Lymfóm plášťových buniek Mantle Cell Lymphoma

Transcript

1 Zborník abstraktov 7. ročník marec 2012, Holiday Inn Žilina Lymfóm plášťových buniek Mantle Cell Lymphoma

2 PREHĽAD PRÍSPEVKOV Úvod HISTÓRIA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEK Lukáš Plank AKTUÁLNY GENETICKO-DIAGNOSTICKÝ SKRÍNING CHROMOZÓMOVÝCH ABERÁCIÍ U PACIENTOV S DG. MCL Lucia Copáková PRÍNOS PRIETOKOVEJ CYTOMETRIE V DIAGNOSTIKE MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL) Ľubica Váleková MOŽNOSTI BIOPTICKEJ DIAGNOSTIKY MCL Peter Szépe PRVOLÍNIOVÁ LIEČBA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEK Alexander Wild LIEČBA PACIENTOV S RELAPSOM MCL Veronika Ballová TRANSPLANTÁCIE KRVOTVORNÝCH KMEŇOVÝCH BUNIEK V LIEČBE MCL (Hematopoetic Stem Cell Transplantation in the Treatment of MCL) Martin Mistrík NOVINKY V LIEČBE INDOLENTNÝCH LYMFÓMOV Adriana Kafková AGRESIVNÍ LYMFOMY CO JE NOVÉ? J. Hudeček SÚČASNÉ MOŽNOSTI A PERSPEKTÍVY LIEČBY CHRONICKEJ LYMFATICKEJ LEUKÉMIE (CLL) Mikuláš Hrubiško SÚČASNÝ STAV TRANSPLANTÁCIÍ V LIEČBE LYMFOPROLIFERATÍVNYCH OCHORENÍ Miriam Ladická

3 Vážené kolegyne, vážení kolegovia, dostáva sa Vám do rúk Zborník abstraktov z Lymfómového fóra 2012, odborného podujatia pripravovaného Lymfómovou skupinou Slovenska. Nosnou témou 7. ročníka Lymfómového fóra je Lymfóm plášťových buniek (MCL). Napriek tomu, že nepatrí medzi najčastejšie sa vyskytujúce malígne lymfómy, ide o mimoriadne zaujímavý typ lymfómu. Dôvodov je viacero: biológia tohto ochorenia, ktorá, u väčšiny prípadov, vychádza z translokácie 11;14, nepriaznivý klinický priebeh v porovnaní s inými lymfómovými jednotkami, ale zároveň aj nádej, že nové lieky, ktoré sa pri liečbe pacientov s MCL začínajú používať, zlepšia prognózu našich pacientov. Novinkou v programe Lymfómového fóra je samostatný blok Aktuality v diagnostike a liečbe malígnych lymfómov, ktorý sme do programu Fóra zaradili preto, že si ho vyžiadali účastníci predchádzajúceho ročníka. V tomto bloku budú sumarizované najvýznamnejšie novinky z oblasti lymfoproliferatívnych ochorení, ktoré boli v minulom roku prezentované na najdôležitejších podujatiach (EBMT, ASCO, EHA, ESMO, ASH) alebo publikované vo svetovej literatúre. V mene Lymfómovej skupiny Slovenska želám všetkým, ktorí sa Lymfómového fóra 2012 osobne zúčastnia, ale aj tým, ktorým sa len dostane do rúk tento Zborník, aby Vás toto podujatie odborne obohatilo a pomohlo pri starostlivosti o našich pacientov s malígnymi lymfómami. Andrej Vranovský predseda Lymfómovej skupiny Slovenska 4

4 HISTÓRIA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEK Lukáš Plank Ústav patologickej anatómie a Konzultačné centrum bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby JLF UK a UNM a Martinské bioptické centrum s.r.o. Lymfóm z plášťových buniek (angl. mantle cell lymphoma, ďalej v skratke MCL) je v spektre klasifikácie nádorov krvotvorby a lymfatického systému podľa SZO (2008) zaradený medzi CD20 pozitívne non-hodgkinove malígne lymfómy (ML) B-pôvodu ako samostatná nozologická jednotka. MCL je charakterizovaný v súlade s multiparametrickým prístupom klasifikácie SZO morfologicky, s typickým fenotypom, genotypom a biologickou manifestáciou. Názov MCL je názov, ktorý nahradil staršiu terminológiu tu uvedenú v rámci his to - rického prehľadu názvoslovia MCL: a) začiatkom druhej polovice 20. storočia dnešná kategória MCL zodpovedala (spolu s inými malobunkovými ML) lymfosarkómu, b) od pribl. polovice 60. rokov 20. storočia sa pre dnešný MCL používal názov ML, difúzny alebo nodulárny, lymfocytárny, zle diferencovaný, c) od polovice 70. rokov sa používalo niekoľko viacmenej sa prekrývajúcich, resp. synonymných náz - vov, a to najmä ML stredne diferencovaný z malých folikulárnych buniek, difúzny lymfosarkóm, prolymfocytárny, ML z malých alebo veľkých rozštiepených buniek folikulárnych centier, ML z malých atypických lymfoidných buniek a ML centrocytárny, d) koncom 70. rokov pribudol ďalší názov: ML difúzny, z malých alebo veľkých rozštiepených buniek, ako aj ML z buniek plášťovej zóny, e) pri vzniku celosvetove jednotnej klasifikácie ML koncom 90. rokov a na prelome 20. a 21. storočia začal prevládať názov lymfóm z plášťových buniek, ktorý platí aj podľa súčasnej klasifikácie SZO. Všetky tieto názvy v sebe rôznym spôsobom odrážali nielen morfológiu nádorových buniek, ale aj klinickú skúsenosť, že MCL má horšiu prognózu, vyššiu agresivitu a nižšiu úspešnosť terapeutickej odpovede, než sú rovnaké parametre iných malobunkových ML B-pôvodu s indolentným priebehom. Napriek tomu, že MCL podľa klasifikácie SZO predstavuje chorobnú jednotku s vlastným M-kódom klasifikácie MKCH-O M9673/3, tak v praxi sa stretávame s nižšie uvedenou heterogenitou základných parametrov tohoto nádoru, ktorá bola identifikovaná sčasti v celom priebehu, ale najmä v posledných rokoch histórie MCL. Táto heterogenita môže spôsobovať problémy pri diagnostike MCL a diferenciálno-diagnostickom odlíšení iných typov ML: A. heterogenita cytologických parametrov nádorových buniek: väčšina prípadov MCL zodpovedá malobunkovému ML, a to najčastejšie tzv. klasického alebo centrocytového typu (CT), menej častý je tzv. marginálne-zonálny typ. Veľkobunkové ( blastické ) typy zahŕňajú (lymfo-)blastoidný a pleomorfný typ, a zriedkavý typ MCL podobný DLBCL, B. heterogenita rastových čŕt nádoru v tkanive: MCL vzniká v plášťovej zóne, zrejme najprv ako recentne identifikovaná prelymfomatózna lézia MCL tzv. MCL in situ. S rozvojom klónu nádor spočiatku rastie v plášťovej zóne okolo zárodočného centra lymfatického folikulu. V ďalšom priebehu s rozvojom infiltrácie folikulových štruktúr nádor vykazuje nodulárne rastové črty, keď dôjde k infiltrácii celej pôvodnej štruktúry tkaniva uzliny tak nádor vykazuje difúzny spôsob rastu, C. heterogenita fenotypových parametrov: klasický fenotyp MCL verifikovaný imunohistochemicky alebo prietokovo-cytometricky je CD20+, PAX5+, CD5+/CD3-, cyklín D1+, bcl2+, SOX11+ pri negativite dôkazu CD10, CD23- a MUM1 (IRF-4). Časť CT-MCL však vykazuje profil CD5- a/alebo cyklín D1- (vtedy býva vyznačená pozitivita iných tried cyklínov - D2 alebo D3), časť blastických variantov vykazuje fenotyp CD5-, CD10+, bcl6+ a vtedy je dôležitá pozitívna expresia cyklínu D1. D. heterogenita genetických a molekulovo-biologických parametrov: diagnostickým znakom je pozitivita génu CCND1 - translokácia t(11;14)(q13;q32), ktorá sa považuje za primárnu (spúšťaciu) genetickú abnormalitu. Okrem celého radu sekundárnych chromozómových abnormalít býva prítomná tetraploídia, a to obzvlášť v pleomorfnom a blas - toidnom variante. V malej časti prípadov sa vyskytuje translokácia BCL6 a MYC, ako aj mutácie TP53. IgR býva mutovaný, mutácia V-regiónu (IGVH) sa zisťuje v 15-40% prípadov, ale nálož mutácií býva menšia než pri CLL a mutované sú iné VH gény, 5

5 E. heterogenita klinickej manifestácie: MCL sa najčastejšie vyskytuje ako primárne nodálny ML, s tendenciou k infiltrácii sleziny a kostnej drene, časť prípadov je leukemická. Značná časť prípadov vzniká primárne extranodálne, a to najčastejšie v tonzilách, resp. vo Waldeyerovom okruhu a v GITe, kde sa obyčajne prejavuje ako tzv. mnohopočetná lymfomatózna polypóza (čreva). Najmä pri diagnostike MCL v GITe je žiadúce odlíšenie od lymfómu MALT-typu, ktorý je biologicky a prognosticky zásadne odlišný, F. heterogenita biologických vlastností a prognózy: ako sme už uviedli, tak MCL sa biologicky odlišuje od indolentných (malobunkových) ML B-pôvodu, stredná doba prežitia je pribl. 3-5 rokov a nádor sa považuje za nevyliečiteľný. Tento typ nádoru sa dnes označuje ako konvenčný MCL (cmcl), lebo rozvoj poznatkov niekoľkých ostatných rokov potvrdil empiricky tušenú skúsenosť, že u časti pacientov je prognóza lepšia a porovnateľná s inými indolentnými lymfómami. Tento typ sa dnes označuje ako indolentný MCL (imcl) a je predmetom intenzívneho výskumu, pretože jeho manažment môže byť podstatne konzervatívnejší, než je manažment cmcl. Predmetom výskumu je najmä identifikácia znakov, ktoré by nám v praxi umožnili v diagnostickom procese odlíšiť cmcl od imcl. Záver: Identifikácia jednotlivých parametrov heterogenity MCL je dôležitá nielen v diagnostickom procese, ale aj z hľadiska prognostického a prediktívneho - z hľadiska indikovania správnej adekvátnej liečby pacientov s MCL. Zdá sa, že medzi znaky identifikujúce imcl by mohli patriť: extranodálna prezentácia, hypermutácia IGVH, absencia expresie SOX11 a chýbanie komplexných zmien genómu nádorovej bunky. Podrobnejšie výsled - ky tohoto výskumu sú predmetom prednášky zahraničného hosťa, prof. G. Otta zo SRN Poďakovanie: Táto práca bola podporená projektami Centra excelencie na JLF UK v Martine, a to CEPV II (ITMS kód ) a RKM (ITMS kód: ), ktoré sú konfinancované zo zdrojov EÚ. 6

6 AKTUÁLNY GENETICKO-DIAGNOSTICKÝ SKRÍNING CHROMOZÓMOVÝCH ABERÁCIÍ U PACIENTOV S DG. MCL Lucia Copáková Oddelenie onkologickej genetiky, Bratislava Podľa WHO klasifikácie je hlavným genetickým znakom MCL prítomnosť overexpresie cyklínu D1. Len približne 10% - 20% prípadov MCL je cyklín D1 nega - tívnych. Od roku sme na oddelení lekárskej genetiky vyšetrili 25 pacientov s potvrdenou diagnózou MCL. Metódou molekulovej cytogenetiky FISH a molekulovo-genetickej DNA/RNA analýzy sme vyšetrovali materiál kostnej drene. V 16 vzorkách kostnej drene sme potvrdili prítomnosť overexpresie cyklínu D1. V 9 vzorkách kostnej drene sme prítomnosť overexpresie cyklínu D1 nezaznamenali. Vyššie percento cyklín D1 negatívnych nálezov kostnej drene je spôsobené absenciou jej infiltrácie, neprítomnosťou štádia IV. Súbor cyklín D1 negatívnych vzoriek kostnej drene predstavuje 36%. Tento údaj koreluje s údajom o potvrdenej absencii infiltrácie kostnej drene. 40% pacientov s potvrdenou diagnózou MCL v inicálnej fáze genetickej analýzy nemalo prítomnú infiltráciu KD. U jedného pacienta s MCL sme prítomnosť t(11;14) ako aj overexpresie cyklínu D1 potvrdili až a s časovým odstupom vo fáze klinického relapsu ochorenia s infiltráciou KD. Zo skupiny pacientov s pozitívnou overexpresiou cyklínu D1 sme u 10 pacientov súčasne pot - vrdili aj prítomnosť translokácie t(11;14). Požitý materiál: kostná dreň v heparíne, kostná dreň v EDTA Metódy: molekulová cytogenetika FISH, DNA/RNA analýza Klúčové slová: t(11;14), overexpresia cyklínu D1, FISH a DNA/RNA analýza 7

7 PRÍNOS PRIETOKOVEJ CYTOMETRIE V DIAGNOSTIKE MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL) Ľubica Váleková Klinika Hematológie a transfuziológie JLF UK a UN Martin Úvod. Lymfóm buniek plášťovej zóny (MCL) je ochorenie s nepriaznivou prognózou, rýchlou progresiou a rezistenciou voči konvenčnej liečbe v porovnaní s ostatnými typmi B-nonHodgkinových lymfómov (NHL). Z tohto dôvodu je správna iniciálna diagnóza významná. Je charakterizovaný svojou morfológiou, prítomnosťou trans - lokácie t(11;14) s expresiou cyklínu D1 a imunofenotypovými znakmi. Predstavuje 4-6 % všetkých NHL, s častejším postihnutím mužov vo veku rokov. Nádorová populácia vyniká veľkou interindividuálnou variabilitou od malých lymfocytov podobných chronickej lymfocytovej leukémii/lymfómu z malých lymfocytov (CLL/ SLL) až po obraz, ktorý pripomína akútnu leukémiu. Cieľ práce. Cytologický a histopatologický obraz môže viesť k chyb - nej diagnóze iného low-grade lymfómu, preto sa diagnóza MCL opiera o charakteristický imunofenotyp a genetickú zmenu. Hlavným cieľom našej práce bolo definovať typický imunofenotyp pomocou prietokovej cytometrie (PC) a ukázať na možnosť výskytu variantných fenotypov MCL. Základný imunofenotyp MCL sa podobá CLL/SLL (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+, CD79a+, sigm+, sigd+, s monoklonovou expresiou κ alebo λ ľahkého reťazca imunoglobulínu), s typickou expresiou znaku CD5+, ale na rozdiel od CLL s negatívnou expresiou znaku CD23- a pozitívnou expresiou znaku FMC-7+. Znak CD20 je spravidla jasnejší ako CD19 a expresia povrchového Ig je silnej alebo strednej intenzity, Znaky CD10, CD11c a CD25 sú obyčajne negatívne. Graf CD45/SSC identifikuje populáciu buniek s jasnou expresiou znaku CD45 a nízkym SSC a bunky MCL sa nachádzajú v oblasti lymfocytov. Boli však pozorované odchýlky od typického imunofenotypu MCL (chýba antigén CD5-, prítomná expresia CD23+ antigénu, prípadne CD10+ antigénu, chýbajúca expresia FMC-7-, slabá expresia CD20+ a sig+...), čo môže spôsobiť diagnostické problémy a MCL môže byť diagnostikovaný ako iné typy B-NHL. Myslieť na variabilitu imunofenotypu u MCL je dôležité pri diagnostike pacientov s malígnym lymfómom. V diferenciálnej diagnóze je dôležité odlíšiť MCL predovšetkým od CLL/SLL, pretože sa zjavne líšia, pokiaľ ide o prognózu. Kým CLL/SLL máva obyčajne indolentný priebeh s mediánom prežitia v rozmedzí od 95 do 293 mesiacov, MCL je obyčajne agresívne ochorenie s mediánom prežitia 36 až 60 mesiacov, u ktorého je konvenčná liečba refraktérna. Odlíšenie týchto subjektov má dôležité prognostické a liečebné dôsledky. Keďže v oboch prípadoch je možné prietokovým cytometrom dokázať variantný fenotyp, rozlišujúca je jadrová expresia cyklinu D1 či dôkaz translokácie t(11,14). Vyššia proliferačná aktivita (Ki67) je spojená s horšou prognózou. Diskusia. Dôkaz typického fenotypu MCL prietokovým cytometrom je relatívne dobrý spôsob odlíšenia MCL od CLL. Početné štúdie ukazujú, že najužitočnejšie markery v ich diferenciácii sú antigény CD23, FMC-7 a CD11c. Často používané, ale menej spoľahlivé, sú intenzita expresie znaku CD20 a sig. Hodnotenie cyklinu D1 pomocou PC je problematické, nemá dostatočnú citlivosť a špecificitu v rozlišovaní MCL od CLL. Antigén CD5 je považovaný za dôležitý marker k odlíšeniu MCL a CLL/ SLL od iných B-NHL. Boli však dokázané rozdiely aj v expresii znaku CD5 u MCL, pričom jeho negatívna expresia CD5- u MCL nie je mimoriadna, preto dôkaz cyclinu D1 a/alebo FISH analýza je dôležitá. Znak CD10 je ukazovateľom B- buniek zárodočných centier a je exprimovaný u folikulového lymfómu (FL) a difúzneho veľkobunkového lymfómu (DLBCL). Pozitívna expresia znaku CD10 u MCL bola, podľa niektorých autorov, spojená s blastoidnou morfológiou, čo nie je však jednoznačne potvrdené. Údaje o tom či variantné fenotypy MCL sa líšia morfologickými vlastnosťami a biologickým chovaním v porovnaní s typickým fenotypom MCL sú limitované. Keďže nové účinné terapeutické možnosti viedli k dosiahnutiu kompletnej remisie ochorenia, má z hľadiska prognózy ochorenia a sledovania účinnosti liečby, význam aj detekcia MRD u MCL. Viaceré štúdie však ukázali, že citlivosť štvorfarebnej prietokovej cytometrie je porovnateľná s PCR pri stanovení diagnózy, ale menej citlivá na sledovanie MRD po imunochemoterapii. Určitou možnosťou by mohlo byť použitie osem a viacfarebnej prietokovej cytometrie, čo bude potrebné v budúcnosti dokázať. Záver: Imunofenotypizácia prietokovým cytometrom má významnú úlohu v diagnostike MCL, hlavne pri hodnotení periférnej krvi a kostnej drene. Presná diagnóza však často závisí na dôkaze t(11,14), ktorá by mala byť prítomná vo všetkých prípadoch MCL. Diagnostika MCL vyžaduje kombináciu prietokovej cytometrie, imunohistochémie, konvenčnej cytogenetiky, FISH a molekulovej biológie. Ich súčasným použitím sa znižuje pravdepodobnosť chybného zaradení MCL medzi iné typy lymfoproliferatívnych neoplázií. 8

8 MOŽNOSTI BIOPTICKEJ DIAGNOSTIKY MCL Peter Szépe Ústav patologickej anatómie a Konzultačné centrum bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby JLF UK a UNM, Martin Definícia (WHO 2008): Lymfóm z plášťových buniek (MCL) je B-bunkový lymfóm tvorený prevažne malými až stredne veľkými bunkami s nepravidelnými jadrami, ktorý vzniká vo vnútornej plášťovej zóne lymfatických folikulov a predstavuje približne 3-10% všetkých NHL. Vyskytuje sa nielen v lymfatických uzlinách (LU), ale často aj extranodálne, a to najmä v slezine, kostnej dreni (KD), Waldayerovom okruhu a iných orgánoch, pričom v GIT-e sa prejavuje ako tzv. lymfomatoidná polypóza. Morfologický obraz: v LU, slezine a iných orgánoch: - histocytologický obraz závisí na kvalite fixácie tkaniva - môže rásť niekoľkými spôsobmi v plášťovej zóne, nodulárne, alebo difúzne, pričom okrem tzv. konvenčného (monomorfného typu) existujú aj ďaľšie morfologické varianty - malobunkový, podobný lymfómu z buniek marginálnej zóny, pleomorfný a blastoidný - morfologická variabilita je príčinou širokého spektra diferenciálnej diagnostiky MCL v KD: - postihnutie KD je prítomné v cca 70% prípadov - nodulárna, paratrabekulárna a/alebo intersticiálna infiltrácia, ktorej morfológia závisí od spôsobu spracovania - je odlišná v náteroch a v rezoch z fixovaného materiálu nízkomalígne FL Lymfoplazmocytový lymfóm (LPL) P rekurzorové lymfómy (LB) najmä blastoidný variant DLBCL ( vrátane CD5 pozitívnych) pleomorfný variant MCL Burkittov lymfóm Záver: Bioptická diagnostika MCL je obtiažna aj pre skúseného hematopatológa a vyžaduje koreláciu s klinickým obrazom, výsledkami prietokovo-cytometrickej a genetickej analýzy. Hoci v prevažnej časti prípadov ide o malobunkový lymfóm, biologické správanie nie je indolentné a závisí od jeho morfológie a proliferačnej aktivity. Blastická transformácia na rozdiel od ostatných indolentných B-NHL nie je do DLBCL, ale do blastoidného, resp. pleomorfného variantu, ktoré jednoznačne patria medzi agresívne B-NHL. Fenotyp a genetika: pozitivita CD19, CD20, PAX-5 a väčšinou monotypický Ig pozitivita CD5 v 80% a cyklínu D1 (bcl1) v 85% prípadov cyklín D1 negatívne MCL sú cyklín D2, resp. cyklín D3 pozitívne pozitivita CD10 a CD23 v 2% prípadov negativita TdT t(11;14)(q12;q32) takmer vždy, je považovaná za primárnu genetickú udalosť iné abnormality - variantná translokácia t(2;12)(p12;p13), del 17, mutácie p53, p16 Diferenciálna diagnostika: reaktívne lymfadenopatie - najmä včasné štádiá MCL (vrátane MCL in situ) CLL/SLL najmä malobunkový variant a leukemizované formy MZBL - nodálne aj extranodálne, vrátane splenických 9

9 PRVOLÍNIOVÁ LIEČBA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEK Alexander Wild Hematologické oddelenie FNsP F.D: Roosevelta, Banská Bystrica V prvej línii väčšina lymfómov z plášťových buniek (MCL) odpovedá na akúkoľvek chemoterapiu, odpoveď v ďalších líniách je výrazne nižšia. Žiadna z bežných chemoterapií nie je jednoznačne účinnejšia ako ostat - né, ale vzhľadom k agresívnemu priebehu sa preferuje liečba obsahujúca antracyklíny, napr. CHOP. Klinické skúšania ukázali, že pridanie rituximabu zvyšuje efektivitu. Liečba obsahujúca vysoké dávky cytosín-arabinosidu (HDAra-C) zlepšuje početnosť dosiahnutých remisií a predlžuje prežitie bez ochorenia aj celkové. U vhodných pacientov sa zvyčajne efekt liečby konsoliduje autológnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (ASCT), pričom nie je významný rozdiel medzi použitím prípravného režimu s celotelovým ožiarením (TBI) a založeného len na chemoterapii, avšak u pacientov bez kompletnej remisie pred ASCT sa lepší účinok dosahuje s TBI. Aj po agresívnej liečbe relapsujú prakticky všetci pacienti. Jedine krivka prežívania po R-Maxi-CHOP-HDAra-C + ASCT dosiahla určité plateu. Pri lokalizovanom ochorení je účinná externá rádioterapia (RT). Rádioimunoterapia (RIT) je efektívna v konsolidácii aj v rámci prípravného režimu pred ASCT. Doterajšie klinické skúšania svedčia pre účinnosť udržiavacej liečby rituximabom. MCL je inkurabilný ako indolentné lymfómy a zároveň má agresívny priebeh ako lymfómy vysokého stupňa malignity. Z toho vyplýva aj prístup k liečbe. Lokalizované ochorenie sa lieči 3-4 kúrami obvyklej antilymfómovej chemoterapie a RT typu IF. Pri častejšom rozsiahlejšom ochorení (III-IV klinické štádium) možno prístup voliť podľa veku, komorbidity, biologickej rezervy pacientov: U mladších pacientov (<65r) bez komorbidity (go-go) sa volí agresívny prístup - chemo - terapia obsahujúca rituximab, antracyklín, vysoké dávky cytosín-arabinosidu (R-CHOP+R-DHAP, R-maxi -CHOP+HDAra-C, R-hyperCVAD/MA) a zvyčajne aj ASCT. U starších pacientov alebo pacientov s komorbiditou (slow-go) sa volí imunopolychemoterapia, ako R-CHOP, R-CVP, R-fludarabínový režim, R-bendamustinínový režim, R-cladribin. Po agresívnej aj štandardnej imunochemoterapii zlepšuje efekt udržiavacia liečba rituximabom. V literatúre sa odporúča aj konsolidácia RIT, je ale problém s úhradou so zdravotného poistenia. U veľmi fragilných pacientov (no-go) sa zvyčajne volí monochemoterapia (najčastejšie chlorambucil), prípadne s rituximabom. Pri pomalej progresii a malej tumoróznej mase možno pacienta prechodne len observovať, ale zvyčajne kratšie ako pri indolentných lymfómoch, do niekoľkých mesiacov. 10

10 LIEČBA PACIENTOV S RELAPSOM MCL Veronika Ballová Oddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, NOU Bratislava Lymfóm z plášťových buniek (MCL) je zriedkavo sa vyskytujúci typ lymfómu, pre ktorý je príznačné, že ochorenie veľmi dobre reaguje na prvolíniovú liečbu. Skôr či neskôr u väčšiny pacientov dochádza k relapsu ochorenia a k vývoju chemorezistencie, čo je príčinou nepriaznivej prognózy u týchto pacientov. Pri liečbe relapsu MCL je k dispozícii viacero terapeutických stratégií a pri rozhodovaní zohľadňujeme viacero faktorov. Na jednej strane sú to faktory súvisiace s ochorením samotným a to nezriedka agresívny charakter relapsu, chemorezistencia a dĺžka predchádzajúcej remisie. Na druhej strane sú to faktory súvisiace s pacientom ako je vek, celkový stav pacienta, sprievodné ochorenia, predchádzajúca liečba a podobne. Nezriedka sú práve vek a sprievodné ochorenia hlavými limitujúcimi faktormi pri liečbe relapsu MCL. U mladších pacientov (zvyčajne do 65 rokov) s agresívnym ochorením je možné použiť niektorý z intenzifikovaných kombinovaných režimov ako je ICE, DHAP, vysokodávkovaný cytarabin, ESHAP alebo hyper-cvad, v kombinácii s rituximabom. U pacientov s chemosenzitívnym ochorením po navodení odpovede prichádza do úvahy v rámci konsolidácie autológna alebo alogénna transplantácia. V súčasnosti sa odporúča u každého mladšieho pacienta s relapsom MCL zvážiť možnosť alogénnej transplantácie, t.j včas vykonať HLA vyšetrenie pacienta a jeho súrodencov. Alogénna transplantácia predstavuje pri relapse jedinú potenciálne kuratívnu liečebnú možnosť, pri ktorej imunitná protinádorová reakcia štepu (GVL) umožňuje eradikáciu reziduálnej choroby. Myeloablatívna alogénna transplantácia prichádza do úvahy len u malej časti mladých pacientov v dobrom celkovom stave (do rokov) s agresívnym relapsom. U starších pacientov do rokov, ktorí majú HLA identického súrodenca, je možné vykonať nemyeloablatívnu alogénnu transplantáciu (RIC-allo). Mortalita 3 mesiace po RIC-allo pri MCL je okolo 15 %, čo je takmer o polovicu menej ako po myeloablatívnej transplantácii, avšak mortalita 2 roky po RIC-allo zostáva stále relatívne vysoká, okolo 35%, pričom najčastejšou príčinou smrti býva GVHD a komplikácie súvisiace s GVHD. U pacientov, ktorí nie sú vhodní na intenzívnu liečbu z rôznych dôvodov (vek, významná komorbidita, horší celkový stav, opakovaný relaps a pod.) je viacero terapeutických možností a rozhodujeme sa individuálne. V rámci klinických štúdií boli testované rôzne cytostatiká a ich kombinácie chlorambucil, bendamustin, kombinácie s fludarabínom (FCR, R-FCM, FMD), kombinácie s gemcitabínom. Hlavným problémom pri použití konvečných cytostatík a ich kombinácií je napriek ich účinnosti a pomerne vysokému počtu navodených remisií, krátke trvanie remisie, rýchly vývoj chemorezistencie a sprievodná toxicita. Jednou z účinných a menej toxických terapeutických možností, ktorá je vhodná najmä u starších a významne predliečených pacientov, je tzv. metronomická liečba. Táto liečba spočíva v podávaní kombinácie perorálnych cytostatík v nízkych dávkach kontinuálne alebo s krátkymi prestávkami. Podstatou efektu metronomickej liečby je inhibícia angiogenézy a vplyv na mikroprostredie. Pri metronomickej liečbe sa používa napr. perorálny režim PEPC (prednizon, etoposid, prokarbazin, cyklofosfamid) alebo nedávno testovaný režim PEPC v kombinácii s rituximabom a thalidomidom v nízkych dávkach. Ďalšou možnosťou pri liečbe relapsu MCL je cielená liečba novými liekmi. Jedným z nových liekov, registrovaných v Európe na liečbu relapsu MCL je mtor inhibítor Temsirolimus. Medzi ďalšie lieky, u ktorých bola zaznamenaná účinnosť pri liečbe relapsu MCL patrí inhibítor proteazómu bortezomib, thalidomid, lenalidomid a viaceré iné malé molekuly. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie, v ktorých sa testujú cielené biologické lieky v monoterapii alebo v kombinácii s rituximabom prípadne s inými monoklonovými protilátkami a s konvenčnými cytostatikami. Predpokladá sa, že optimálne kombinácie uvedených liekov by mohli viesť k zlepšeniu doposiaľ neuspokojivých liečebných výsledkov u pacientov s relapsom MCL 11

11 TRANSPLANTÁCIE KRVOTVORNÝCH KMEŇOVÝCH BUNIEK V LIEČBE MCL (Hematopoetic Stem Cell Transplantation in the Treatment of MCL) Martin Mistrík Klinika hematológie a transfúziológie, LF UK, SZU a UN Bratislava Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (TKB) patrí k najintnenzívnejším protinádorovým terapeutickým postupom pri onkohematologických chorobách. Preto nie je prekvapujúce, že sa stále v širšej miere používa aj u chorých s MCL. CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) evidovalo údaje o 2574 autológnych a 823 alogénnych (498 súrodeneckých a 325 nepríbuzeneckých) TKB pre MCL v rokoch Samotná intenzívna chemoterapia (CHT) vedie k vysokému výskytu odpovedí a kompletných remisií (KR), ale tieto zvyčajne trvajú kratšie ako pri iných typoch NHL. Intenzívna indukcia a následná konsolidáca ATKB dosahujú vyšší výskyt KR (81%) a dlhšie prežívanie bez progresie choroby (PFS). Aj preto sa autológna TKB (ATKB) stala súčasťou štandardnej prvolíniovej liečby mladších pacientov s MCL (vek pod 65 rokov, bez závažných komorbidít) vo veľkom počte centier. Nordická štúdia (indukcia R-maxi-CHOP striedavo s HD-Ara-C a konsolidácia R-BEAM alebo R-BEAC ATKB) s medianom sledovania 4 r dosiahla 6 r PFS v 66% a 6 r celkové prežívanie (OS) 70%. EBMT register a ABMTR (Autologous Blood and Marrow Transplant Registry) s medianom sledovania 3,9 roka uvádzajú 5 r PFS 33% a OS 50%. Avšak, konsolidácia ATKB nepredlžuje významne celkové prežívanie, krivka prežívania bez choroby po ATKB nedosahuje plateau, a pravdepodobne všetci chorí nakoniec relapsujú. Od konca 90-tych rokov sa objavujú publikácie súborov a prípadov pacientov s chemorezistentným alebo relapsovaným/ refraktérnym MCL, ktorí sa podrobili alogénnej TKB (alotkb) s myeloablatívnym režimom a dosiahli dlhodobú KR. Na priaznivom efekte sa spolupodielal protinádorový potenciál alogénnej imunitnej stratégie. Existenciu reakcie štepu voči MCL bunkám (GVH-MCL) podporujú pozorovania efektu transfúzie darcových lymfocytov, dosiahnutie KR súčasne s objavením sa GVHD a regresia nádoru po vysadení imunosupresie. Avšak, GVH-MCL nie je dosta - točný na vyliečenie pacientov s MCL. Navyše, práce zahrňovali malé počty prípadov, iba dve publikácie uvádzali viac ako 15 chorých, čo poukazuje na ťažkosti s uskutočnením myeloablatívnej alotkb u pacientov s MCL. Trvanie kontroly choroby (PFS alebo EFS) po 2 až 3 rokoch bolo 40% až 55%. Zvýšená mortalita v súvislosti s transplantáciou (TRM; 29% až 32%) napriek vysokému výskytu KR vysvetľuje, prečo myeloablatívna alotkb nepredlžuje celkové prežívanie pri porovnaní s autotkb (5 r OS alotkb 49% a autotkb 47%). Alogénna TKB s redukovaným prípravným režimom (RIC-aloTKB) rozšírila dostupnosť alotkb pre starších chorých a počet zaradených do klinických štúdií je významne vyšší. Až tri štúdie analyzovali viac ako 50 transplantovaných RIC-aloTKB pre MCL (60, 70 a 180 pacientov). Samotný vysoký počet publikovaných chorých po RIC-aloTKB je hlavnou známkou vhodnosti procedúry pri MCL. RIC-aloTKB pri MCL indukuje nízku včasnú TRM, do 3 mesiacov je pod 15% vo všetkých štúdiách. Multicentrické štúdie RIC-aloTKB charakterizuje veľká variabilita PFS a OS (EBMT 5 r DFS/PFS 25% a OS 31%; Britská skupina 5 r DFS/PFS 14% a OS 37%;...). V prospektívnych štúdiach 60% respektíve 50% pacientov dosiahlo DFS/ PFS s medianom sledovania 2 a 3 roky. Unicentrická štúdia (M. D. Anderson) referuje 5 r DFS/PFS 50% a bez neskorých relapsov, čo odráža dobrý výber kandidátov na RIC-aloTKB, prípravného režimu (fludarabin/ cyklofosfamid a rituximab) a veľkú miestnu skúsenosť v oblasti RIC-aloTKB. Čo môžeme konštatovať z publikovaných prác s TKB pre MCL? Ak sa plánuje ATKB - u mladých (< r) a fit (bez významnej komorbidity) - odber kmeňových buniek s minimom kontaminujúcich nádorových buniek sa musí urobiť čo najskôr. Indukcia s R-CHOP- alebo R-DHAP-podobnou terapiou, alebo R-hyper-CVAD/ R- HD-MTX-Ara-C 4-6 cyklov a konsolidácia ATKB po prípravnom režime BEAM/ BEAC je veľmi účinná a dostatočne bezpečná ak sa podáva v centrách s primeranou skúsenosťou s vysokodávkovanou CHT. Ovšem, rovnaký prínos sa pozoruje aj so samotnou agresívnou CHT R-hyper-CVAD/ R-HD-MTX-Ara-C. Navyše, napriek použitiu intenzívnych CHT režimov s alebo bez ATKB klinický priebeh MCL naďalej charakterizujú opakované relapsy a nevyliečiteľnosť choroby. Väčšina autorov sa zhoduje v tom, že alotkb môže byť jedinou kuratívnou liečebnou voľbou pre vybraných pacientov s MCL. Štúdie s myeloablatívnou alotkb potvrdili potenciálne kuratívnu úlohu alotkb a existenciu GVH-MCL. Avšak výskyt mortality a toxicity neboli prijateľné. Prípadná indikácia myeloablatívnej alotkb sa musí veľmi starostlivo zvážiť u MCL pacientov, ktorí sú predliečení a ktorí dostali relaps po autotkb. Iba fit a mladí chorí (pod rokov) relapsujúci po prime- 12

12 ranej predchádzajúcej liečbe môžu byť kandidáti na túto terapiu, ale iba po vylúčení RIC-aloTKB. Teda myeloablatívna alotkb má veľmi obmedzenú úlohu pri MCL. RIC-aloTKB dosahuje lepšie výsledky, súvisí s menšou toxicitou a preto sa má považovať za valídnu terapeutickú možnosť. RIC-aloTKB voľba sa má prediskutovať so všetkými fit pacientami, ktorí majú HLA kompatibilného darcu (príbuzenského alebo nepríbuzenského), majú relaps alebo refraktérnu chorobu po primeranej prvolíniovej liečbe vysokodávkovanou CHT vrátane ATKB alebo hyper-cvad/ R-HD-MTX-Ara-C režimom, a prezentujú sa s chemosenzitívnou chorobou po záchrannej terapii. Po RIC-aloTKB sa odporúča dôsledné monitorovanie MRD s cieľom preemptívnej liečby klinického relapsu (s DLI, rituximabom, lenalidomidom, bortezomibom,...). Pacienti s MCL by sa mali povzbudiť a zaradiť do prospektívnych klinických štúdií s RIC-aloTKB. Záverom, všetky štúdie s konvenčnou alebo vysokodávkovanou chemoterapiou, s alebo bez rituximab, s konsolidáciou ATKB alebo bez, potvrdili, že imunochemoterapia je nedostatočná na vyliečenie MCL, a to aj u chorých, ktorí dosiahnu KR na konci liečby. Relapsy choroby ukazujú, že chemorezistentné MCL bun - ky pretrvávajú aj po agresívnej liečbe, čo ukazuje na potrebu nových liečebných prístupov. Zlepšenie možno očakávať od udržiavacích stratégií novými liekmi. 13

13 NOVINKY V LIEČBE INDOLENTNÝCH LYMFÓMOV Adriana Kafková Klinika hematológie a onkohematológie, UN LP a UPJŠ, Rastislavova 43, Košice Súhrn: Výsledky liečby pacientov s non-hodgkinovskými lymfómami zaznamenali v poslednom desaťročí významné úspechy predovšetkým vďaka zavedeniu monoklonových protilátok a biologickej liečby do bežnej klinickej praxe. Anti-CD20 monoklonová protilátka rituximab zlepšila výsledky liečby u pacientov s agresívnymi a indolentnými non-hodgkinovskými lymfómami (NHL) a tento úspech bol stimulom ku vývoju novších monoklonových protilátok, ktoré by mohli zlepšiť výsledky liečebných odpovedí a predĺžiť prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS) chorých. Avšak doteraz žiadna z nich nepreukázala lepšie výsledky ako rituximab (PFS), to je jeden z dôvodov, prečo sa v súčasnosti pozornosť investigátorov obracia aj ku iným biologickým liekom ako sú inhibítory proteínov a imunomodulátory. Časť lekárov naďalej preferuje konsolidáciu iniciálnej liečebnej odpovede vysokodávkovanou chemoterapiou s následnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (SCT), hoci význam tohto postupu ako súčasti indukčnej liečby na zlepšenie cel - kového prežívania (OS) nie je doteraz jednoznačný. V prezentácii podávam zostručnené informácie post ASH (American Society of Hematology, Annual Meeting 2011) - analýzu liečebných schém indolentných NHL predovšetkým s najčastejšie sa vyskytujúcim folikulovým lymfómom (FL) so zameraním na 1. líniu liečby FL (rádioimunoterapia RIT napr. výsledky fázy III klinického skúšania KS SWOGS0016 a ďalšie, metaanalýzu RIT konsolidácie), udržiavaciu liečbu ako aj liečbu relapsu/refraktérneho NHL fázyiii, II, I/II KS (lenalidomid, bortezomib a nové inhibítory proteazómu napr. MLN 9708, monoklonové protilátky anti CD20 napr.ga 101 obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, anti CD74 milatuzumab, HDAC inhibítor, selektívny PI3Kdelta inhibítor a ďalšie). Cieľom liečby indolentných NHL je nielen udržať remisiu ochorenia alebo konsolidovať iniciálnu liečebnú odpoveď a tak predísť relapsu, ale snáď aj potenciálne ochorenie vyliečiť. Kľúčové slová: lymfómy, rituximab, RIT, nové lieky 14

14 AGRESIVNÍ LYMFOMY CO JE NOVÉ? J. Hudeček Klinika Hematológie a transfuziológie JLF UK a UN, Martin Agresivní lymfomy představují cca 60% nehodgkinských lymfomů. Dominující je B-buněčný původ těchto neoplazií a složitost jejich geneze odráží i WHO klasifikace z roku Většina z nich je zahrnována pod difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) DLBCL blíže nespecifikovaný (NOS). Některé agresivní lymfomy primárně definuje jejich specifická genetická aberace, jiné asociace s virovou infekcí. Translokace zahrnující MYC onkogen byla identifikována i v jiných agresivních B-lymfomech než v Burkittově lymfomu (BL), nejčastěji jako následek druhotných změn. Lymfomy s translokací jak MYC, tak BCL2 jsou agresinvější a rezistentnější na léčbu. Tyto lymfomy s dvojitým zásahem jsou ve WHO klasifikaci řazeny do skupiny B-buněčného neklasifikovatelného lymfomu. Zdá se, že kombinace R-CHOP je suboptimální pro agresivní B-buněčné lymfomy s MYC translokací izolovanou či v kombinaci s další alterací. Nemocní bez kongenitální či iatrogenní imunosuprese s EBV-pozitivním velkobuněčným B-lymfomem jsou zpravidla pokročilého věku a jejich onemocnění má fulminantní průběh. Také celulární podtyp lymfomu ovlivňuje jeho citlivost na terapii (např. bortezomib je účinný jen v léčbě relabujícího DLBCL vycházejícího z ABC). PET/CT vyšetření poskytující anatomické i funkční informace se stává nepostradatelným jak při stagingu lymfomu a volbě způsobu jeho léčby, tak při monitorování a hodnocení terapeutického účinku. Cílem léčby agresivních nehodgkinských lymfomů je dosažení kompletní remise onemocnění prvoliniovou terapií. Navzdory zlepšujícím se výsledkům léčby přibližně jedna třetina nemocných s agresivními B-lymfomy relabuje nebo má refrakterní onemocnění. Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk (HD-Th+ASCT) má kurativní potenciál u mladých nemocných bez komorbidit, i když se zdá, že tato léčba dosahuje horších výsledků u pacientů rezistentních na režimy s rituximabem. Zlepšení efektu HD-Th+ASCT lze očekávat od nových přípravných režimů před autotransplantací nebo následující udržovací léčby. Naděje je vkládána i do nových léků (např. enzastaurin, bortezomib, lenalidomid, bendamustin, pralatrexat, inhibitory HDAC, navitoclax, nové monoklonální protilátky). 15

15 SÚČASNÉ MOŽNOSTI A PERSPEKTÍVY LIEČBY CHRONICKEJ LYMFATICKEJ LEUKÉMIE (CLL) Mikuláš Hrubiško Klinika hematológie a transfúziológie, Nemocnica sv. Cyrila & Metoda, UN Bratislava Liečba CLL zaznamenala v poslednom desaťročí významný pokrok. Od paliatívnej cytoreduktívnej liečby chlorambucilom sme sa vďaka novým cytostatikám, predovšetkým fludarabínu (FA), posunuli výrazne ďalej. Pri liečbe FA sa dosahovali i kompletné remisie. Predĺžilo sa prežívanie bez choroby a teda aj bez potreby liečby, čo zlepšilo kvalitu života chorých. Celkové prežívanie sa však významne nepredĺžilo. To pozorujeme až pri kombinovanej liečbe FA s inými cytostatikami (napr. s cyklofosfamidom Cy) a predovšetkým s monoklonálnymi protilátkami. Využívajú sa protilátky proti antigénom exprimovaným na povrchu B-Ly: protilátka anti-cd20 rituximab (RXM) a anti-cd52 alemtuzumab (ALE). Najmä v kombinácii s cytostatikami sa darí dosiahnuť molekulové remisie ochorenia u významnej časti chorých. CLL je však ochorenie veľmi rôznorodé, rozptyl prežívania chorých s CLL je obrovský (2-20 rokov). Na základe podrobných vyšetrení sa nám CLL rozpadá na dve skupiny s odlišnou prognózou agresívna choroba z naivných B-Ly a benígne ochorenie z pamäťových B-Ly. Dobrú prognózu majú chorí s mutácoiu 13q14. Mutáciami s horšou prognózou sú delécia 11q23 a najmä delécia 17p13. V poslednom prípade ide o poruchu p53 tumor supresorového génu, to znamená, že pacienti sú rezistentní na cytostatickú liečbu. Títo chorí profitujú práve z liečby monoklonovou protilátkou anti-cd52. Nepriaznivými faktormi sú ďalej zvýšené hodnoty tymidín kinázy, zdvojovací čas Ly < 12 mesiacov, nemutovaný gén pre variabilnú oblasť ťažkých reťazcov imunoglobulínov, zvýšená expresia zeta asociovaného proteínu (ZAP-70) ako aj vysoká expresia antigénu CD38. Z toho vyplýva, že napriek moderným cytostatikám a monoklonálnym protilátkam pre časť chorých dlhodobo účinnú liečbu nemáme. Mladí chorí vo vysoko rizikovej skupine sú indikovaní na alogénnu transplantáciu. CLL je však ochorením vyššieho veku a pre väčšinu pacientov transplantácia neprichádza do úvahy. Naviac, časť pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na liečbu, sa stáva postupne refraktérnymi a objavujú sa u nich nové, nepriaznivé mutácie, ktoré na začiatku ochorenia prítomné neboli. Časť chorých je primárne rezistentných na FA hneď od začiatku liečby. Pre týchto chorých sú potrebné nové liečebné postupy. Z nových cytostatík je v praxi významný bendamustín (BEN), molekula, ktorá má v sebe štruktúru antimetabolitu i alkylačnej látky. Dnes je možné ju použiť i v 1. línii, najmä u starších chorých s komorbiditami, keďže sólo BEN nie je tak toxický ako kombinácia FA+Cy. Pre nevhodné znenie registrácie lieku v EMA je použitie BEN v ďalších líniách liečby t.č. off label, hoci bol tento liek v minulosti úspešne použitý práve u pacientov relabujúcich alebo refraktérnych na FA. Z monoklonálnych protilátok sa okrem vyššie spomenutých uplatňuje v liečbe ofatumumab (OFA), plne humanizovaná protilátka anti-cd20, ktorá sa na rozdiel od rituximabu viaže i na malú slučku antigénu CD20. OFA je účinný aj u chorých rezistentných na FA. OFA rovnako ako RXM sa dá kombinovať s vysoko dávkovanými kortikoidmi. Tento prístup je účinný aj u pacientov s mutáciami génu p53. Novým liekom je protilátka anti-cd23 Lumiliximab. Účinnejšia je v kombinácii s FCR. Novinkou je HCD 122 antagonista CD40. Pôsobí nielen ako mediátor antigén dependentnej bunkovej cytotoxicity (ADCC), ale aj cez inhibíciu signalizácie bunkovej proliferácie a inhibíciu sekrécie cytokínov. Inhibítory signálnych dráh bunkovej proliferácie sú ďalšou, úplne novou a nádejnou skupinou liekov pre CLL. Patrí sem flavopyridol, ktorý preukázal efektivitu aj u pacientov s mutáciami 17p13 a 11q22/23. CAL 101 (= GS-1101) je inhibítor fosfatidylinositol-3-kinázy aktívny je sólo i v kombinácii s RXM, BEN. Ďalšími sú antagonisty SYK kinázy, inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy PCI Oblimersen (Genasense, Bcl-2 antisense, G3139) inhibuje expresiu Bcl-2 proteínu, ktorý je prítomný u pac. s CLL rezistentných na chemoterapiu, existuje i perorálny inhibítor bcl-2 ABT-263. Everolimus derivát rapamycinu inhibuje mtor (mammalian Target Of Rapamycin tiež ide o signálnu kinázu), mobilizuje bunky z lymfatického tkaniva do cirkulácie. Tento mechanizmus je vhodný pre kombinovanú liečbu. Podobný efekt mobilizáciu buniek z hĺbky kostnej drene má aj Plerixafor známy z mobilizácie krvotvorných buniek. Tým sa dostávame k ďalšej skupine liekov požičaných od iných chorôb. Efektivitu preukázal dasatinib, interferón i lenalidomid, ktorý má imunomodulačné účinky a je po - užívaný pri MM a MDS. Pri CLL sa podával p.o. v dávke 25 mg/deň v dňoch 1-21 v cykloch à 28 dní sólo i v kombinácii s RXM pri progresii, u predliečených pacientov, ale aj ako iniciálna liečba u starších chorých. Až budúcnosť ukáže, ktoré z nových liekov sa uplatnia. Bude to asi vždy kombinácia viacerých látok z arzenálu, ktorý máme k dispozícii: cytostatík, monoklonálnych protilátok, kortikosteroidov, inhibítorov kináz, imunomodulátorov. 16

16 SÚČASNÝ STAV TRANSPLANTÁCIÍ V LIEČBE LYMFOPROLIFERATÍVNYCH OCHORENÍ Miriam Ladická Oddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, NOU Bratislava Vysokodávkovaná chemoterapia (HD-CHT) s alebo bez rádioterapie s následnou autológnou transplantáciou kmeňových krvotvorných buniek (ASCT) je neodmysliteľnou súčasťou liečby pacientov s lymfoproliferatívnym ochorením (LPO). Stále diskutovanou témou je postavenie alogénnych transplantácií (alotx) v manažmente LPO. Túto skutočnosť odráža podľa registra EBMT za posledných 20 rokov narastajúci počet ASCT a alotx. V alogénnych transplantáciách sa hľadajú nové alternatívne zdroje buniek. Haploidentické príbuzenské darcovské bunky zvyšujú pravdepodobnosť získania darcovských buniek prakticky na 100%. Pupočníková krv je ďalšia alternatíva, ktorá je limitovaná počtom získaných buniek, ktorý spravidla nepostačuje na transplantáciu dospelého pacienta a nemožnosťou použitia DLI v prípade relapsu LPO. V súčasnosti nie je stanovený štandardný liečebný režim v záchrannej liečbe Hodgkinovho lymfómu (HL) a difúzneho veľkobunkového B- bunkového lymfómu (DLBCL) pred ASCT. Ideálny režim by mal byť vysokoefektívny, s minimálnou toxicitou a nemal by mať vplyv na zber kmeňových buniek (PKB). Oxaliplatina a bendamustín sa stali súčasťou nových záchranných režimov. Pridanie rituximabu k záchranným režimom pred ASCT u rituximab predliečených pacientov s DLBCL je spojený s nižším celkovým prežívaním (OS) a prežívaním bez udalosti (EFS) v porovnaní s rituximab -naivnými pacientami. Dosiahnutie negatívneho nálezu funkčným zobrazením (pozitrónovou emisnou tomografiou alebo gáliovým skenom) pred ASCT HL a DLBCL priaznivo ovplyvňuje OS a EFS po transplantácii. Podľa doteraz dostupných klinických údajov neexistuje štandardný režim pred ASCT HL a DLBCL. Sľubným novým prípravným režimom pred ASCT je BeEAM, alternatíva režimu BEAM, v ktorom karmustín je nahradený bendamustínom. Racionálnou súčasťou prípravných režimov pred ASCT a alotx u CD20+ non- Hodgkinových lymfómov je anti CD20 imunoterapia alebo imunorádioterapia. Veľké nádeje sa vkladajú do novej anti CD30 protilátky brentuximab-vedotínu. V súčasnosti prebieha klinická štúdia, ktorá ma zistiť postavenie brentuximab-vedotínu v udržiavacej liečbe u pacientov s HL s vysokým rizikom relapsu po ASCT. Ďalšou možnosťou jeho využitia je jeho aplikácia pacientom s CD30+ lymfómami pred alotx s cieľom dosiahnutia maximálnej terapeutickej odpovede pred transplantáciou. 17

17 poznámky:

18