ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ

Transcript

1 ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Π. Σφηκάκης 6 ο Πανελλήνιο Συνέδριο ΕΜΕΔΙΠ Αθήνα, 1 Φεβρουαρίου 2018

2 ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ (Disclosures) Συμβουλευτικές υπηρεσίες/διαλέξεις/ερευνητική υποστήριξη την τελευταία διετία ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ, SANOFI-AVENTIS, NOVO NORDISK, MSD, ASTRA ZENECA, OREXIGEN, BOEHRINGER-INGELHEIM, ΕΛΠΕΝ, GALENICA

3 ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ: ΜΙΑ ΠΑΓΚΟΣΜΙΑ ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΥΓΕΙΑΣ 2017: Η παχυσαρκία έχει σχεδόν τριπλασιασθεί παγκοσμίως από το 1975 ~1.9 ΔΙΣ ενήλικοι είναι υπέρβαροι, 650 εκατομμύρια παχύσαρκοι παιδιά <5 ετών είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα Το 39% των ενηλίκων είναι υπέρβαροι και το 13% παχύσαρκοι Δραματική και στις αναπτυσσόμενες χώρες, 3πλασιασμός επιπτώσεως παχυσαρκίας την τελευταία 20ετία WHO Fact Sheet 311, October 2017

4 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Διαιτητικές παρεμβάσεις - Υποθερμιδικές, πτωχές σε λίπος δίαιτες - Δίαιτες πτωχές σε υδατάνθρακες Παρεμβάσεις ασκήσεως και συνδυασμού διαίτης-ασκήσεως Φαρμακευτικές παρεμβάσεις - Ορλιστάτη - Νεότερα φάρμακα Χειρουργικές παρεμβάσεις - Γαστρικός δακτύλιος - Γαστρική παράκαμψη - Επιμήκης γαστρεκτομή Ενδοσκοπικές παρεμβάσεις: Endobarrier

5 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ: ΠΑΡΕΛΘΟΝ Πρώτο σκεύασμα: θυρεοειδική ορμόνη (1893) για προαγωγή θερμογενέσεως Δε χρησιμοποιείται λόγω τοξικότητας Φάρμακο Πρώτη Εφαρμογή Μηχανισμός δράσεως Λόγος αποσύρσεως Δινιτροφαινόλη 1933 Θερμογένεση Βαριά τοξικότητα Αμφεταμίνες 1936 Καταστολή πείνας, θερμογένεση Ανάλογα αμφεταμινών 1939, 1959, 1973 Καταστολή πείνας, θερμογένεση Εξάρτηση, κατάχρηση, καρδιοαγγειακά συμβάματα Υπέρταση, καρδιοπάθειες, εγκεφαλικά επεισόδια Aminorex 1965 Καταστολή πείνας Πνευμονική υπέρταση Εφεδρίνη-καφεΐνη Δεκαετία 1970 Καταστολή πείνας, θερμογένεση Κυκλοφορεί ακόμη σε ορισμένες χώρες Μαζινδόλη Δεκαετία 1970 Καταστολή πείνας Εξάρτηση, κατάχρηση, καρδιοαγγειακά συμβάματα Φαινφλουραμίνη 1963 Καταστολή πείνας Βαλβιδοπάθειες, πνευμονική υπέρταση Δεξφαινφλουραμίνη 1985 Καταστολή πείνας Βαλβιδοπάθειες, πνευμονική υπέρταση Ioannides-Demos LL et al, Drugs 2005;65:

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ: ΠΑΡΟΝ Ορλιστάτη (Xenical ) Πάντα ταυτόχρονα με υποθερμιδική δίαιτα ΕΝΔΕΙΞΗ Ασθενείς στους οποίους η προσπάθεια απώλειας βάρους με παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής έχει αποτύχει, και οι οποίοι έχουν Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) 30 kg/m 2 χωρίς απαραιτήτως συνοδούς της παχυσαρκίας παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου (π.χ. ΣΔ 2, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία), ή ασθενείς με BMI 27 kg/m 2, με έναν ή περισσότερους τέτοιους παράγοντες *ΒΜΙ = Βάρος (kg) / [Ύψος (m)] 2

7 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ: ΟΡΛΙΣΤΑΤΗ (Xenical ) Αναστολέας παγκρεατικών και εντερικών λιπασών Αποκλεισμός της υδρολύσεως των τριγλυκεριδίων Αποτροπή απορροφήσεως ~1/3 του προσλαμβανόμενου λίπους Δισκία των 120 mg, λήψη τρις/ημ, ταυτόχρονα με τα γεύματα Halford JC, Curr Drug Targets 2004;5:

8 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΟΡΛΙΣΤΑΤΗΣ Μεγάλος αριθμός τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών Μετά από 1 έτος, σε συνδυασμό με υποθερμιδική δίαιτα: - Απώλεια kg έναντι kg για το placebo - Απώλεια 5% του αρχικού βάρους για % των ασθενών έναντι % - Μέγιστη απώλεια βάρους σε 6 μήνες - Υπεροχή έναντι placebo μετά από 2 έτη χορηγήσεως, μικρότερη επαναπρόσληψη βάρους - Βελτίωση γλυκαιμικού ελέγχου, λιπιδίων, αρτηριακής πιέσεως Halford JC, Curr Drug Targets 2004;5:

9 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΗΣ ΟΡΛΙΣΤΑΤΗΣ Ήπια στεατόρροια Αυξημένα αέρια με απώλεια λιπαρών κοπράνων Αυξημένη συχνότητα κενώσεων Έπειξη προς αφόδευση Ανησυχίες για απορρόφησης λιποδιαλυτών βιταμινών, δεν έχουν επιβεβαιωθεί απώλεια λιπαρών κοπράνων μπορεί αποφυγή λιπαρών τροφών ενίσχυση αποτελεσματικότητας Ioannides-Demos LL et al, Drugs 2005;65:

10 ΝΕΟΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ GLP-1 αγωνιστές (εξενατίδη, λιραγλουτίδη) Ναλτρεξόνη και Βουπροπιόνη (Mysimba ) Τοπιραμάτη και φεντερμίνη (Qsymia ) Λορκασερίνη (Belviq )

11 ΤΟΞΟΕΙΔΗΣ ΠΥΡΗΝΑΣ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ Στερείται εν μέρει αιματοεγκεφαλικού φραγμού προσιτός σε ορμόνες και πεπτίδια από την περιφέρεια (κυρίως λεπτίνη, ινσουλίνη) Δύο πληθυσμοί νευρώνων: - Ανορεξιογόνα νευροπεπτίδια (Προοπιομελανοκορτίνη-POMC/Cocaine and Amphetamine Related Transcript-CART) - Ορεξιογόνα νευροπεπτίδια (Νευροπεπτίδιο Y-NPY/Agouti-Related Protein-AgRP) Wynne K et al, J Endocrinol 2005;184:

12 Wynne K et al, J Endocrinol 2005;184: Huszar D et al, Cell 1997;88: Farooqi IS et al, J Clin Invest 2000;106: Neary NM et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60: ΑΝΟΡΕΞΙΟΓΟΝΑ ΚΑΙ ΟΡΕΞΙΟΓΟΝΑ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΑ POMC: Κύριο προϊόν η ανορεξιογόνος α-msh υποδοχέων μελανοκορτινών MC3R και MC4R δράση επί των - Έλλειψη MC4R σε τρωκτικά υπερφαγία και παχυσαρκία - Ανεπάρκεια MC4R 1-6% της νοσογόνου παχυσαρκίας στον άνθρωπο CART: Συνεκφράζεται με την α-msh σε πολλούς πυρήνες του υποθαλάμου, ισχυρή ανορεξιογόνος δράση NPY: Επίδραση στους υποδοχείς Υ1 και Υ5 - στον παρακοιλιακό πυρήνα τρωκτικών πριν την πρόσληψη τροφής πιθανός ρόλος στην έναρξη της σιτίσεως AgRP: Ανταγωνίζεται τους υποδοχείς μελανοκορτινών MC3R και MC4R αύξηση στην πρόσληψη τροφής

13 ΓΚΡΕΛΙΝΗ Πεπτιδική ορμόνη 28 αμινοξέων Κύριος τόπος παραγωγής: γαστρικός θόλος Προσθήκη οκτανοϊκού οξέος στη θέση 3 ενεργός γκρελίνη Ενδογενές πρόσδεμα του υποδοχέα των εκκριταγωγών της αυξητικής ορμόνης (GHS-R) - Διέγερση εκκρίσεως αυξητικής ορμόνης - γαστρικής κινητικότητας - Θετική ινότροπος δράση - Αγγειοδιαστολή Ισχυρότατο ορεξιογόνο σήμα: Διέγερση NPY και AgRP νευρώνων στον τοξοειδή πυρήνα Πιθανή επίδραση και επί του εγκεφαλικού στελέχους Chaudhri O et al, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006;361: Suzuki K et al, Endocr J 2010;57:

14 GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 (GLP-1) Απελευθέρωση από τα L κύτταρα του εντέρου κατόπιν πρόσληψης τροφής (μαζί με οξυντομοντουλίνη, PYY) Βιοενεργά κλάσματα: GLP amide και GLP Το GLP amide ευρίσκεται σε νευρώνες της εσχάτης πτέρυγας και του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας Υποδοχείς GLP-1: τοξοειδής, παρακοιλιακός, υπεροπτικός πυρήνας Exendin-4: Δηλητήριο του Gila monster (Heloderma suspectum), αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 (εξενατίδη) Μαζί με τη λιραγλουτίδη, εφαρμογή στη θεραπεία του ΣΔ2 (ινκρετινική δράση) Χορήγηση σε τρωκτικά και ανθρώπους (περιφερικά ή κεντρικά): στην πρόσληψη τροφής Gardiner JV et al, J Neuroendocrinol 2008;20:

15 GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΕΝΑΝΤΙ ΑΛΛΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ ΣΤΟ ΣΔ2 Monami M et al, Exp Diabetes Res 2012;2012:672658

16 Λιραγλουτίδη: Άπαξ ημερησίως ενέσιμος αγωνιστής του ανθρώπινου υποδοχέα GLP-1 7 Native human GLP-1 Enzymatic degradation by DPP-4 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe 36 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly T ½ = min C-16 fatty acid (palmitoyl) Ser 7 9 Liraglutide His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser 97% amino acid homology to human GLP-1; Improved PK: albumin binding through acylation; heptamer formation Slow absorption from subcutis Resistant to DPP-4 Long plasma half-life (T ½ =13 h) Asp Val Glu Lys Glu Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Ser Phe 36 Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:

17 Screening Mean weight loss (kg) Randomisation Μεταβολή στο σωματικό βάρος Screening to 104 weeks Placebo Liraglutide 1.2 mg n=561 Orlistat Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 2.4 mg Liraglutide 3.0 mg n=472 n=356 n=268 All on liraglutide/placebo switched to liraglutide 2.4 mg at week 52, then between weeks (shaded) to 3.0 mg ITT LOCF from screening kg 6.5 kg 6.5 kg 6.8 kg 7.5 kg 9.7 kg Time (weeks) Data are observed means (±SE) with no imputation for individuals completing each scheduled visit ITT, intention-to-treat; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error Astrup et al. Lancet 2009;374: ; Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843 54

18 Το πρόγραμμα κλινικών μελετών φάσης 3a SCALE SCALE Obesity and Prediabetes SCALE Maintenance Weight management and delayed onset of diabetes Liraglutide 3.0 mg n=2487 Placebo n=1244 Prevention of weight regain Liraglutide 3.0 mg n=212 Placebo n=210 SCALE Diabetes SCALE Sleep Apnoea* Weight management in type 2 diabetes Liraglutide 3.0 mg n=423 Liraglutide 1.8 mg n=211 Placebo n=212 Effect of liraglutide in obese subjects with moderate to severe OSA Liraglutide 3.0 mg n=180 Placebo n=179 *SCALE, Sleep apnoea 3970 trial BMI 30 kg/m 2 plus comorbidities BMI, body mass index; OSA, obstructive sleep apnoea; SCALE, Satiety and Clinical Adiposity Liraglutide Evidence in Non-diabetic and Diabetic People

19 Change in weight (%) Μεταβολή σωματικού βάρους (%) Mean baseline weight: 106 kg Mean BMI: 38.3 kg/m 2 Liraglutide 3.0 mg Observed mean LOCF Placebo Observed mean LOCF % -4-6 p< % Time (weeks) FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Circles are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA Test for no treatment by prediabetes interaction p= ANCOVA, analysis of covariance; BMI, body mass index; FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11-22, le Roux et al. Lancet 2017; e-pub February 22, 2017

20 Department of Nutrition, Exercise and Sports

21 e Roux et al. Lancet 2017; e-pub February 22, 2017 Department of Nutrition, Exercise and Sports

22 Change in weight (%) -1.35* ETD: -3.97*** -2.62*** Scale Diabetes: Μέση μεταβολή σωματικού βάρους (co-primary endpoint) Baseline weight: kg Liraglutide 3.0 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo Observed mean LOCF Observed mean LOCF Observed mean LOCF 0 Follow-up Follow-up Follow-up -2-2,0-2,7-4 -4,6-3,6-4,7-6 -5,9-8 On treatment Off treatment Time (Weeks) FAS, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). Diamonds are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA. *p<0.05, **p<0.001, ***p< LS mean reductions: -5.93%, -4.58% and -1.96% for liraglutide 3.0 mg, 1.8 mg and placebo, respectively ANCOVA, analysis of covariance; ETD, estimated treatment difference; FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error Davies et al. JAMA 2015;314:

23 Change in HbA 1c (%) -0.19* ETD: -0.93*** -0.74*** Μέσες τιμές μείωσης της HbA 1c Liraglutide 3.0 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo Observed means LOCF 0,0 Baseline HbA 1c : 8.0% -0,3-0,5-1,0-1,5-1,1-1,3-2, Time (weeks) FAS. Line graphs are observed means (±SE). Diamonds are observed means LOCF. Statistical analysis is ANCOVA *p<0.05, **p<0.001, ***p< LS mean reductions: -1.32%, -1.13% and -0.38% for liraglutide 3.0 mg, 1.8 mg and placebo, respectively ANCOVA, analysis of covariance; ETD, estimated treatment difference; LOCF, last observation carried forward; LS, least squares Davies et al. JAMA 2015;314:

24 Change in body weight (%) Scale Maintenance: Απώλεια βάρους (%) Liraglutide 3.0 mg Placebo S Run-in Treatment period Follow-up 8 n=207 n=206 n=156 n= % -0.2% +0.3% % % Time (weeks) Mean (±SD). Full analysis set S, screening period; SD, standard deviation Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:

25 Percentage of subjects (%) Ποσοστό ασθενών με ναυτία Liraglutide 3.0 mg Placebo Time (weeks) Safety analysis set Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11-22, le Roux et al. Lancet 2017; e-pub February 22, 2017

26 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΝΑΛΤΡΕΞΟΝΗΣ - ΒΟΥΠΡΟΠΙΟΝΗΣ (Mysimba, Contrave ) Βουπροπιόνη: Ντοπαμινεργική και νοραδρενεργική επίδραση Συνδυασμένη ανορεξιογόνος επίδραση Θετική γνωμοδότηση για κυκλοφορία στην Ευρώπη (12/2014) Billes SK et al, Pharmacol Res 2014;84:1-11

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΝΑΛΤΡΕΞΟΝΗΣ - ΒΟΥΠΡΟΠΙΟΝΗΣ: ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Συνηθέστερα: ναυτία (κυρίως ναλτρεξόνη) Παροδική αύξηση ΑΠ (~ 1 mmhg) λόγω νοραδρενεργικής επίδρασης βουπροπιόνης Αύξηση καρδιακής συχνότητας ( /λεπτό) Ανησυχία για ψυχιατρικές επιδράσεις (άγχος, καταθλιπτικά συμπτώματα) Δεν ευρέθηκαν διαφορές έναντι placebo στις μελέτες COR Billes SK et al, Pharmacol Res 2014;84:1-11

38 ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ Kakkar AK et al, Eur J Intern Med 2015;26:89-94 George M et al, J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014;19:65-76

39 ΤΑΥΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΑΚΥΛΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗΣ ΠΟΥ ΟΚΤΑΝΟΫΛΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΓΚΡΕΛΙΝΗ Απαραίτητη για τις ενδοκρινικές επιδράσεις της γκρελίνης είναι η προσθήκη ενός λιπαρού οξέος, του οκτανοϊκού, στη σερίνη της θέσως 3 του μορίου της «ενεργός γκρελίνη» Υπόθεση: Εάν ανασταλεί η διαδικασία «ενεργοποιήσεως» της γκρελίνης της όρεξης, απώλεια βάρους GOAT: Ghrelin O-Acyltransferase Εντόπιση κυριότερα στο στόμαχο και στο έντερο Ταυτόχρονη ανακάλυψη από 2 ερευνητικές ομάδες Ghrelin Active Ghrelin Αναζήτηση μορίων που αναστέλλουν τη δράση του GOAT Yang J et al, Cell 2008;132:

40 Tan TM et al, Diabetes 2013;62:

41 Pocai A et al, Diabetes 2009;58:

42

43

44

45 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ακρογωνιαίος λίθος για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι η υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση Φαρμακευτικό οπλοστάσιο: μέχρι πρότινος πτωχότατο Δύο νέα σκευάσματα με ικανοποιητική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Συνεχής προσπάθεια εξέλιξης νέων παραγόντων (και συνδυασμών) Ενδοσκοπικές τεχνικές αποπειρώνται να υποκαταστήσουν τη βαριατρική χειρουργική

46