludec Ινσουλίνη glargine Ινσουλίνη degludec Ολική βασική ινσουλίνη 120 100 80 60 40 20 0 Insulin glargine treatment Insulin degludec treatment Insulin degludec reaches steady state in 2-3 days of once daily administration Σάββατο βράδυ Κυριακή βράδυ Δευτέρα βράδυ Τρίτη βράδυ Τετάρτη βράδυ Πέμπτη βράδυ Παρασκευή βράδυ In-silico 2-compartment model assuming 1 st order kinetics based on documented pharmacokinetic variables and glucose clamp data. Data-on-file.

Συνοπτική παρουσίαση των αποτελεσμάτων των μελετών φάσης 3 1. αποτελεσματική στη ρύθμιση συγκριτικά με glargine σε ΣΔ1 και ΣΔ2 2. μείωση κατά 25% νυχτερινών υπογλυκαιμιών σε ΣΔ1 3. παρά το μεγάλο χρονικό εύρος διακύμανσης χορήγησης δόσης 8 40 ώρες ίδια αποτελεσματικότητα με μειωμένη εμφάνιση νυχτερινών υπογλυκαιμιών 4. μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων FPG με μικρότερη συχνότητα νυχτερινών υπογλυκαιμιών (παρά τα χαμηλά επίπεδα FPG) έναντι της glargine

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΤΟ ΣΔ1 Τα θεραπευτικά σχήματα πρέπει να προσαρμόζονται κατά τον καλύτερο δυνατό τρόπο στις ανάγκες και την καθημερινότητα του ατόμου με ΣΔ1 (διατροφικές συνήθειες, ασχολίες, εργασία, επίπεδο σωματικής δραστηριότητας, γενική κατάσταση υγείας, επίπεδο αντίληψης, ηλικία) Όλοι οι ΣΔ1 πρέπει να εκπαιδεύονται και να μαθαίνουν για το ενδεχόμενο της υπογλυκαιμίας που πλέον είναι συνυφασμένο με τη ζωή τους

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΕΣΩ ΜΕΙΓΜΑΤΟΣ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΣΔ1

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΤΡΟΠΟΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΒΑΣΙΚΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Αρχική συνολική δόση ινσουλίνης στη έναρξη θεραπείας για ενήλικες (περίπου το 50% θα χορηγηθεί ως βασική) = υπολογίζεται στις 0,2-0,4 UI/Kg/ημ (ακολουθεί τιτλοποίηση με τις τιμές αυτοελέγχου νηστείας και πριν τα γεύματα) στα παιδιά 0,5-1 UI/Kg/ημ κατά την εφηβεία μπορεί να φτάσει η δόση έναρξης και τις 1,5UI/Kg/ημ. Στο μήνα του μέλιτος μπορεί και 10-15UI/ημ συνολικά να είναι επαρκής με τη μορφή βασικής ινσουλίνης

CSII vs MDI Τόσο η CSII όσο και το σχήμα των MDI αποδεικνύονται ιδιαίτερα αποτελεσματικά στη θεραπεία του ΣΔ1 (μέσα επίπεδα γλυκόζης, Α1, κίνδυνο υπογλυκαιμίας, διακύμανση γλυκόζης). Για να είναι επιτυχημένα και τα δύο σχήματα απαιτούν εκπαίδευση τόσο στη θεραπεία και τη διατροφή όσο και στον τακτικό στοχευμένο αυτοέλεγχο Bruttomesso D, Crazzolara D, Maran A, Costa S, Dal Pos M, Girelli A, Lepore G, Aragona M, Iori E, Valentini U, Del Prato S, Tiengo A, Buhr A, Trevisan R, Baritussio A: In Type 1 diabetic patients with good metabolic control blood glucose variability is lower during continuous subcutaneous insulin infusion than during multiple daily injections with glargine. Diabet Med 2007;25:326 332.

Έρευνα για την έξυπνη ινσουλίνη Τα νέα ανάλογα βασικής ινσουλίνης αν και σαφώς βελτιωμένα σε φαρμακοκινητική σε σχέση με την ΝΡΗ εξακολουθούν να εμφανίζουν περιορισμούς και αποκλίσεις από το φυσιολογικό: 1. Τρόπος χορήγησης (υποδόρια) 2. Έλλειψη γλυκοζοεξαρτώμενης δράσης ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΕΧΟΥΝ ΣΚΟΠΟ ΝΑ ΤΟ ΕΠΙΤΥΧΟΥΝ ΜΕΣΩ: Σύνδεσης ινσουλίνης με γλυκόζη σε τέτοιο βαθμό που να αποδεσμεύεται σε αλληλεπίδραση με την κυκλοφορούσα γλυκόζη όταν τα επίπεδα θα υπερβαίνουν κάποια ουδό Chu J: Smart Insulin: An Experimental Drug for Diabetes Dispenses Insulin in Response to Glucose Levels. October 28, 2008. www.technologyreview.com/news/411110/smartinsulin/ (accessed July 30, 2013). Hoeg-Jensen T, Havelund S, Nielsen PK, Markussen J: Reversible insulin self-assembly under carbohydrate control. J Am Chem Soc 2005;127:6158 6159.

Συνυφασμένη με την καθημερινότητα του διαβητικού ειδικά του ινσουλινοεξαρτώμενου εν αναμονή της «έξυπνης ινσουλίνης» που να έχει γλυκοζοεξαρτώμενη δράση Donnelly LA, Morris AD, Frier BM et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in type 1 and insulin-treated type 2 diabetes: a population-based study. Diabet Med 2005;22:749 55.