Πολυπαραγοντικότητα της ΧΑΠ: Ο ρόλος των βρογχοδιασταλτικών Stelios Loukides MD FCCP ERS chairman group 5.2 University of Athens Medical School
Conflicts [Honorarium fees] AstraZeneca Greece & Bulgaria & Poland Boehringer Ingelheim Greece Chiesi GlaxoSmithKline Greece & Denmark Elpen Menarini Helllas Novartis Hellas & Europe Pharmaten Hellas Vianex/MSD UCB Greece & Germany
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες
COPD is already the 3 rd leading cause of death 4 CRYSTAL IM Pragmatic Trials K. Kostikas 14.04.2015 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/
GOLD 2015 Συνδυασμένη αξιολόγηση της ΧΑΠ 4 Κίνδυνος (Ταξινόμηση απόφραξης κατά GOLD >50 FEV1 % <50) Κίνδυνος (Ιστορικό παροξύνσεων) 3 2 1 (C) (D) (A) (B) mmrc 0 1 CAT <10 mmrc 2 CAT 10 Συμπτώματα (βαθμολογία mmrc ή CAT) 2 ή 1 νοσηλεία 1 0
Κίνδυνος B:μόνο συμπτώματα? Boezen M et al European Journal of Epidemiology 2012
FEV 1 : Ρυθμός απώλειας ή απώλεια σε ml? Baughman P et al European Journal of Epidemiology 2012
FEV 1 : Προοδευτική μείωση ροής αεραγωγών χωρίς συμπτώματα? Baughman P et al European Journal of Epidemiology 2012
Ποιο είναι τελικά το οδηγό σύμπτωμα? Movers: Compared with mmrc defined, does a mover move left or right using GOLD CAT classification Moving from B/D (2) to A/C (3) Moving from A/C (1) to B/D (4) 0.34% 99.66% CAT = COPD Assessment Test; mmrc = modified Medical Research Council Price DB, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:551 61.
Πιθανά το σύμπτωμα να είναι ο οδηγός πρόγνωσης? Lange P, AJRCCM 2012
Ασθενείς με συχνές παροξύνσεις Odds ratio (95% CI) Exacerbations during past year ( 2 vs 0) 5.72 (4.47, 7.31), p<0.001 100 ml decrease in FEV 1 1.11 (1.08, 1.14), p<0.001 4-point increase in SGRQ 1.07 (1.04, 1.10), p<0.001 History of reflux/heartburn 2.07 (1.58, 2.72), p<0.001 1 10 9 increase in white blood cell count 1.08 (1.03, 1.14), p=0.007 0.1 1 10 Odds ratio (95% CI) Decreased risk Increased risk SGRQ = St George s Respiratory Questionnaire Hurst JR, et al. N Engl J Med 2010;363:1128 38
Date of download: 3/17/2015 Copyright American College of Chest Physicians. All rights reserved. From: Increased Risk of Myocardial Infarction and Stroke Following Exacerbation of COPD Chest. 2010;137(5):1091-1097. doi:10.1378/chest.09-2029 Annual rate of MI against the annual rate of exacerbation defined as prescription of steroids and antibiotics together. ρ = 0.0131; P =.03. See the Figure 1 legend for expansion of the abbreviation.
Μικροβιακό φορτίο και παροξύνσεις Robert P Dickson, Fernando J Martinez, Gary B Huffnagle The Lancet 2014
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις
GOLD 2015 Θεραπεία σταθερής ΧΑΠ: Φαρμακευτική* Ασθενής Πρώτη επιλογή Εναλλακτικές επιλογές Άλλες επιλογές** A SAMA ή SABA κατ' επίκληση LAMA ή LABA ή SABA και SAMA Θεοφυλλίνη B LAMA ή LABA LAMA και LABA SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη C ICS+LABA ή LAMA LAMA και LABA Αναστολείς PDE4 SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη D ICS+LABA ή/και LAMA ICS και LAMA ή ICS+LABA και LAMA ή ICS+LABA και αναστ. PDE4 ή LAMA και LABA ή LAMA και αναστ. PDE4 Καρβοκυστεΐνη SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη *Τα φάρμακα σε κάθε κουτί αναφέρονται αλφαβητικά όχι απαραίτητα με σειρά προτίμησης **Τα φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με φάρμακα 1 ης και εναλλακτικής επιλογής
Μηχανισμοί βρογχοδιασταλτικών Cazzola & Molimard. Pulm Pharmacol Ther 2010
Εναλλακτικοί μηχανισμοί Υπερδιάταση Απόφραξη Λεία μυϊκή μάζα Β/Δ (LABA/LAMA) Βλεννοκροσωτή κάθαρση Deflators? GOLD 2011
3 έτη επιβίωση μετά από παρόξυνση ΧΑΠ 135 participants in the 1996-7 cohort & 181 participants in the 2003-4 cohort were studied. 3-year mortality 47.4% vs. 38.7% (p=0.017) Almagro P, Thorax 2010
Συμπτώματα Που στοχεύει η σημερινή θεραπεία της ΧΑΠ? Επιβίωση υναμική υπερδιάταση Φλεγμονή Στατική υπερδιάταση Σπιρομέτρηση & FEV1
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs
GLY/IND βελτίωση του trough FEV 1 στην 26 η εβδομάδα (SHINE) Trough FEV 1 (L) 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 =200 ml, p<0.001 =80 ml, p<0.001 =90 ml, p<0.001 =70 ml, p<0.001 =130 ml, p<0.001 =110 ml, p<0.001 =120 ml, p<0.001 1.20 0.00 1.45 QVA149 110/50 μg q.d. 1.38 Indacaterol 150 μg q.d. 1.36 Glycopyrronium 50 μg q.d. 1.37 OL Tiotropium18 μg q.d. 1.25 Placebo Primary outcome Bateman et al. Eur Respir J 2013
Trough FEV 1 at 6 months Β/ σε σχέση με τον trough FEV 1 Α Network Meta-analysis Cope S, Respir Res 2013
Glycopyrronium: ανοχή στην άσκηση (GLOW 3) Exercise endurance time (sec) 550 500 450 400 350 43.1s* +10% 88.9s* +21% NVA237 50 µg o.d. Placebo *p<0.001 300 490,92 447,78 505,63 416,7 Day 1 Day 21 Primary end-point Beeh KM, Int J COPD 2012
Glycopyrronium: υναμική υπερδιάταση (GLOW 3) 0.23* 0.20* Inspiratory Capacity (IC) at isotime (L) 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 2,25 2,02 2,22 2,02 Day 1 Day 21 NVA237 50 µg o.d. Placebo *p<0.001 Values are LSM, 95% CI Beeh KM, Int J COPD 2012
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής
To QVA149 βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια συγκριτικά με το συνδυασμό ICS/LABA (ILLUMINATE) 3,0 QVA149 110/50 μg q.d. =0.58, p=0.025 Φλουτικαζόνη/Σαλμετερόλη 500/50 μg b.i.d. =0.76, p=0.003 Βαθμολογία TDI 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2,03 1,45 2,36 1,6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 26 Week 12 Week 26 Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013
Tiotropium vs. Placebo:SGRQ and dyspnea (TDI) Kaplan A, Prim Care Respir J 2010
QVA 149 vs TIO+FOR σε μία non inferiority μελέτη :SGRQ total την 26 η εβδομάδα. Roland Buhl et al. Thorax 2015;70:311-319 Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society. All rights reserved.
QVA 149 vs TIO+FOR σε μία non inferiority μελέτη :TDI score την 26 η εβδομάδα. Roland Buhl et al. Thorax 2015;70:311-319 Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society. All rights reserved.
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις
50 POET: Τιοτρόπιο vs Σαλμετερόλη Probability of COPD exacerbation (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 *Cox regression adjusted for (pooled) centre and treatment. 42 days (187 vs. 145 days) 0 Tiotropium Salmeterol 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) 17% Hazard ratio = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (log rank test) Vogelmeier C, N Engl J Med 2011
Παροξύνσεις Glycopyrronium vs. Tiotropium OL (GLOW 2) Exacerbation-free (moderate-severe) Patients (%) 100 90 80 70 60 50 NVA237 50 μg o.d. Placebo OL Tiotropium 18 μg o.d. 40 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time to first exacerbation (weeks) Number at Risk NVA 495 451 426 394 370 360 341 335 318 310 296 282 239 Placebo 229 202 188 168 159 153 142 137 129 129 122 116 98 Tiotropium 245 222 209 200 190 184 176 169 166 163 157 155 129 Χρόνος ως προς την 1 η μέτρια προς σοβαρή παρόξυνση: Glycopyrronium vs. placebo HR 0.66, 95%CI 0.52-0.85; p<0.001 Tiotropium vs. placebo HR 0.61, 95%CI 0.46-0.82; p<0.001 Kerwin E, ERJ 2012
Σημαντική μείωση του κινδύνου συνολικών παροξύνσεων έναντι Τιοτροπίου και Γλυκοπυρρονίου στις 64 εβδομάδες (SPARK) Ετήσια συχνότητα παροξύνσεων ΧΑΠ 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 14%, p=0.002 15%, p=0.001 p=0.007 p=0.005 3.44 4.04 4.02 2.55 2.99 3.03 0.70 0.79 0.81 Σύνολο Παροξύνσεων Ήπιες Παροξύνσεις Μέτριες Παροξύνσεις QVA149 110/50 μg q.d. Γλυκοπυρρόνιο 50 μg q.d. Τιοτρόπιο 18 μg q.d. 0.09 0.12 0.08 Σοβαρές Παροξύνσεις Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις Βρογχοδιασταλτικά vs ICS
ICS & LABΑ vs. Τιοτρόπιο (INSPIRE) Severe and very severe COPD (mean FEV 1 = 1.04 L) HCU: health care utilization; SFC: salmeterol/fluticasone 50/500; TIO: tiotropium; RR: rate ratio SFC vs. TIO Wedzicha JA, AJRCCM 2008
Τριπλή vs διπλής (OPTIMAL) Primary outcome: % of pts. with 1 AECOPD TIO + PL: 62.8% TIO + SAL: 64.8% TIO + SFC: 60.0% p=ns Time to 1 st exacerbation (days) TIO + PL: 130 TIO + SAL: 128 TIO + SFC: 217 p=ns Hospitalization for AECOPD (IRR) TIO+SFC vs. TIO: 0.53 (0.33-0.86) n=449 patients with moderate or severe COPD All cause hospitalizations (IRR) TIO+SFC vs. TIO: 0.67 (0.45-0.99) Aaron SD, Ann Intern Med 2007
Μερικές μεθοδολογικές-στατιστικές απόψεις Time to 2 nd exacerbation (n=273) HR=1.00 (0.53-0.96) Time to 1 st exacerbation Previous ICS users (n=335) HR=0.71 (0.53-0.96) ICS-naive (n=114) HR=1.11 (0.69-1.79) OPTIMAL (n=449) data presented as HR (95%CI) for ICS vs. bronchodilators users : ICS users; : bronchodilator users Suissa S, Eur Respir J 2008
Απόσυρση ICS..(COSMIC) SFC SFC SALM SALM SALM SFC SALM SFC SFC: salmeterol fluticasone combination Wouters EFM, Thorax 2005
Απόσυρση ICS (WISDOM) -38 ml -43 ml 12-month, double-blind, parallel-group study - 2485 patients with a history of 1 AECOPD in he previous year - FEV 1 <50% pred. Triple therapy TIO 18 μg once daily + SALM 50 μg twice daily + FP 500 μg twice daily during a 6-week run-in period RCT: continued triple therapy vs. withdrawal of fluticasone in three steps over a 12-week period. Primary end point: time to the first moderate or severe COPD exacerbation Magnussen H, NEJM 2014
Inhaled steroids in COPD: When to use them?
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις Βρογχοδιασταλτικά vs ICS Σκέψεις πάνω στις παροξύνσεις
Ultra LABA: In vitro καταστολή στην ουδετεροφιλική φλεγμονή Anderson R et al Med Inflammation 2014
LAMA: Επεμβαίνουν στη παραγωγή και απομάκρυνση βλέννας Sykes D et al J Pharmacol 2012 Kein M et al ERJ 2009
Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις Βρογχοδιασταλτικά vs ICS Σκέψεις πάνω στις παροξύνσεις Μηνύματα
GOLD 2015 Συνδυασμένη αξιολόγηση της ΧΑΠ 4 Κίνδυνος (Ταξινόμηση απόφραξης κατά GOLD >50 FEV1 % <50) Κίνδυνος (Ιστορικό παροξύνσεων) 3 2 1 (C) (D) (A) (B) mmrc 0 1 CAT <10 mmrc 2 CAT 10 Συμπτώματα (βαθμολογία mmrc ή CAT) 2 ή 1 νοσηλεία 1 0