3 ο Παγκυπριακό Συνέδριο Παθολογίας

Transcript

1 Προσέγγιση ασθενή με διαταραχή των ηπατολογικών δοκιμασιών: Η σημασία του ιολογικού και ανοσολογικού ελέγχου 3 ο Παγκυπριακό Συνέδριο Παθολογίας Καθηγητής Γεώργιος Ν. Νταλέκος Δ/ντής Παθολογικής Κλινικής & Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου Ιατρικής Σχολής Π.Θ. Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης Ήπατος

2 Αύξηση ηπατικών ενζύμων Ο εργαστηριακός έλεγχος ρουτίνας έχει αυτοματοποιηθεί και αποτελεί συχνά τμήμα ενός γενικού ελέγχου Αποτελεί «πρόβλημα» της Α Βάθμιας, Β Βάθμιας αλλά και της Γ Βάθμιας περίθαλψης

3 Εξετάσεις εκτίμησης ηπατικής λειτουργίας (LFTs) Τρανσαμινάσες (AST, ALT) Αλκαλική φωσφατάση, γ-gt Λευκωματίνη Χολερυθρίνη (ολική & άμεση) Χρόνος προθρομβίνης

4 Πως θα υποψιαστούμε ότι κάποιος έχει ηπατική νόσο; Συμπτώματα / σημεία που δημιουργούν υπόνοια ηπατικής νόσου: Ασυμπτωματικοί ασθενείς Μη ειδικά Ανορεξία Κόπωση Ναυτία Έμετοι Διανοητική σύγχυση Περισσότερο ειδικά Ίκτερος Υπέρχρωση ούρων Ασκίτης Περιφερικό οίδημα Δυστυχώς κανένα από τα παραπάνω δεν είναι ειδικό ηπατικής νόσου και για τους περισσότερους ασθενείς πρόκειται για πολύ καθυστερημένα ευρήματα

5 Κλινική εκτίμηση χρόνιας ηπατικής νόσου Σημεία χρόνιας ηπατικής νόσου: spiders, σ. Dupuytren, ερύθημα παλαμών, ατροφία όρχεων, γυναικομαστία Σοβαρή ηπατική νόσος και/ή πυλαία υπέρταση: ψηλαφητός αρ. λοβός, σκληρό ήπαρ, σπληνομεγαλία, παράπλευρη κυκλοφορία, ασκίτης, μυική ατροφία

6 Τρανσαμινάσες AST ALT ήπαρ, καρδιά, μύες, νεφρούς, εγκέφαλο 20% εντόπιση στο κυτταρόπλασμα και 80% στα μιτοχόνδρια του ήπατος ημίσεια ζωή 17 ώρες (κάθαρση από τα κολποειδή κύτταρα) παράγεται κυρίως στο ήπαρ στο ήπαρ εντόπιση είναι 100% κυτταροπλασματική ημίσεια ζωή 47 ώρες

7 Τρανσαμινάσες Ευαίσθητοι δείκτες ηπατοκυτταρικής βλάβης Απελευθερώνονται στο πλάσμα με το θάνατο των ηπατοκυττάρων (νέκρωση ή απόπτωση) Μολονότι τα επίπεδά τους αντανακλούν την έκταση της νέκρωσης ΔΕΝ σχετίζονται με την έκβαση της νόσου

8 Τι θεωρούμε αυξημένες τρανσαμινάσες; Χρησιμοποιείτε μια τιμή ως UNL - 40 IU/L (κλασσική τιμή) - 19 IU/L (γυναίκες) & 30 IU/L (άνδρες)* - μη βασίζεστε στα UNL των εργαστηρίων Μη χρησιμοποιείτε X UNL ως κριτήρια για λήψη αποφάσεων *Prati et al Ann Intern Med 2002

9 Ποιες είναι οι φυσιολογικές τιμές των τρανσαμινασών; 10.6 kpa Χρόνια ηπατίτιδα C F3 κατά Metavir προχωρημένη ίνωση

10 Ποιος είναι ο βαθμός αύξησης των τρανσαμινασών? < IU/L αλκοολική ηπατίτιδα, NAFLD, χρόνια ιογενής ηπατίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ) 500 IU/L έως 5000 IU/L οξεία ιογενής ηπατίτιδα, ΑΗ, φάρμακα >5000 IU/L ισχαιμική ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια από παρακεταμόλη, HSV, ΑΗ

11 Νταλέκος και συν. 2001

12 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τρανσαμινασών Συχνά αίτια Χρήση κατάχρηση οινοπνεύματος Οξείες ή χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Σχετικά σπάνια αίτια Αυτοάνοση ηπατίτιδα Υπερθυρεοειδισμός Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Κοιλιοκάκη Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής) NAFLD Έντονη μυική άσκηση ν. Addison Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Νταλέκος και συν. ΚΕΕΛ 2001

13 Ιογενείς ηπατίτιδες Στοιχεία από το ιστορικό Oικογενειακό ιστορικό (HBV) Tαξιδιωτικό ιστορικό (HAV, HEV) Σεξουαλικό ιστορικό (HBV, MSM HAV) Καταγωγή (Ασία, Αφρική HBV) Χρήση απαγορευμένων ουσιών (HBV, HDV, HCV) Ηx μετάγγισης πριν το 1992/ Τattoos (HCV)

14 Οξεία ηπατίτιδα Α Aνίχνευση anti-hav IgM Abs Οξεία ηπατίτιδα E Aνίχνευση anti-hev IgM Abs (επιλογή ELISA) HEV RNA (real-time PCR)

15 Severe acute non-a, non-b, non-c hepatitis with autoimmune features: Consider acute hepatitis E virus (HEV) infection not just autoimmune hepatitis (AIH). Kalliopi Azariadi, Pinelopi Arvaniti, Nicolaos Gatselis, George N. Dalekos, Kalliopi Zachou. Department of Medicine and Research Lab of Internal Medicine, Medical School, University of Thessaly, Larissa, Greece Background & Aims: HEV is the leading cause of acute hepatitis in the developing world. In developed countries it occurs sporadically and is usually self-limited, asymptomatic. However, rarely it can present as acute hepatitis. We present 4 cases of acute/severe HEV misdiagnosed as AIH. Methods: Among 13 acute non-a, non-b, non-c hepatitis cases presented in our centre in , we identified 3 acute HEV with autoimmune features misdiagnosed as acute AIH and a further one misdiagnosed as AIH relapse in an AIH patient under immunosuppression (4/13; 30.7%). Results: A 50-year-old woman with no past medical history presented with acute hepatitis (AST/ALT>1000 IU/L, bilirubin 14.7 mg/dl, INR 1.25). A 65-year-old male with a history of alcohol consumption, presented with acute on chronic liver failure (AST/ALT 893/960 IU/L, bilirubin 8.77 mg/dl, INR 1.42, albumin 2.9 mg/dl). A 73-year-old male with recently diagnosed non-hodgkin lymphoma presented with AST/ALT 455/1163 IU/ml, bilirubin 4.81 mg/dl, INR 1.3 and a 61-year-old male with well established AIH diagnosed 6 months ago, under predinosolone 10 mg/dl and mycophenolate mofetil 2g/d, had AST/ALT 589/475 IU/L, bilirubin 1.3 mg/dl and INR 1.3. The latter patient reported self-limited diarrhea the previous 5 days. All but the 4 th patient had increased IgG (1770/2400/1800/772 mg/dl). All had negative serology for hepatitis A, B and C and high SMA titers (>1/320). No animal contact or travel abroad was reported. Due to contraindications, liver biopsy was performed only in the female patient (severe interface hepatitis accompanied by emperipolesis and rosette formatting). As the simplified score for AIH was definite in the female patient and probable in the 2 nd and 3 rd patient, treatment with corticosteroids was initiated. In the 4 th patient a diagnosis of AIH relapse while on corticosteroids tapering led to the decision of prednisolone increase. However, IgM and IgG anti-hev antibodies proved to be positive in all patients as well as HEV-RNA. Corticosteroids were then withdrawn in the 3 patients and tapered in the 4th. Liver biochemistry gradually ameliorated and no relapses were noted after 13/11/9/4 months of follow-up, respectively. Conclusions: Although HEV is in the vast majority of cases a silent disease, acute HEV infection does exists and can mimic AIH or AIH relapse. Therefore, a careful diagnostic work-up excluding HEV should be carried out in all acute hepatitis cases before a definite AIH diagnosis is made.

16 Ηπατίτιδα Β

17 Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β HBsAg anti-hbs anti-hbc HBsAg (+) anti-hbs (-) anti-hbc (+) HBsAg (-) anti-hbs (+) anti-hbc (+) HBsAg (-) anti-hbs (+) anti-hbc (-) ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ HBeAg & anti-hβe ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ

18 Χρόνια ηπατίτιδα Β Κλινικό Παράδειγμα : Γυναίκα 73 ετών με πρωτοεμφανιζόμενο ασκίτη υπό τάση 1993: Στα πλαίσια εθελοντικής αιμοδοσίας ενημερώθηκε ότι HBsAg (+) Απευθύνθηκε τότε στον οικογενειακό της ιατρό...

19 Χρόνια ηπατίτιδα Β Υπερηχογράφημα ήπατος έλεγχος για ΗΚΚ Εμβολιασμός για HAV, εφόσον anti-hav IgG (-) Προσδιορισμός του HBV DNA Βιοψία ήπατος ή Ελαστογραφία ήπατος Ενδεχόμενη έναρξη αντιικής θεραπείας Έλεγχος για ηπατίτιδα δέλτα...

20 Ηπατίτιδα δέλτα anti-hdv Ο έλεγχος πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με HBV λοίμωξη στην αρχή της παρακολούθησης και έκτοτε περιοδικά Αnti-HDV IgG: ο αρχικός έλεγχος Αnti-HDV IgM: οξεία λοίμωξη ή χρόνια με ενεργότητα HDV RNA Διακρίνει ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα δέλτα Συμβάλλει στην απόφαση έναρξης αγωγής/follow-up θεραπείας

21 Ηπατίτιδα δέλτα HDV RNA Μη αξιόπιστες και τυποποιημένες εμπορικές μέθοδοι Zachou et al Liver Int 2011 Brichler, Clin Gastroenterol Hepatic 2013

22 Ηπατίτιδα δέλτα HDV RNA In-house μέθοδοι σε αξιόπιστα εργαστήρια αναφοράς Zachou et al Liver Int st International Quality Control for HDV RNA Viral Load Quantification ( )

23 100% Σε τι ποσοστό ελέγχονται οι HBV ασθενείς για ηπατίτιδα δέλτα; anti-hdv testing in Greece Σε σύνολο 394 ασθενών με HBV 90% 80% 70% 60% 57% Ενημερώθηκε από τον θεράποντα ιατρό Το έμαθαν όταν διαγιγνώσθηκαν με HDV λοίμωξη % Γνωρίζουν λόγω επαγγέλματος 2 40% 30% 35,3% Γνωρίζουν από ενημερωτικά φυλλάδια για την ηπατ. Β 4 20% Γνωρίζουν από το internet 5 10% 0% Manesis, J Hepatol Καμία πληροφορία Gumurdulu, Turk J Gastroenterol

24 Χρόνια ηπατίτιδα C Ανίχνευση anti-hcv Abs (2 ης ή 3 ης γενεάς ELISA) Επιβεβαίωση θετικών αποτελεσμάτων (2ο δείγμα)

25 Χρόνια ηπατίτιδα C Αnti-HCV (+) Ανεξαρτήτως τιμών τρανσαμινασών Παραπομπή σε ηπατολογικό κέντρο HCV RNA, γονότυπος βιοψία ή ελαστογραφία ήπατος

26 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τρανσαμινασών Συχνά αίτια Χρήση κατάχρηση οινοπνεύματος Οξείες ή χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Σχετικά σπάνια αίτια Αυτοάνοση ηπατίτιδα Υπερθυρεοειδισμός Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Κοιλιοκάκη Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής) NAFLD Έντονη μυική άσκηση ν. Addison Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Νταλέκος και συν. ΚΕΕΛ 2001

27 Tι είναι η αυτοάνοση ηπατίτιδα; Mια οξεία ή συχνότερα χρόνια ηπατίτιδα που χαρακτηρίζεται από: - υπεργαμμασφαιριναιμία (IgG) - κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα - απουσία άλλων δεικτών - περιπυλαία ηπατίτιδα στην βιοψία ήπατος Χωρίς θεραπεία: 10ετής επιβίωση 10% Czaja AJ, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009; Gatselis et al WJG 2015, Zachou K et al J Hepatol 2011; EASL CPG J Hepatol 2015; Zachou K et al Alim Pharm Ther 2013 and 2016

28 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Δεν είναι σπάνια νόσος αποκλειστικά γυναικών νεαρής ηλικίας Δεν υπάρχει χαρακτηριστικό σημείο ή σύμπτωμα Οξεία ικτερική ηπατίτιδα στο 20-30% Ασυμπτωματική νόσος περίπου 20% Φ/Ε: μπορεί χωρίς ευρήματα ΑΛΛΑ ΚΑΙ σημεία προχωρημένης νόσου Συνύπαρξη άλλων αυτοανόσων νόσων στον ασθενή ή 1 ου βαθ. συγγενή Zachou et al, J Hepatol Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther Gatselis, WJG Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther EASL CPG, J Hepatol 2015.

29 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Εργαστηριακά AST/ALT (0.5-50x UNL) Bilirubin (0.5-50x UNL) γ-σφαιρίνες (IgG, x UNL)* ALP κ.φ. ή μέτρια αυξημένη *Δυστυχώς ο προσδιορισμός της συχνά δεν γίνεται. Τιμές φυσιολογικές μπορούν να βρεθούν σε παιδιά, ηλικιωμένους ή οξείες περιπτώσεις (39%) Zachou et al, J Hepatol Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther Gatselis, WJG Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther EASL, J Hepatol 2015.

30 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Προσοχή... Γιατί οι ασθενείς έχουν εξ ορισμού μόνο NAFLD/ NASH? Υπάρχει «Ιατρικός Νόμος» που αποκλείει συνύπαρξη αυτοανόσου ηπατίτιδας ή ακόμα και την παρουσία μόνο αυτοανόσου ηπατίτιδας?

31 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Καθυστέρηση στη διάγνωση Καθυστέρηση διάγνωσης (μήνες) 48,6% 22,8% 14,3% 14,3% Πρώτη διάγνωση ΑIH cryprogenic cirrhosis cryprogenic hepatitis ΑLD/NASH PBC Past HBV Ηepatosplenomegaly Drug hepatitis Viral hepatitis >48 Zachou et al, J Hepatol Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther Gatselis, WJG Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2016.

32 28 ys male with acute icteric hepatitis, fatigue, weakness & IgG: 3607 mg/dl (ULN: 1800 mg/dl!!!!!!!) HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-) Palpable spleen and liver, triplex of portal/spleen axis & hepatic veins: Normal No drugs, supplements, toxins or alcohol; Weight: 85 kg ANA, SMA, dsdna, M2, SLA/LP, LC1: negative Liver biopsy: lympho/plasma portal/periportal infiltrates, eosinophils, lobular hepatitis with spotty necrosis Diagnosis: DILI (AIH cannot be excluded!!)

33 28 ys male with acute icteric hepatitis, fatigue, weakness & IgG: 3607 mg/dl (ULN: 1800 mg/dl!!!!!!!) Initiation of medrol 48 mg/d mg/d AZA (2 mo later!!) Quick tapering of medrol (16 mg/week) AZA side effects Prednison 60 mg/d + MMF 2 g/d (continuously very high AST, ALT, γ-gt and IgG) Weight: 85 kg!!!!!! Liver autoimmune serology (Research Lab, Thessaly University, Medical School): ANA 1/160, SMA 1/160, F-actin positive, LKM1 positive (WB) Consultation (1 year later): Individualized treatment according to EASL and ΕΕΜΗ CPG resulted in almost complete response

34 42 ys female was admitted because of: low Hb (5.1 g/dl) and PLTs (97.000/μl) supposed to GI bleeding HBsAg (-), anti-hbc (-), anti-hcv (-), INR: 1.28, IgG: 2402 mg/dl Hepato/spleenomegaly, peripheral edema - low albumin No drugs, supplements, toxins or alcohol; ΒΜΙ: 27 Upper and lower GI tract + capsule endoscopy: normal U/S, CT, MRI: compatible with cirrhosis and dilatation of portal/spleen axis ANA & anti-u1rnp: positive (ELISA)/ Rheumatology consultation: probable SLE and/or MCTD!! Liver biopsy: cirrhosis with lympho/plasma cells infiltrates extending to the lubule with spotty necrosis Diagnosis:??

35 42 ys female was admitted because of: low Hb and PLTs (5.1 g/dl/ /μl) supposed to GI bleeding This is definite AIH-1-related cirrhosis (simplified score 7) because The patient complained for polyarthralgia involving the small joints without arthritis 5-7 years apart High IgG, unexplained cirrhosis with hypersplenism Compatible liver histology Liver autoimmune serology (Research Lab, Thessaly University, Medical School): ANA 1/320, SMA 1/160, F-actin positive, panca positive

36 42 ys female was admitted because of: low Hb and PLTs (5.1 g/dl/ /μl) supposed to GI bleeding This is definite AIH-1-related cirrhosis (simplified score 7) Consultation (4 mo later): Individualized treatment according to EASL and ΕΕΜΗ CPG resulted in complete response in 6 mo Normal AST/ALT & IgG, no splenomegaly, increase albumin, no edema, increase Ht/Hb (37.3/11.3), increase PLT ( /μl), no dilatation of portal/spleen axis, INR normal

37 Γυναίκα 35 ys, 07/13 αρθραλγίες 3 μικρών αρθρώσεων χειρών/ποδιών, TKE, CRP, RF/anti-CCP pos. ANA, dsdna/sma/ama/ena neg. Επηρεασμός LFTs (12/14) Διάγνωση: RA, αγωγή κορτι + υδροξυχλωροκίνη (LFTs??) Χωρίς συμπτώματα. 4/2014 εγκυμοσύνη (LFTs κ.φ.) Μετά τον τοκετό άνοδος LFTs. Νέα εγκυμοσύνη 6/15, LFTs κ.φ Μετά το δεύτερο τοκετό νέα άνοδος LFTs, IgG 1787 mg/dl Liver autoimmune serology (Research Lab, Thessaly University, Medical School): SMA 1/320, a-actinin pos, GPA/IF Abs pos (αυτοάνοση γαστρίτιδα/ αναιμία Biermer) Τελική διάγνωση: ΑΗ-1 (simplified score: 6; anti-ccp 15-20%)

38 AH: Κλινικό παράδειγμα 6 Γυναίκα 53 ys Αναφερόμενη RA από 2003 υπό αγωγή (PRE, MTX, AZA, TNFa-blockade) Τρανσαμινασαιμία 3-8xULN & IgG 1.5-2xULN ( ) Fibroscan: F3, Hx Θυρεοειδίτιδας Hashimoto από 2005 (ΑΝΑ 1: 320, SMA 1/160 VGT, anti-actin & anti-a-actinin Abs high pos) Βιοψία ήπατος: Διαταραχή αρχιτεκτονικής, μέτρια περιπυλαία ηπατίτιδα από πλασματoκύτταρα, λεμφοκύτταρα, ροζέττες.. THIS is AH accompanied by Hashimoto s thyroiditis not RA!!!!!!!!

39 AH: Κλινικό παράδειγμα 7 Γυναίκα 63 ys Αρθραλγίες από 30ετίας απεδόθησαν σε ουρική αρθρίτιδα (ρευματολόγοι, ορθοπαιδικοί, παθολόγοι)!!!!!!!!!! χορήγηση αλλοπουρινόλης (δράση στην ΑΗ...) Φυσιολογικές τρανσαμινάσες το τελευταίο έτος!! IgG 1.5xULN Δείκτες ηπατοκυτταρικής ανεπάρκειας στην κλινική εξέταση Fibroscan: 27KPa (F4), SMA-F actin 1:160 VGT, α-actinin Abs (+++) THIS is the natural history of AH (AHrelated burn-out cirrhosis)!!!!!!!!

40 AH: Κλινικό παράδειγμα 8 11 ος 2004, κορίτσι 12 ετών (Νοσηλεία Παν/κή Παιδιατρική Κλινική) αρθραλγίες + αρθρίτιδα ΠΔΚ ΑΝΑ (+) 1/1280, anti-dsdna (+), όχι ενεργό ίζημα ούρων Διάγνωση ΣΕΛ, έναρξη μεθυλπρεδνιζολόνης AST/ ALT: 37/ 43 IU/L, σφαιρίνες: 5.5 g/dl IgG??/ Liver autoimmune serology??/ Ιολογικός έλεγχος?? 1 ος 2009 (Νοσηλεία Παν/κή Παιδιατρική Κλινική) AST/ ALT: 62/101 IU/L, γ-gt: 125 IU/L 3 ος 2010 (Νοσηλεία Παν/κή Παιδιατρική Κλινική ) Διάγνωση ΣΕΛ επανέλεγχος AST/ ALT: 67/ 120 IU/L, γ-gt: 140 IU/L, σφαιρίνες: 6 g/dl!!!!

41 AH: Κλινικό παράδειγμα 8 1 ος 2011 (Ρευματολογική Kλινική ΠΝΛ) AST/ALT: 90/105 IU/L, γ-gt: 164 IU/L σφαιρίνες: 5.4 g/dl, IgG 2870 mg/dl Παραπομπή στο ΕΙ Ηπατολογικό λαμβάνοντας 6 mg Medrol/d

42 AH: Κλινικό παράδειγμα 8 Ιολογικός: anti-hbs (+), anti-hcv (-) Σερουλοπλασμίνη, α1-αντιθρυψίνη, φεριττίνη/ SAT τρανσφερίνης: κφ Liver autoimmune serology: ΑΝΑ (τομές ήπατος-νεφρού-στομάχου ποντικού in house) 1/1280 SMA (τομές ήπατος-νεφρού-στομάχου ποντικού in house) 1/2560 Anti-F-actin (ELISA): high positive Anti-α-actinin (ELISA): high positive Βιοψία ήπατος: 1/3 ενηλίκων & 1/2 των παιδιών κατά τη διάγνωση «Ευρήματα συμβατά με ενεργό κίρρωση, αξιόλογη interface δραστηριότητα. Βιοψία συμβατή με ΑΗ»

43 Can you recognize Autoimmune hepatitis? Zachou et al Aliment Pharmacol Ther 2013 & 2016 Gatselis etal World J Gastroenterol 2015 EASL CPG AIH J Hepatol 2015 Manns et al J Hepatol 2015

44 AUTOIMMUNE HEPATITIS (AIH): The diagnostic dilemma Actually, any increase of liver enzymes (mainly AST/ALT) could be due to AIH There is no single test to diagnose/exclude AIH EASL CPG AIH, J Hepatol 15; Czaja AJ, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 09; Gatselis et al WJG 15, Zachou K, et al J Hepatol 2011; Zachou K, et al Aliment Pharmacol Ther 2013 and Aliment Pharmacol Ther 2016

45 UNL 10% UNL

46

47 _guidelines_06_04_2015.pdf Κατευθυντήριες Οδηγίες της ΕΕΜΗ για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση της Αυτοανόσου Ηπατίτιδας 04/2015

48 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH 1. Εισαγωγή Ιστορική Αναδρομή 2. Επιδημιολογία 3. Κλινικό Φάσμα της Νόσου 3.1. Κλινικά Χαρακτηριστικά 3.2. Ειδικά Χαρακτηριστικά 3.3. Επιπλοκές ΑΗ 3.4. Εναλλακτικές μορφές ΑΗ 4. Εργαστηριακή Διερεύνηση και Διαγνωστικά Κριτήρια ΑΗ 4.1. Εργαστηριακά Ευρήματα ΑΗ 4.2. Αυτοαντισώματα στην ΑΗ 4.3. Ιστοπαθολογικές Αλλοιώσεις ΑΗ 4.4. Διαγνωστικά Κριτήρια ΑΗ 5. Θεραπεία ΑΗ 5.1. Ενδείξεις Θεραπείας 5.2. Επαγωγή Ύφεσης 5.3. Θεραπεία Συντήρησης 5.4. Υποτροπή του Νοσήματος 5.5. Τελικά Καταληκτικά Σημεία της Θεραπείας και Διακοπή της Θεραπείας 5.6. Παρακολούθηση στη Διάρκεια της Θεραπείας 5.7. Ειδικές - Δύσκολα Αντιμετωπιζόμενες Περιπτώσεις Ασθενών 6. Θέματα Αντιμετώπισης Ποιότητας Ζωής, Παροχής Φροντίδας Υγείας AH 7. Research Agenda

49 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH Σημασία των Συνήθων Βιοχημικών Εξετάσεων; AH is a clinical diagnosis based on the presence of hypergammaglobulinemia, autoantibodies, and typical or compatible histology (II-2) Οι AST/ALT και η BIL ποικίλλουν: (1.1-50Χ ΑΦΤ) (ΙΙ-2) The presence of elevated IgG levels is a distinctive feature of AH (II-3) Normal IgG or γ-globulin levels do not preclude the diagnosis of AH (III)

50 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH Σημασία των Ανοσολογικών Εξετάσεων; (I) Non-organ specific antibodies are present in the vast majority of AH patients όταν εκτελούνται σύμφωνα με τις διεθνώς αποδεκτές οδηγίες Autoantibody profiles have been used for classification of AH (II-2) - AH-1 (ANA and/or SMA, SLA/LP positive) and - AH-2 (LKM and/or LC-1 positive) and - AH-3 (SLA/LP positive) [OXI στις οδηγίες ΕΕΜΗ]

51 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AH Σημασία των Ανοσολογικών Εξετάσεων; (II) Έμμεσος ανοσοφθορισμός σε φρέσκιες κατεψυγμένες τομές ήπατος-νεφρών-στομάχου αρουραίων είναι η εξέταση εκλογής ANA, SMA, LKM-1/-3 and LC-1 (ΙΙ-2) ELISA/Western blotting are the tests of choice for SLA/LP & LC1 (όταν δεν μπορούν να ανιχνευθούν με ανοσοφθορισμό λόγω συνύπαρξης anti-lkm) (ΙΙ-2) Οι μέθοδοι & cut-off τιμές πρέπει να αναφέρονται από το εργαστήρια (III)

52 Αυτοαντισώματα Ποια η Σημασία των Ανοσολογικών Εξετάσεων; (III) Οι εμπορικές μέθοδοι μπορεί να δώσουν ψευδώς (-) αποτελέσματα The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant.

53 Liver disease of unknown origin IFL Autoantibody Test on rodent tissue sections + SLA/LP (ELISA or blot) ANA+ SMA+ LKM1/LC1+ SLA/LP+ Test Negative Consider AH* Clinical suspicion* remains Liver biopsy Repeat testing in specialty lab (including panca and specific immunoassays for LKM1, LKM3, LC1, SLA/LP, F-actin, Ro52, gp210**, sp100**) negative Consider alternate diagnoses or Autoantibodynegative AH * Test also for elevated IgG-levels ** These antibodies are highly specific for PBC diagnosis positive Consider AH* EASL & EEMH 2015 Recommendations on AIH

54 No screening for SLA/LP, LC1 and how Screening by ELISAs!!!!! IAIHG: IFL No mention for referral, IgG determination, liver biopsy and Abs-neg AH What does it mean??

55 ΑΝΑ (in-house rat sections) Ήπαρ 50-60% ασθενών AH-1 Zachou et al APT 2013; Gatselis et al WJG 2015 Νεφρός ΑΝΑ (HEp2 substrate)

56 SMA VGT PATTERN rat (liver-kidney-stomach) sections 60-80% ασθενών AH-1 Νεφρός Στομάχι Zachou et al APT 2013; Gatselis et al WJG 2015

57 55 kdα Νεφρός Kanzler et al J Hepatol 99; Ballot et al J Hepatol 99; Zachou et al J Autoimm Dis 04; Weis et al Lancet 00; Dalekos et al Eur J Intern Med 2002; Zachou et al J Hepatol 2011; Zachou et al APT 2013 Ήπαρ

58 Commercial LKM detection vs in-house (Ν. Παίδων) κλινικά παραδείγματα 9-12 Ποια η Σημασία των Ανοσολογικών Εξετάσεων; (V)

59 AH: Κλινικό παράδειγμα 13 Κορίτσι 4 ετών από 3 mo AST/ALT: 153/281 Ποια η Σημασία των Ανοσολογικών Εξετάσεων; (VI) AH-2: Typical LC1 antibodies without LKM antibodies

60 Liver Autoimmune Serology (-)?? How many times during the coarse of the disease? Where? Which method? Commercial or in-house? Which dilution? (e.g. AMA 1:10 is negative?) Which substrate? Which conjugate?

61 Ότι λάμπει δεν είναι χρυσός κι ότι βλέπεις μπορεί να 'ναι αλλιώς μη βιαστείς να με κρίνεις λοιπόν δεν με ξέρεις σχεδόν Δ. Βανδή Consider ΑΗ. In all cases of acute or chronic liver diseases and particularly in undefined cases keep in mind that everything is liver autoimmunity otherwise proven something else... Zachou et al APT 2013; Gatselis et al WJG 2015

62 A 17 years old adolescent female with acne vulgaris & AST/ALT near normal (42-52 U/L) the last 6 months HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-) No symptoms; Physical exam: negative No drugs, supplements, toxins or alcohol; ΒΜΙ: 24 Alpha-1 antitrypsin, 24h urine Cu concentration, ceruloplasmin, transferin saturation/ferritin levels normal U/S: NAFLD!!!

63 Clinical case 14: No association of biochemical with histologic activity; a portal area with remarkable inflammation and ongoing interface necroinflammatory activity Καθηγητής Γ.Κ.Κουκούλης, ευγενική παραχώρηση

64 Καθηγητής Γ.Κ.Κουκούλης, ευγενική παραχώρηση Clinical case 14: No association of biochemical with histologic activity; Note the interface activity and also the prominent plasma cells

65 Female 25 ys: AST/ALT 3-5xULN last 6 months A, B, C viral markers: neg; no symptoms No drugs/suppl/ alcohol; Exam: neg Serology: SMA 1/160 (VGT) IgG 1680 mg/dl (ULN: 1500) a1-antitrypsin, SAT, ferritin, 24h urine Cu, ceruloplasmin, U/S: negative But NO RESPONSE after 3 mo of standard treatment!!! Liver biopsy: mild focal interface hepatitis Simplified score AIH: 6 Consider probable AIH Treat as probable AIH

66 Failure of response should lead to a reconsideration of diagnosis or reevaluation of treatment adherence (I) 06_04_2015.pdf

67 Female 25 ys: AST/ALT 3-5xULN last 6 months A, B, C viral markers: neg; no symptoms No drugs/suppl/ alcohol; Exam: neg 24h urine Cu very high Genetic test for Wilson positive U/S, a1-antitrypsin, ferritin, SAT, ceruloplasmin: negative Final diagnosis Wilson s disease!!!

68 62 ys male with AST/ALT> 4-5xULN, fatigue, weakness & excessive hypergammaglobulinaemia the last 6 mo HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-) Palpable spleen, leucopenia & mild thrombocytopenia No drugs, supplements, toxins or alcohol; ΒΜΙ: 22 Triplex of portal/spleen axis & hepatic veins: Normal Very high titers of ANA, SMA, F-actin

69 62 ys male with AST/ALT> 4-5xULN, fatigue, weakness & excessive hypergammaglobulinaemia the last 6 mo We should always treat the patients not the lab International Journal of Infectious Diseases 2009

70 HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-) No drugs, supplements, toxins or alcohol; ΒΜΙ: 25 Alpha-1 antitrypsin, Urine Cu (24h), ceruloplasmin, transferin saturation/ferritin levels: normal IgG: 1890 mg/dl (ULN < 1500 mg/dl) Autoimmune serology: SMA VGT, F-actin & ANA high pos Liver biopsy: Interface hepatitis extending to the lobule, mild emperipolisis & hepatic rosetting Female 44 ys with severe/acute hepatitis (Bil 18 mg/dl, AST 3500, ALT 4000 U/L, INR 1.8)

71 Καθηγητής Γ.Κ.Κουκούλης, ευγενική παραχώρηση

72 Acute severe AIH should be treated with high doses of IV corticosteroids ( 1mg/kg) as early as possible (III) Lack of improvement within 7 days should lead to listing for emergency liver transplantation (III) 06_04_2015.pdf

73 Female 44y with severe/acute hepatitis (Bil 18 mg/dl, AST 3500, ALT 4000 U/L, INR 1.8) We started i.v. pulses of corticosteroids (> 1mg/Kg) BUT in the meanwhile. IgM anti-hev test positive Confirmation by HEV RNA (Real-time PCR) OK!! This is finally a severe/acute HEV infection not AIH

74 Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με αυξημένα χολοστατικά ένζυμα ALP Ήπαρ, οστά, πλακούντας, έντερο, νεφροί, λευκά αιμοσφαίρια Υψηλότερες τιμές στα παιδιά, τους εφήβους και τους ηλικιωμένους Το επίπεδο αύξησης δε διακρίνει ενδο- & εξωηπατική χολόσταση Αύξηση σε νοσήματα που διηθούν το ηπατικό παρέγχυμα, π.χ. ΗΚΚ, σαρκοείδωση, ηπατικά αποστήματα, φυματίωση, αμυλοείδωση, Άλλα αίτια αύξησης: νοσήματα των οστών με οστεοβλαστική δραστηριότητα, εγκυμοσύνη γ-gt «Πανταχού παρούσα»: ήπαρ, πάγκρεας, σπλήνας, καρδιά, σπερματοδόχος κύστη, νεφροί, εγκέφαλος Υψηλότερες τιμές σε άνδρες. Αποκλεισμός νοσημάτων οστών σε ασθενείς με αυξ. ALP Αυξημένη σε χρόνιος αιθυλισμός, παθήσεις παγκρέατος, χρόνια χρήση φαινυτοΐνης & βαρβιτουρικών, έμφραγμα το μυοκαρδίου, νεφρική ανεπάρκεια, ΧΑΠ, ΣΔ Ευαίσθητος δείκτης στα νοσήματα του ήπατος και των χοληφόρων όταν κινείται παράλληλα με την ALP

75 Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με αύξηση γ-gt / ALP ΧΟΛΟΣΤΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα Μερική απόφραξη χοληδόχου πόρου Φαρμακευτική χολόσταση (π.χ. αναβολικά στεροειδή) ΔΙΗΘΗΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ Ηπατοκυτταρικός καρκίνος Μεταστατικός καρκίνος ήπατος Κοκκιωματώδη νοσήματα (π.χ. Σαρκοείδωση, φυματίωση, ν. Wegener, γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, λέπρα) Αποστήματα ήπατος Αμυλοείδωση

76 Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με αύξηση γ-gt / ALP Χωρίς διατάσεις ή εστιακές βλάβες ΑΜΑ ΑΜΑ θετικά PBC Ίσως βιοψία ήπατος Θεραπεία US ήπατος χοληφόρων AMA αρνητικά Βιοψία ήπατος MRCP / ERCP Παρουσία διατάσεων των χοληφόρων MRCP / ERCP

77 Εξαίρεση: Αύξηση γ-gt Μη ξεχνάτε έλεγχο για... Ανίχνευση anti-hcv Abs (2 ης ή 3 ης γενεάς ELISA) Επιβεβαίωση θετικών αποτελεσμάτων (2ο δείγμα)

78 Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα Χρόνια χολοστατική νόσος, που αφορά κυρίως σε γυναίκες μέσης ηλικίας, ορολογικά χαρακτηρίζεται από την παρουσία ΑΜΑ και ιστολογικά από προοδευτική καταστροφή μικρών ενδοηπατικών χοληφόρων με συνοδό πυλαία φλεγμονή (BIH) και τελικά ανάπτυξη ίνωσης & κίρρωσης Boonstra et al, J Hepatol 2012

79 Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα Thomas Addison & William Gull (1851) 1 η πληρέστερη περιγραφή 1875 & : Χρονία ενδοηπατκή καταστροφική χολαγγειίτις, Χολαγγειολιτική κίρρωση, Ξανθωματώδης Χολική Κίρρωση, Περιχολαγγειολιτική χολική κίρρωση Dauphinee et al Can Med Assoc J 1949 Ahrens et al Medicine 1950

80

81 Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα IFL Autoantibody Test on rodent tissue sections Liver Kidney Η ανίχνευση των ΑΜΑ αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στη διάγνωση της Πρωτοπαθούς Χολικής Χολαγγειίτιδας Stomach

82 Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα ELISAs πρέπει να έχουν τουλάχιστον PDC-E2, BCOADC-E2 & OGDC-E2 Western blot against PDC-E2, BCOADC- E2 & OGDC-E2

83 Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα Their significance is obscure, when identified in patients with other liver diseases, including autoimmune hepatitis (AIH) Prevalence of AMA in AIH patients: 5-35% Kenny, Dig Dis Sci Czaja, Gastroenterology Czaja, Hepatology Farias, J Gastroenterol Hepatol Nezu, J Gastroenterol Hepatol Liaskos, J Gastroenterol Hepatol Montano-Loza, J Clin Gastroenterol O Brien, Hepatology 2008.

84 AMA in AIH Are these cases AIH/PBC variants?? No! not at all

85 Γυναίκα 55 ετών Ελληνο-Αυστραλιανής καταγωγής εισήχθη σε Χ/ΚΗ κλινική λόγω ικτερικής ηπατίτιδας Χολοστατικά ένζυμα: κ.φ. U/S: χολολιθίαση Ιολογικός έλεγχος, φάρμακα, αλκοόλ: αρνητικά IgG: 2500 mg/dl ANA, SMA αλλά επίσης AMA: high positive Βιοψία: Σοβαρή λοβιακή ηπατίτιδα χωρίς περιπυλαία ηπατίτιδα. Εμπεριπόληση. ΟΧΙ αλλοιώσεις συμβατές με χρόνιες βλάβες χοληφόρων

86 ΑNA (HEp2) ειδικά της PBC RLM pattern MND pattern anti-gp210 Δυσμενής προγνωστικός παράγοντας όσον αφορά στη βαρύτητα και την πρόγνωση της νόσου anti-sp100 Δυσμενής προγνωστικός παράγοντας. Αυξημένη συχνότητα ουρολοιμώξεων Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn Ruffatti et al, J Clin Immunol Rigopoulou et al, Gut Muratori et al, Autoimmunity Gao et al, Clin Exp Med Nakamura et al, J Hepatol Nakamura et al, Hepatol Res Davis et al, Proc Natl Acad Sci USA Invernizzi et al, J Hepatol Gatselis et al, Autoimmunity 2013.

87 Συχνότητα ανίχνευσης ΑΝΑ & αυτοαντιγόνα-στόχοι στην ΠΧX ANA PBC-SPECIFIC: >50% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ PBC; Συσχέτιση με προχωρημένη νόσο (prognostic factors) Rigopoulou et al Gut, April 2005

88 Συχνότητα ανίχνευσης ΑΝΑ & αυτοαντιγόνα-στόχοι στην ΠΧX ANA PBC-SPECIFIC: >50% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ PBC; Συσχέτιση με προχωρημένη νόσο (prognostic factors) Rigopoulou et al Gut, April 2005

89 ΑIΗ/PBC variants?? - Κλινικό παράδειγμα 19 (F, 61ys, high LFTs last 16 ys - mainly γ-gt/alp) Καμμία αντιμετώπιση έως 2006 (παρά τον κνησμό) εκτός στατίνες (υπερχοληστερολαιμία) & T4 (Hashimoto). Βιοψία ήπατος (2006): Τυπικές αλλοιώσεις PBC (stage I-II) Χορήγηση URSO non-responder. 8/16: 2 επεισόδια κιρσορραγιών & υπερσπληνικές εκδηλώσεις απολίνωση κιρσών. 9/16: λόγω ΑΝΑ, αυξημένης IgG, AST/ALT (<2xULN) χορήγηση PRE ως PBC/AIH overlap!!!! Αποτέλεσμα: οστεοπορωτικά κατάγματα ΟΜΣΣ, περόνης, μηριαίου, άνοδος BIL. 11/16: εκτίμηση ΠΓΝΛ, διακοπή PRE, προσθήκη Bezalip, προπανολόλης, διφωσφωνικών και προμεταμοσχευτικός έλεγχος... AMA: 1/1280; IgG AMA (4X UNL); IgA AMA (3X UNL); AMA pos by WB (74kDa+50kDa) Anti-gp210 (6X UNL); anti-sp100 (3X UNL); ANA PBC-SPECIFIC >50% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ PBC; Συσχέτιση με προχωρημένη νόσο & χειρότερη πρόγνωση (prognostic factors) This is PBC only!!!!!!!!!!!!!! Rigopoulou et al Gut, April 2005; Rigopoulou & Dalekos Exp Opin Mol Diagn 2008; Gatselis &Dalekos Exp Rev Mol Diagn 2016

90 Liver Autoimmune Serology (-)?? How many times during the coarse of the disease? Where? Which method? Commercial or in-house? Which dilution? (e.g. AMA 1:10 is negative?) Which substrate? Which conjugate?

91

92 Σημασία της έγκαιρης διάγνωσης στην PBC ΣΙΩΠΗΡΗ ΠΟΡΕΙΑ ΑΜΑ (+) LFTs: κ.φ. ΑΜΑ (+) χολόσταση ΑΜΑ (+) χολόσταση συμπτώματα ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ μήνες ή πολλά χρόνια 80% θα εξελιχθεί διάμεσος χρόνος 5.6 έτη εύρος 1-20 έτη μήνες ή πολλά χρόνια 75% θα εξελιχθεί σε 5 έτη μήνες ή χρόνια 50% θα εξελιχθεί σε 5 έτη Metcalf, Lancet Balasubramanian, Gastroenterology 1990.

93 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΧΚ 85%

94 ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 20 Γυναίκα 62 ετών, με αναφερόμενη PSC από 14ετίας (MRCP?, ERCP?) και βιοψία ήπατος τότε με ευρήματα χρόνιας χολαγγειοπάθειας (σταδίου Ι). EK/NC (-). Ανοσολογικός έλεγχος (-) ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Τώρα: Υπερχοληστερολαιμία, ξανθελάσματα, κόπωση & χολοστατικά ένζυμα αυξημένα ΔΙΑΓΝΩΣΗ: PBC

95 Ο ιολογικός έλεγχος είναι πολύ σημαντικός ως ΠΡΩΤΟΣ ΑΡΧΙΚΟΣ έλεγχος διερεύνησης αύξησης AST/ALT αλλά πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις Διεθνείς & Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες Στις οξείες περιπτώσεις (AST/ALT > 10x ULN) ΔΕΝ ΞΕΧΝΩ τον HEV Στις περιπτώσεις χρόνιας HBV ΔΕΝ ΞΕΧΝΩ έλεγχο για HDV Οι μοριακές τεχνικές (απαραίτητες για τη διάγνωση HCV, HDV & HEV καθώς και για έναρξη αγωγής στην HBV, HCV & HDV) θα πρέπει να γίνονται αυστηρά σύμφωνα με τις Διεθνείς και Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες (ΚΕΕΛΠΝΟ)

96 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AIH (I) AH ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΝΟΣΟΣ!!!! Επιπολασμός: από περιπτώσεις/ κατοίκους στην Ευρώπη και αυξάνεται σε γυναίκες & άνδρες Προσβάλει όλες τις ηλικίες ανεξαρτήτως εθνικότητας Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλες τις περιπτώσεις οξείας ή χρόνιας ηπατοπάθειας Έγκαιρη διάγνωση είναι κεφαλαιώδους σημασίας καθώς χωρίς θεραπεία η νόσος έχει υψηλή θνητότητα Female N= Περίπου το 1/3 των Male N= ενηλίκων & το 6 1/ των 4 παιδιών με ΑΗ έχουν Age at disease onset (years) ΗΔΗ κίρρωση Zachou κατά & Dalekos, τη διάγνωση Alim Pharmacol Ther 2016

97 AH: A disease with many faces EASL & EEMH 2015 Recommendations on AIH (ΙI) AH ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΝΟΣΟΣ!!!! Μη-οργανοειδικά αντισώματα ανιχνεύονται στην πλειονότητα των ασθενών όταν εκτελούνται σύμφωνα με τις ΔΙΕΘΝΕΙΣ & ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ IIF on fresh rodent liver-kidney-stomach sections is the test of choice for ANA, SMA, LKM and LC-1 ELISA/Western blot are the tests of choice for the detection of SLA/LP Οι μέθοδοι και οι τιμές των cut-off values πρέπει να αναφέρονται από τα εργαστήρια ΑΛΛΑ διαδοχικές μετρήσεις των τίτλων των αντισωμάτων μετά από τη διάγνωση ΔΕΝ συνιστώνται

98 PBC: A disease with many faces GLOBAL PBC Study Group (I) PBC ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΝΟΣΟΣ!!!! Ακρογωνιαίος λίθος για τη διάγνωση PBC: Aνίχνευση ΑΜΑ σύμφωνα με τις ΔΙΕΘΝΕΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ (IFL on fresh frozen rodent tissues, MIT3 ELISAs, Western blot) Υπάρχουν συχνά ειδικά για την PBC ΑΝΑ (μοριακοί στόχοι: sp100, gp210, p62, PML) HEp2 cells, ELISAs, blotting

99 PBC: A disease with many faces GLOBAL PBC Study Group (II) PBC ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΣΠΑΝΙΑ ΝΟΣΟΣ!!!! Η ανίχνευση των ANA PBC-specific ΔΕΝ σημαίνει AH/PBC variant και σχετίζονται με προχωρημένη νόσο και χειρότερη πρόγνωση ΑΜΑ ανιχνεύονται στην ΑΗ (5-15%) αλλά αυτό ΔΕΝ σημαίνει συνήθως ΑΗ/PBC variant

100 Εργαστηριακά ευρήματα κυριότερων χρόνιων ηπατοπαθειών Νόσος HBsAg HBV-DNA anti-hcv HCV-RNA Autoantibodies HΒV + +/- - - HCV anti-lkm, low titers of ANA, SMA, panca ΑΗ ANA, SMA, panca/ ANNA, anti-sla/lp AH anti-lkm1, anti-lc1 DILI anti-lm/lkm2, ANA PBC ΑΜΑ, PBC-specific ANA

101

102