Ταξινόµηση ΗΚΚ και επιλογή θεραπείας. Σοφία Μυλωνά

Transcript

1 Ταξινόµηση ΗΚΚ και επιλογή θεραπείας Σοφία Μυλωνά

2 ΗΚΚ Σε αντίθεση µε τους άλλους καρκίνους, η πρόγνωση και η θεραπεία του ΗΚΚ εξαρτάται εκτός από το φορτίο του όγκου και από την υποκείµενη ηπατική νόσο του ασθενούς και την λειτουργική ηπατική του εφεδρεία. Υπάρχουν σηµαντικές γεωγραφικές και θεσµικές παρεκκλίσεις όσον αφορά τους παράγοντες κινδύνου που ενοχοποιούνται για την υποκείµενη ηπατική νόσο καθώς και τον χειρισµό του ΗΚΚ

3 Ταξινόµηση ΗΚΚ Έχουν προταθεί διάφορα συστήµατα για την πρόγνωση του ΗΚΚ. Κανένα δεν έχει υιοθετηθεί παγκόσµια. 4 χαρακτηριστικά θεωρούνται σηµαντικά και καθορίζουν την επιβίωση: Η υποκείµενη ηπατική νόσος Το µέγεθος του όγκου Επέκταση του όγκου στις γειτονικές δοµές Παρουσία µεταστάσεων Κατάσταση ασθενούς (προγνωστική ταξινόµηση π.χ Χονγκ Κονγκ & Γαλλική)

4 Ταξινόµηση ΗΚΚ 4συχνότερα συστήµατα: Τumor Νode Μetastasis (TNM) Okuda Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Cancer of Liver Italian Program (CLIP) 1. Σύστηµα GRETS (Γαλλία 1999) 2. Chines University Prognostic Index (CUPI: Hong Kong 2002) 3. Simplified Staging (Vauthey et al. 2002) 4. Japan Intergrating Staging (βαθµολογία JIS: Kudo et al. 2003) 5. Βαθµολογία Tokyo (Tateishi et al προγνωστικό για ΗΚΚ πρώιµου σταδίου) 6. Ταξινόµηση υποδοχέων οιστρογόνων (για πρόγνωση, απαιτεί βιοψία) 7. BALAD (billirubin, Albumin, Lens culinaris agglutitin-reactive alpha-fetoprotein [AFP-L3], AFP & βαθµολογία DCP: Toyoda et al. 2006) 8. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram (MSKCC: Cho et al.2008) 9. Προγνωστικό σύστηµα προχωρηµένου ΗΚΚ (ALPCS: Yau et al.2008) 10. China Integrated Score (CIS: Zhang et al. 2010) 11. Taipei Integrated Score System (Hsu et al Eastern Staging System (Yang et al. 2011) 13. Ταξινόµηση µε θρόµβωση πυλαίας (PVTT: Shi et al. 2011) 14. Prognostic model within Milan criteria for pts undergoing non transplant therapy (2012) 15. MESIAH score (Yang et al. 2012) 16. Βαθµολογία AFP (Burnet et al. 2013) 17. Hepatoma arterial-embolization score (HAP: Kadalayil et al. 2013) gene score (Nault et al. 2013) 19. Hong Kong liver cancer classification (HKLC: 2014)

5 TNM σταδιοποίηση AJCC * UICC ** 2017 Πρωτοπαθής όγκος Περιγραφή Τ1 Τ2 Τ3 Τ4 Τ1a T1b Σταδιοποίηση Μονήρης όγκος 2εκ., ή >2 εκ. χωρίς αγγειακή διήθηση Μονήρης όγκος 2εκ Μονήρης όγκος >2 εκ. χωρίς αγγειακή διήθηση Μονήρης όγκος >2 εκ. µε αγγειακή διήθηση ή πολλαπλοί όγκοι <5εκ. Πολλαπλοί όγκοι τουλάχιστον κάποιος >5εκ. Όγκος(οι) που διηθούν µείζονα κλάδο πυλαίας ή ηπατικής φλέβας ή όγκος(οι) µε απ ευθείας διήθηση γειτονικών οργάνων, πλην της χοληδόχου, ή που διατητραίνουν το σπλαχνικό περιτόναιο Στάδιο Ι a T1a Ν0 Μ0 Στάδιο Ιb T1b Ν0 Μ0 Στάδιο ΙΙ T2 Ν0 Μ0 Στάδιο ΙΙΙa T3 Ν0 Μ0 Στάδιο ΙΙΙb T4 Ν0 Μ0 Στάδιο ΙVa Όποιο Τ Ν1 Μ0 Στάδιο ΙVb Όποιο Τ Όποιο Ν Μ1 *American Joint Committee on Cancer, ** Union for International Cancer Control Το µόνο σύστηµα που είναι έγκυρο σε ασθενείς που θεραπεύονται µε χειρουργική αφαίρεση ή µεταµόσχευση

6 Gastrointestinal Oncology 2000 Long-Term Prognosis After Resection of Hepatocellular Carcinoma Associated With Hepatitis B Related Cirrhosis Ronnie Tung-Ping Poon, Sheung-Tat Fan, Chung-Mau Lo, Chi-Leung Liu, Irene Oi-Lin Ng, John Wong 5ετής επιβίωση ήταν ίδια σε ασθενείς µε ή χωρίς κίρρωση και µονήρη όγκο 5εκ. 5ετής επιβίωση χειρότερη σε ασθενείς µε κίρρωση και όγκο >5εκ. Σε αυτούς τους ασθενείς είναι χρησιµότερο για την πρόγνωση, η σταδιοποίηση να γίνεται µε το σύστηµα Okuda ή το CLIP παρά µε το ΤΝΜ.

7 Σύστηµα Okuda * 1985 Κριτήρια Θετικό Αρνητικό Μέγεθος όγκου ** >50% <50% Ασκίτης Κλινικά ανιχνεύσιµος Κλινικά απών Albumin <3mg/dL >3mg/dL Bilirubin <3mg/dL >3mg/dL Ι ΙΙ ΙΙΙ Σταδιοποίηση Κανένα θετικό Ένα ή δύο θετικά Τρία ή τέσσερα θετικά Καθαρά κλινικό σύστηµα σταδιοποίησης Επιβίωση σύµφωνα µε τη σταδιοποίηση Okuda σε ασθενείς χωρίς θεραπεία (8.3m στάδιο Ι, 2.0m στάδιο ΙΙ, και 0.7m στάδιο ΙΙΙ Okuda et al 1985 **Μεγαλύτερη επιφάνεια εγκάρσιας διατοµής του όγκου/ Μεγαλύτερη επιφάνεια εγκάρσιας διατοµής του ήπατος

8 Σταδιοποίηση CLIP * Μεταβλητές Βαθµοί Στάδιο Child-Pugh A 0 B 1 C 2 Μορφολογία όγκου Μονήρης µε έκταση 50% 0 Πολλαπλοί µε έκταση 50% 1 Μαζική ή έκταση 50% 2 Alpha-fetoprotein < Θρόµβωση πυλαίας Όχι 0 Ναι 1 Το πιο πρόσφατα αναπτυγµένο προγνωστικό σύστηµα βαθµολογίας για το ΗΚΚ. Έχει καλύτερη πρόγνωση επιβίωσης σε σχέση µε ΤΝΜ, Okuda & Child-Pugh ιδίως σε ασθενείς που υπόκεινται σε µη χειρουργική θεραπεία Σε µία µελέτη ο µέσος όρος επιβίωσης ήταν 36, 22, 9, 7, και 3 µήνες για ασθενείς µε βαθµολογία CLIP 0, 1, 2, 3, 4 και 6 αντίστοιχα* Σε µελέτη επικύρωσης ** ο µέσος όρος επιβίωσης µε βαθµολογία CLIP 0, 1, 2, 3, 4, 5, και 6 ήταν 31, 27, 13, 8, 2 και 2 µήνες αντίστοιχα Η πρόγνωση µπορεί να βελτιωθεί µε προσθήκη ορολογικών παραγόντων όπως ο VEGF και ο IGF- 1 Kaseb AO et al. Clinical and prognostic implications of plasma insulin-like growth factor-1 andvascular endothelial growthfactor in patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2011; *Prospective validation of the CLIP score: A new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2000; ** Farinati F, Rinaldi M, Gianni S, Naccarato R. How should patients with hepatocellular carcinoma be staged? Validation of a new prognostic system. Cancer 2000; 89:2266.

9 Επιβίωση 1y:100%, 2y:85% Επιβίωση 1y:80%, 2y:60% Επιβίωση 1y:45%, 2y:35%

10 Σταδιοποίηση BCLC Προήλθε από τα αποτελέσµατα µελέτης της έκβασης της ριζικής θεραπείας και/ή της πορείας ασθενών µε µη θεραπευθέν ΗΚΚ. Συνδυασµός 4 στοιχείων: Έκταση όγκου Αριθµός όγκων Μέγεθος Διήθηση πυλαίας Εξωηπατικές µεταστάσεις Λειτουργικές εφεδρείες ήπατος (βαθµό Child-Pugh) Φυσική κατάσταση (PS) [Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)]. Συνωδά συµπτώµατα σε σχέση µε τον καρκίνο Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Zubrod, World Health Organization) performance scale 0 Πλήρως ενεργός δεν υπάρχουν περιορισµοί απόδοσης. 1 Η έντονη σωµατική δραστηριότητα περιορίζεται. πλήρως περιπατητική και ικανός να εκτελεί ελαφριά εργασία. 2 Αυτοεξυπηρέτηση, αλλά ανίκανος να πραγµατοποιήσει οποιαδήποτε εργασία. Άνω και περίπου> 50% των ωρών αφυπνίσεως. 3 Περιορισµένη αυτοεξυπηρέτηση. περιορίζεται στο κρεβάτι ή στην καρέκλα> 50% των ωρών αφυπνίσεως. 4 Πλήρως ανίκανος. δεν µπορεί να αυτοεξυπηρετηθεί. εντελώς περιορισµένος στο κρεβάτι ή στην καρέκλα. Adapted from: Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5:649.

11 Σταδιοποίηση BCLC

12 Σταδιοποίηση BCLC Έχει επικριθεί εξαιτίας της αλγοριθµικής προσέγγισής του και όχι του ασθενούς. Σε τουλάχιστον δύο συγκριτικές µελέτες υπερέβη τα άλλα προγνωστικά µοντέλα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική θεραπεία 1,2, αρκετές µεγαλύτερες σειρές δείχνουν ότι άλλα προγνωστικά συστήµατα βαθµολόγησης υπερέβησαν τη BCLC 3,4. Η χρησιµότητά της είναι περιορισµένη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική θεραπεία 5. 1.Marrero JA, ontana RJ, Barrat A, et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005; 41: Cillo U, Vitale A, Grigoletto F, et al. Prospective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system. J Hepatol 2006; 44: Vauthey JN, Ribero D, Abdalla EK, et al. Outcomes of liver transplantation in 490 patients with hepatocellular carcinoma: validation of a uniform staging after surgical treatment. J Am Coll Surg 2007; 204: Kudo M, Chung H, Osaki Y. Prognostic staging system for hepatocellular carcinoma (CLIP score): its value and limitations, and a proposal for a new staging system, the Japan Integrated Staging Score (JIS score). J Gastroenterol 2003; 38: Vitale A, Morales RR, Zanus G, et al. Barcelona Clinic Liver Cancer staging and transplant survival benefit for patients with hepatocellular carcinoma: a multicentre, cohort study. Lancet Oncol 2011; 12:654.

13 Βαθµολογία ALBI (albumin bilirubin) Απλό εργαλείο παρατήρησης για την εκτίµηση της ηπατικής λειτουργίαςσε ασθενείς µε ΗΚΚ. Η αλβουµίνη και η χολερυθρίνη είναι οι µόνες µεταβλητές που δεν σχετίζονται µε τον όγκο και που επηρεάζουν την επιβίωση. Η γραµµική πρόγνωση υπολογίζεται µε = (log 10 bilirubin x 0.66) + (albumin x -.085) η χολερθρίνη σε micromol/l και η αλβουµίνη σε g/l. Grade I : score Grade II: score > Grade III: >-1.39 Αντικειµενικό σε σχέση µε Child-Pugh (διακύµανση όσον αφορά την εγκεφαλοπάθεια και τον ασκίτη).

14 Επιλογή συστήµατος ταξινόµησης Δεν υπάρχει οµοφωνία ποιο σύστηµα είναι καλύτερο στην πρόγνωση της επιβίωσης των ασθενών µε ΗΚΚ. Γενικά, τα παθολογοανατοµικά συστήµατα π.χ ΤΝΜ προλέγουν καλύτερα την πρόγνωση από τα κλινικά συστήµατα, ιδίως όταν αξιολογούν τα αποτελέσµατα της χειρουργικής αφαίρεσης. Μόνο το σύστηµα AJCC έχει επικυρωθεί σε ανεξάρτητες οµάδες ασθενών που έχουν υποστεί χειρουργική αφαίρεση είτε µεταµόσχευση. Τα Okuda, Barcelona και CLIP χρησιµεύουν καλύτερα για την πρόγνωση ασθενών µε πτωχή ηπατική λειτουργία και προχωρηµένο ΗΚΚ που υπόκεινται σε µη χειρουργικές θεραπείες. Η American Hepato-Pancreato-Billiary Assosiation (2010) επανεξέτασε την ανάγκη χρήσης διαφορετικού συστήµατος σε διαφορετικούς ασθενείς. Αποφάσισαν τη χρήση του ΤΝΜ για την πρόγνωση σε ασθενείς µε χειρουργείο ή µεταµόσχευση και το BCLC για ασθενείς µε προχωρηµένο ΗΚΚ που δεν είναι υποψήφιοι για χειρουργείο.

15 Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση Περιοχές υψηλής/χαµηλής επίπτωσης: πιο προχωρηµένη νόσος σε ασθενείς Ασίας και Αφρικής σε σχέση µε δυτικό κόσµο. Ιστολογικός τύπος όγκου: καλά διαφοροποιηµένοι διαυγοκυτταρικοί όγκοι και παρουσία κάψας, καλύτερη πρόγνωση. AFP ορού: υψηλές τιµές συνδέονται µε κακά διαφοροποιηµένους όγκους, άρα χειρότερη πρόγνωση. Σε χειρουργικούς ασθενείς ο ρόλος της είναι ασαφής. Παραλλαγή υποδοχέων οιστρογόνων: µερικά ΗΚΚ που τους έχουν, είναι πιο επιθετικά. Δεν χρησιµοποιείται στην καθηµερινότητα. Ηπατίτιδα B & C: οι περισσότερες µελέτες δείχνουν µεγαλύτερη τάση για πρωιµότερη υποτροπή σε ασθενείς µε χειρουργηθέν ΗΚΚ. Αυτοί µε ηπατίτιδα C µεγαλύτερη από αυτούς µε ΗΒV. Σακχαρώδης διαβήτης: πτωχότερη επιβίωση. Vascular Endothelial Growth Factor: χαµηλά επίπεδα = καλύτερη πρόγνωση. Insulin-like Growth Factor-I: υψηλά επίπεδα = καλύτερη πρόγνωση. Γονιδιακές εκφράσεις: γονίδιο Forkhead box M1 (FOXM1) = πτωχή επιβίωση, γονίδιο aldo-keto reductase enzyme (AKRIB10) = επιθετικότερος όγκος

16 Θεραπεία ΗΚΚ Εξαρτάται από την έκταση και τη σοβαρότητα της νόσου του ήπατος Επιβίωση από τη διάγνωση 6-20m. Χειρουργική αφαίρεση. Μεταµόσχευση ήπατος RFA & MWA Διαδερµική έγχυση ethanol ή acetic acid. TACE ± RFA ή MWA Radioembolization Cryoablation Radiation therapy & stereotactic radiotherapy Συστηµατική ΧΜΘ µε κυτοτοξικούς παράγοντες και στοχευµένες µοριακές θεραπείες Ανοσοθεραπεία.

17 *Η καταλληλότητα των ασθενών µε κίρρωση Child-Pugh Β για χειρουργική αφαίρεση είναι εξαιρετικά αµφιλεγόµενη. Αν δεν είναι υποψήφιος για µεταµόσχευση ήπατος, επειδή είναι εκτός των κριτηρίων (Μιλάνο), θα µπορούσε να εξεταστεί υποβιβασµός θεραπείας (ablation, TACE), ακολουθούµενη από επανεξέταση για µεταµόσχευση ήπατος.

18 Επιλογή θεραπείας Η προτεινόµενη προσέγγιση χρησιµεύει για τον σχεδιασµό των διαφόρων επιλογών θεραπείας που είναι διαθέσιµες, αλλά µπορεί να µην είναι εφαρµόσιµη σε όλες τις περιπτώσεις. Οι προσπάθειες για τη δηµιουργία αλγοριθµικών προσεγγίσεων στη θεραπεία του ΗΚΚ είναι δύσκολες για διάφορους λόγους: Νέες θεραπείες και ενδείξεις για διάφορες θεραπείες εξελίσσονται γρήγορα. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις τείνουν να ποικίλλουν µε βάση την διαθέσιµη εξειδίκευση.

19 Μεταµόσχευση Milan/Mazzaferro Κριτήρια 1 µία βλάβη 5 cm, ή έως 3 βλάβες 3 cm Navarra Κριτήρια 1 µία βλάβη 2 cm, 2-3 βλάβες 5 cm 6 βλάβες 5 cm Asan Κριτήρια University California San Francisco (UCSF) Κριτήρια 1 µία βλάβη 6.5 cm, ή 2-3 βλάβες, που καµία δεν υπερβαίνει τα 4.5 cm, µε διάµετρο συνολικού όγκου 8 cm Τα κριτήρια του Milan εξακολουθούν να είναι τα πιο ευρέως διαδεδοµένα τα οποία έχουν υιοθετηθεί από την United Network for Organ Sharing (UNOS) & άλλα παγκόσµια δίκτυα χρήσης οργάνων.

20 Βαθµολογία RETREAT (Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant) Στοιχεία από 721 ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια του Μιλάνου και µεταµοσχεύτηκαν και επικυρώθηκε σε 341 ασθενείς. Τρεις µεταβλητές συνδέονται ανεξάρτητα µε την υποτροπή της νόσου µικροαγγειακή διήθηση, επίπεδο AFP κατά τη µεταµόσχευση το άθροισµα της διαµέτρου του µεγαλύτερου βιώσιµου όγκου και το σύνολο των βιώσιµων όγκων του αφαιρεθέντος ήπατος χρησιµοποιούνται να δηµιουργήσουν ένα σύστηµα βαθµολογίας στην πρόγνωση 1ετούς και 5ετούς επιβίωσης.

21 Mehta N, et al. Validation of a Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant (RETREAT) Score for Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplant. JAMA Oncol 2016.

22 Βαθµολογία MoRAL (Model of Recurrence after Liver Transplantation) Βασίζεται στο επίπεδο της πρωτεΐνης που επηρεάζεται από την έλλειψη της βιταµίνης Κ-ΙΙ [PIVKA-II desgamma carboxypronthombin] και της AFP. Υπολογίζεται 11 φορές τη τετραγωνική ρίζα του PIVKA-II (σε µονάδες milli-anson [mau/ml - 1ng/mL = 52.6 mau-] συν 2 φορές τη τετραγωνική ρίζα της AFP (σε ng/ml) Χαµηλή βαθµολογία MoRAL ( 314.8) συνδέεται µε σηµαντική επιβίωση ελεύθερη υποτροπής. Φαίνεται να ξεπερνά την βαθµολογία RETREAT

23

24