ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Transcript

1 ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ιωάννης Βλαχογιαννάκος Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Παν/κή Γαστρ/κή Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

2 Επιδημιολογία του ΗΚΚ 5 ος συχνότερος καρκίνος 3 η αιτία θανάτου από καρκίνο Α / Γ: 2.5 / 1

3 Παγκόσμιος επιπολασμός ΗΚΚ

4 Παθογένεση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου Zucman-Rossi J et al. Gastroenterology 2015

5 ΗΚΚ: Παράγοντες κινδύνου % των ασθενών με ΗΚΚ έχουν κίρρωση HBV λοίμωξη Ηλικία (HBV & HCV) Άνδρες (2:1 8:1) HCV λοίμωξη Αλκοόλ Παράγοντες Κινδύνου Εθνικότητα (Ασιάτες) Γενετικά σύνδρομα NAFLD Παχυσαρκία Αφλατοξίνη Διαβήτης Περιβαλλοντικοί παράγοντες Δημογραφικοί παράγοντες Παράγοντες του ξενιστή

6

7 Μεταβολές στην επίπτωση του ΗΚΚ ( ) Rate per 100, Year El-Serag HB, Mason A, N Engl J Med 1999 El-Serag HB et al, Ann Intern Med 2003

8 Why HCC is Rising? Γιατί αυξάνει η επίπτωση του ΗΚΚ? Αύξηση του αριθμού των ασθενών με κίρρωση ήπατος Αυξημένη επίπτωση κίρρωσης HCV (κύριος λόγος) HBV Άλλοι λόγοι (? NAFLD / insulin resistance) Βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με κίρρωση

9 NAFLD Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης

10 Screening / Surveillance for Hepatocellular Carcinoma

11 HBV και ΗΚΚ Πρόληψη με εμβολιασμό Θεραπευτική αγωγή: Μείωση αλλά ΟΧΙ εξάλειψη του κινδύνου.

12 PAGE-B: a simple to use HCC risk score for the first 5 years of ETV/TDF in Caucasian CHB patients. (Derivation: 1325, Validation: 490) Συνιστώσες του PAGE-B risk score για τον ΗΚΚ Age (years) Gender Platelets (/mm 3 ) 16 29: 0 Female: 0 200,000: : 2 Male: 6 100, ,999: : 4 <100,000: : : 8 70: 10 Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2016;64:800-6

13 HCV και ΗΚΚ Θεραπευτική αγωγή: Μείωση αλλά ΟΧΙ εξάλειψη του κινδύνου.

14 Η επίδραση του SVR στην ανάπτυξη ΗΚΚ Nahon et al, Gastroenterology 2016; Cheung et al, J Hepatol 2016; El-Serag et al, Hepatology 2016; Nagaoki et al, J Gastroenterol Hepatol 2016

15 Screening for HCC: AASLD Recommendations Screening για HΚΚ: ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Πληθυσμός που πρέπει να βρίσκεται σε επιτήρηση Κίρρωση (ανεξαρτήτως αιτιολογίας) HBV (high risk score, οικ. ιστορικό ΗΚΚ) HCV και σοβαρή ίνωση Η επιτήρηση για ΗΚΚ πρέπει να γίνεται με US Το US πρέπει να γίνεται κάθε 6 μήνες. Η AFP δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για επιτήρηση ΗΚΚ.

16 Ultrasound in HCC in Cohort Studies Likelihood Ratio Author Year Sensitivity (%) Specificity (%) Pos Neg Okazaki Maringhni Kobayashi Tanaka Dodd Saada Chalasani Rode Bennett Teefey Libbrecht Pooled Estimates Colli A, et al, Am J Gastro 2006

17 Διάγνωση του ΗΚΚ

18 Καθοριστικός ο ρόλος της απεικόνισης CT MRI

19 CT scan και HCC

20 Washout in HCC Washout in HCC Arterial phase 2-min delayed Arterial phase 5-min delayed Sensitivity: 89%, Specificity: 96%

21 Διερεύνηση ηπατικού οζιδίου σε ασθενή με κίρρωση Villanueva A, et al, N Eng J Med 2019

22 HΚΚ: Θεραπευτικές επιλογές Χειρουργείο Targeted therapies Μεταμόσχευση Immunotherapy Τοπική θεραπεία

23 Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές PS 0, Child-Pugh A HCC Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Single Portal pressure/bilirubin Increased 3 nodules 3 cm Associated diseases Normal No Yes Resection Liver transplantation RFA/PEI TACE Sorafenib Symptomatic Llovet JM, et al. J National Cancer Inst. 2008;100: Subramaniam S, et al. Chin Clin Oncol. 2013;2:33.

24 Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές Villanueva et al. N Eng J Med 2019

25 ΗΚΚ και χειρουργείο Μόνο 5-10% των ασθενών με ΗΚΚ πληρούν τα BCLC κριτήρια στο Δυτικό κόσμο και μπορούν ενδεχομένως να οδηγηθούν στο χειρουργείο.

26 Η πρόκληση του ΗΚΚ για το χειρουργό Ένας ασθενής 2 νοσήματα Ηπατοκυτταρικός καρκίνος Κίρρωση του ήπατος

27 Best results of resection Ασθενείς με Child-Pugh A κίρρωση Μετεγχειρητική θνητότητα: 2-5% 5ετής επιβίωση: 60-75% Υποτροπή στην 5ετία: 40-60% Ishizawa et al, Gastroenterology 2008; Bruix et al, Lancet Oncol 2015

28 ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ

29 Ablation Therapy Ablation Therapy Chemically-mediated ablation Ethanol injection Energy-mediated ablation Cryoablation Microwave ablation Radiofrequency ablation (RFA)

30 Radiofrequency Ablation for HCC

31 Ablation Therapy Ablation Therapy Αποτελεσματική σε όγκους < 3cm. Συγκρίσιμη με το χειρουργείο σε όγκους < 2cm, λιγότερες παρενέργειες. Η θέση του όγκου επηρεάζει το αποτέλεσμα και την πιθανότητα επιπλοκών.

32 Ηπατική μεταμόσχευση και ΗΚΚ Mazzaferro V et al. N Eng J Med 1996

33 Mazzaferro V et al. Lancet Oncol 2009

34 AFP και έκβαση μετά τη μεταμόσχευση Duvoux C et al. Gastroenterology 2012

35 HCC το μεταμοσχεύσεις για HΚΚ/έτος

36 Μπορούμε να αυξήσουμε τις πιθανότητες μεταμόσχευσης; Απόφαση για μεταμόσχευση Μεταμόσχευση? Downstaging Μονήρης εστία Θεραπευτική εκτομή Επαρκής ηπατική λειτουργία Chemo-embolization Radio-embolization Yao FY et al. Liver Transpl 2005 Kulik L et al. J Hepatol 2014

37 Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές Villanueva et al. N Eng J Med 2019

38 Trans-arterial Chemoembolization for Hepatocellular Cancer Αrterial Εmbolization Therapy TACE SIRT Πολλές εστίες Καλή ηπατική λειτουργία Βατή πυλαία Όχι σε συνδυασμό με Sorafenib Meyer et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 Μεγάλο μέγεθος Θρόμβωση πυλαίας Καλά ανεκτή Σε BCLC stage C δεν πλεονεκτεί του Sorafenib είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμός. Vilgrain V et al. Lancet Oncol 2017 Chow PKH et al. J Clin Oncol 2018 Ricke J et al. Ann Oncol 2018

39 Συστηματική θεραπεία του ΗΚΚ

40 Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές Villanueva et al. N Eng J Med 2019

41 Multikinase Inhibitors και Αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες Sorafenib Lenvatinib Regorafenib Cabozantinib Ramucirumab

42 Probability of Survival Probability of Survival Phase III SHARP Study Asia/Pacific Sorafenib Study Sorafenib 400 mg PO BID, (n = 299) Placebo 2 tablets PO BID, (n = 303) Sorafenib 400 mg PO BID, (n = 150) Placebo 2 tablets PO BID, (n = 76) Median OS Sorafenib: 10.7 months Placebo: 7.9 months Median OS Sorafenib: 6.5 months Placebo: 4.2 months HR: 0.69 ; P < HR: 0.68 ; P = Months Months Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359: Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.

43 Hand-Foot Syndrome

44 REFLECT Study: Lenvatinib vs Sorafenib Randomized, open-label noninferiority phase III trial Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ΗΚΚ Child-Pugh A, ECOG PS 0-1 (N = 954) Lenvatinib QD* (n = 478) Sorafenib 400 mg BID (n = 476) Treatment continued until PD, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent *Body weight < 60 kg, 8 mg; body weight 60 kg, 12 mg. Ενδιάμεση συνολική επιβίωση (μήνες, 95% CI) Lenvatinib: 13.6 ( ) Sorafenib: 12.3 ( ) HR 0.92 (95% CI ) Kudo M, et al. Lancet 2018

45 RESORCE Study: Regorafenib σε ασθενείς που το ΗΚΚ εξελίσσεται υπό Sorafenib Θεραπευτικοί κύκλοι 4 εβδομάδων Regorafenib + BSC 160 mg PO ημερησίως Εβδ 1-3 (n = 379) Placebo + BSC PO ημερησίως Εβδ 1-3 (n = 194) Median OS Regorafenib: 10.6 mo Placebo: 7.8 mo Bruix J, et al. Lancet 2017; 389:

46 CELESTIAL Study: Cabozantinib vs. placebo σε ασθενείς με ΗΚΚ και προηγούμενη θεραπεία με Sorafenib Abou-Alfa GK, et al. N Eng J Med 2018.

47 OS (%) REACH Study: Ramucirumab vs Placebo in HCC Ασθενείς με BCLC στάδιο B/C (Child- Pugh A) HΚΚ, ECOG PS 0-1 και πρόοδο νόσου ή δυσανεξία στο sorafenib (N = 565) Ramucirumab Placebo Ramucirumab 8 mg/kg Q2W + BSC (n = 283) Placebo Q2W + BSC (n = 282) Ramucirumab (n = 283) Placebo (n = 282) Median OS, mos HR: 0.87 (95% CI: ; P =.14) Mos Since Randomization 38 Zhu AX, et al. Lancet Oncol. 2015;16:

48 OS (%) OS (%) REACH Study: Επιβίωση με βάση τα επίπεδα afp Ramucirumab afp 400 ng/ml 60 Placebo Ramucirumab (n = 119) Placebo (n = 131) 40 Median, mos HR: 0.67 (95% CR: ; P =.006) afp < 400 ng/ml Ramucirumab (n = 160) Placebo (n = 150) Median, mos HR: 1.09 (95% CI: ; P =.51) Months

49 REACH-2 Study: Ramucirumab vs Placebo σε ΗΚΚ με υψηλή afp Ασθενείς με BCLC στάδιο B/C (Child-Pugh A) HΚΚ, ECOG PS 0-1 και πρόοδο νόσου ή δυσανεξία στο sorafenib (N = 278) R 2:1 Ramucirumab 8 mg/kg Q2W + BSC Placebo Q2W + BSC Ramucirumab Placebo Median OS, mos HR: 0.71 (95% CI, Zhu AX, et al. J Clin Oncol. 2018, abstr 4003

50 Ανοσο-ογκολογία στη θεραπεία του ΗΚΚ

51 Nivolumab (anti-pd-1, BMS , ONO-4538) Tumor T cell nivolumab PD-L1 PD-1 PD-L2 Fully human, IgG4 PD-1 receptor-blocking monoclonal antibody. Inhibits a major immunosuppressive mechanism directly at the tumor site. Binds to PD-1 receptors on T cells with high affinity. Brahmer JR et al. J Clin Oncol. 2010;28(19): Menzies AM, Long GV. Ther Adv Med Oncol. 2013;5(5):

52 CheckMate 040: Phase Ι/ΙΙ Study Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ Απεικονιστικός έλεγχος (CT or MRI) κάθε 6 εβδομάδες Ασφάλεια - Ανοχή Ανταπόκριση Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

53 Proportion Survival Συνολική επιβίωση Overall Survival Rate, % (95% CI) Dose-Escalation Cohort (n = 48) Dose-Expansion Cohort (n = 214) 6 months 66 (51 78) 83 (76 88) 9 months 66 (51 78) 71 (57 81) 12 months 59 (44 72) NC 18 months 44 (29 58) NC Median OS, mo (95% CI) 14.3 ( ) NC Επιβίωση ασθενών με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία με Sorafenib Median OS, mo (95% CI) Escalation Cohort (n = 48) Censored Naive Treated Sorafenib naive 14.1 ( ) Sorafenib treated 15.0 ( ) Time Since First Dose (months) Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

54 Ασφάλεια Uninfected (n = 135) Any Grade Grade 3/4 HCV Infected (n = 61) Any Grade Grade 3/4 HBV Infected (n = 66) Any Grade Grade 3/4 Σύνολο (n = 262) Any Grade Treatment-related serious AEs, n (%) 11 (8) 4 (3) 6 (10) 5 (8) 2 (3) 2 (3) 19 (7) 11 (4) Grade 3/4 Patients with any treatment-related AE, n (%) 91 (67) 24 (18) 45 (74) 21 (34) 41 (62) 6 (9) 177 (68) 51 (19) Treatment-related AEs reported in 5% of all patients, n (%) Fatigue 32 (24) 2 (1) 7 (11) 0 9 (14) 1 (2) 48 (18) 3 (1) Pruritus 14 (10) 0 12 (20) 0 14 (21) 0 40 (15) 0 Rash 19 (14) 1 (1) 9 (15) 0 9 (14) 0 37 (14) 1 (< 1) Diarrhea 18 (13) 2 (1) 4 (7) 0 2 (3) 1 (2) 24 (9) 3 (1) Nausea 9 (7) 0 7 (11) (6) 0 Decreased appetite 7 (5) 0 2 (3) 0 4 (6) 0 13 (5) 0 Laboratory treatment-related AEs reported in 5% of all patients, n (%) AST increase 13 (10) 4 (3) 10 (16) 10 (16) (9) 14 (5) ALT increase 11 (8) 3 (2) 9 (15) 6 (10) 2 (3) 0 22 (8) 9 (3) Amylase increase 10 (7) 4 (3) 3 (5) 1 (2) 2 (3) 1 (2) 15 (6) 6 (2) Lipase increase 10 (7) 7 (5) 5 (8) 4 (7) 2 (3) 2 (3) 17 (6) 13 (5) o Διακοπή θεραπείας λόγω παρενεργειών στο 4% των ασθενών o Δεν υπήρξαν θάνατοι οφειλόμενοι στο φάρμακο Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

55 Βιοδείκτες Έκφραση PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα ( 1%) 8/41 Ασθενείς (20%) στην dose-escalation cohort 26/128 Ασθενείς (20%) στην dose-expansion cohort Dose-Escalation Cohort (n = 41) Dose-Expansion Cohort (n = 128) PD-L1 (+) PD-L1 (-) PD-L1 (+) PD-L1 (-) (n = 8) (n = 33) (n = 26) (n = 102) Objective response, n (%) 2 (25) 5 (15) 5 (19) 20 (20) Η ανταπόκριση ήταν ανεξάρτητη της έκφρασης του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

56 KEYNOTE-224 Study: Pembrolizumab στον ΗΚΚ Το Pembrolizumab δεν υπερείχε του placebo και η μελέτη διεκόπη.

57 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο ΗΚΚ είναι συχνός και θανατηφόρος. Παγκοσμίως, η επίπτωση του ΗΚΚ παρουσιάζει αύξηση. Η αναγνώριση και αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου θα βοηθήσει στη σταδιακή μείωση της επίπτωσής του. Στην πλειονότητα των ασθενών, η διάγνωση γίνεται σε προχωρημένο στάδιο που δεν επιτρέπει ριζικές θεραπείες. Η υιοθέτηση τακτικών screening και surveillance θα συμβάλει στην πρώιμη διάγνωση ώστε να βελτιωθεί η πρόγνωση. Οι μέχρι σήμερα διαθέσιμες φαρμακευτικές θεραπείες έχουν ελάσσονα αποτελεσματικότητα. Οι νέες στοχευμένες θεραπείες μεμονωμένα ή σε συνδυασμό αναμένεται να βελτιώσουν σημαντικά την έκβαση των ασθενών με ΗΚΚ.

58 Επιβεβλημένη η συνεργασία... Ηπατική λειτουργία Στάδιο της νόσου Φυσική κατάσταση Εντόπιση Διαθεσιμότητα

59