32 Ο Παλειιήλην Γαζηξεληεξνινγηθό Σπλέδξην. Anti- ΤNF ζεξαπεία ζε αζζελείο κε ειθώδε θνιίηηδα

Transcript

1 32 Ο Παλειιήλην Γαζηξεληεξνινγηθό Σπλέδξην Anti- ΤNF ζεξαπεία ζε αζζελείο κε ειθώδε θνιίηηδα Κσλ/λνο Χξ Θσκόπνπινο Γαζηξεληεξνιόγνο Παλεπηζηεκηαθό Ννζνθνκείν Παηξώλ

2 TNF θαη ειθώδεο θνιίηηδα επίπεδα TNF-a ζηνλ βιελλνγόλν ηνπ παρένο εληέξνπ ζε αζζελείο κε ΔΚ Masuda H et al. J Clin Lab Immunol 1995 εθθξηζε TNF απν ηα κνλνπύξελα ηεο lamina propria ζπγθεληώζεηο TNF-a ζηα θόπξαλα θαη ζην εληεξηθό πεξηερόκελν ζε ΔΚ Reinecker HC et al. Clin Exp Immunol 1993 Reimund JM et al. J Clin Immunol 1996 Nielsen OH et al. Am J Gastroenterol 1999 Saiki T et al. Scand J Gastroenterol 1998

3 Infliximab ACT 1 θαη ACT αζζελείο κε ελεξγό κέηξηα βαξεηά ειθώδε θνιίηηδα παξα ηελ ζεξαπεία κε θνξηηθνεηδή ± 6-MP/AZA (ACT 1) ± 5-ASA (ACT 2) Mayo score Κιηληθή αληαπόθξηζε : ζπλνιηθό Mayo score 3 θαη 30 % θαη ηνπ score γηα ηελ αηκνξξαγία 1 ε 0/1. Κιηληθή ύθεζε : ζπλνιηθό Mayo score 2 ρσξίο θακία ππνθαηεγνξία 1 Δλδνζθνπηθή επνύισζε : ελδνζθνπηθό score 0 ε 1 Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005;353:2462

4 Μειέηεο δνζνινγία Κλιμική αμταπόκριση (8ε εβδ) Κιηληθή πθεζε (8ε εβδ) θιηληθή ύθεζε (ηέινο παξαθν ινύζεζεο) ACT αζζελείο, κέηξηα/ζνβαξε ΔΚ παξα ηελ Τρ κε θνξηηθνεηδε ε/θαη ΑΕΤ 0, 2, and 6 θαη θαζε 8 εβδ >>> 46 εβδ % % % 5 mg/kg 69.4 % 38.8% 54εβδ > mg/kg 61.5 % εβδ > 34,4 Placebo 37.2 % 14.9% 54 εβδ > 16.5 ACT αζζελείο, κέηξηα/ζνβαξε ΔΚ παξα ηελ Τρ κε θνξηηθνεηδε ε/θαη ΑΕΤ 0, 2, and 6 Καη θαζε 8 εβδ >>> 22 εβδ 5 mg/kg 64.5% εβδ > mg/kg 69.2% εβδ > 35.8 Placebo 29.3% εβδ > 10.6 Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005;353:2462

5 Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005;353:2462

6 Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005;353:2462

7 Αλάγθε θνιεθηνκήο (ACT 1 and ACT 2) κερξη ηηο 54εβδ (10% vs 17%) εκέξεο λνζειείαο ζε IFX Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2009

8 ACT 1 ACT 2 PL 5mgIFX 5mgIFX PL 5mgIFX 5mgIFX Adverse events (%) Serious adv events (%) Infections (%) Discontinuation due to AE Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005;353:2462

9 45 λνζειεπόκελνπο αζζελείο κε κέηξηα ζνβαξή ειθώδε θνιίηηδα αλζεθηηθή ζηα ελδνθιεβηα θνξηηθνεηδή γηα 7 εκέξεο ρσξηο αύμεζε ησλ ζνβαξώλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ Tν ζεξαπεπηηθό ώθεινο δηαηεξήζεθε ζηελ ηξηεηία (50% vs 76%) Järnerot G et al. Gastroenterology Gustavson A et al. Alim Pharm Therap 2010

10 Αdalimumab Πνιπθεληξηθή πξννπηηθή - placebo ειεγρόκελε κειέηε ζε 390 αζζελείο κεηξηα βαξεηα θνιηηηδα ελεξγό παξα ηελ ζεξαπεία κε θνξηηθνεηδή ε/θαη αλνζνθαηαζηαιηηθά Αdalimumab ζε δόζε 160/80 >> 40mg θαζε 2ε εβδνκάδα 80/40 >> 40 mg θαζε 2ε βδνκαδα placebo θιηληθε αληαπόθξηζε θαη ύθεζε ηελ 8ε εβδνκάδα. Reinisch W et al. Gut 2011 Πνιπθεληξηθή πξννπηηθή - placebo ειεγρόκελε κειέηε ζε 494 αζζελείο Δλεξγό λόζν ππν θνξηηθνεηδή ε αλνζνθαηαζηαηηθά ε βηνινγηθό παξάγνληα Κιηληθή αληαπόθξηζε - ύθεζε Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012

11 Μελέηες δνζνινγία κλινική ανηαπόκριζη (8η εβδ) Κλινική σθεζη (8η εβδ) κλινική ύθεζη (52 η εβδ) (Reinisch W et al. Gut 2011) 390 αζζελείο κέηξηα/ζνβαξε ΔΚ παξα ηελ Τρ κε θνξηηθνεηδε ε/θαη ΑΕΤ 160/80/40mg % - 80/40/40mg % - placebo % - Sandborn WJ et al. Gastroenterolody αζζελείο κε κέηξηα/ζνβαξε ΔΚ παξα ηελ Τρ κε θνξηηθνεηδε ε/θαη ΑΕΤ ε/θαη anti-tnf 160/80/40mg 50.4% 16.5 % 17.3 placebo 34.6% 9.3 % 8.5 Reinisch W et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut Jun;60(6):780-7 Sandborn WJ et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012 Feb;142(2):257-65

12 Sandborn WJ et al Gastroenterology 2012

13 No prior anti-tnf Prior anti-tnf End points Placebo (n = 145) Adalimumab (n = 150) P Placebo (n = 101) Adalimumab (n = 98) P Clinical remission at week 8 16 (11.0) 32 (21.3) (6.9) 9 (9.2).559 Clinical remission at week (12.4) 33 (22.0) (3.0) 10 (10.2).039 Sustained clinical remission at 8 and 52w 9 (6.2) 16 (10.7) (1.0) 5 (5.1).115 Sandborn WJ et al Adalimumab Induces and Maintains Clinical Remission in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2012

14 PLACEBO ADALIMUMAB Patients with n (%) n (%) Any AE 218 (83.8) 213 (82.9) Any AE at least possibly drug-related 86 (33.1) 101 (39.3) Any severe AE 37 (14.2) 41 (16.0) Any serious AE 32 (12.3) 31 (12.1) Any AE leading to discontinuation 34 (13.1) 23 (8.9) Any allergic reaction-related AE 1 (0.4) 4 (1.6) Any injection site reaction-related AE 10 (3.8) 31 (12.1) Any opportunistic infection-related AE (excluding TB) 3 (1.2) 5 (1.9) Any CHF-related AE 0 1 (0.4) Any demyelinating disease AE 0 0 Any lupus-like syndrome AE 0 1 (0.4) Any malignant AE 0 2 (0.8) Any infectious AE 103 (39.6) 116 (45.1) Any serious infectious AE 5 (1.9) 4 (1.6) Any hematologic-related AE 0 5 (1.9) Deaths 0 0 Sandborn WJ et al Adalimumab Induces and Maintains Clinical Remission in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2012

15 Golimumab 464 αζζελείο κε θιηληθή αληαπόθξηζε ζηελ ζεξαπεία επαγσγήο 54 week Placebo GLM 100/4w SC GLM 50/4w SC Clinical remission 15.4% 28.6% 23.5% Mucosal healing 26.9% 43.5% 41.8% Corticosteroid free 18.4% 22.9% 27.8% Side effects 66% 73.5% 72.7% Severe adverse events 7.7% 14.3% 4.4% 4 TB 3 ζάλαηνη (ππνζξεςία, ζήςε, ΤΒ, θαξδ. αλεπάξθεηα Rutgeerts P et al. A phase 3 randomized, placebo contolled double blind study to evaluate the safety and efficacy of subcutaneous golimumab maintenance therapy in patients with moderately to severely active colitis : PURSUIT MAINTENANCE. Gut 2012 ; 61 (supl 3) A79.

16 Επιπλοκές μετεγτειρητικές επιπλοκές ;;;

17 Μεηεγρεηξεηηθέο επηπινθέο ;;; 13 studies 2933 patients no significant association between infliximab therapy preoperatively and total (OR = 1.09, 95% CI: , P = 0.47) infectious (OR = 1.10, 95% CI: , P = 0.81) and non-infectious (OR = 1.10, 95% CI: , P = 0.61) postoperative complications respectively. Yang Z et al. Meta-analysis: effect of preoperative infliximab use on early postoperative complications in patients with ulcerative colitis undergoing abdominal surgery. Αlim Parmacol Ther 2012

18 Δπηπινθέο κεηεγρεηξεηηθέο Χξήζε ε κε anti-tnf-α 12 w πξν ρεηξνπξγείνπ 199 anti-tnf vs 1027 oxη Κπξίσο θνιεθηνκή θαη εηιενζηνκία Nørgård BM et al. Pre-operative use of anti-tnf-α agents and the risk of post-operative complications in patients with ulcerative colitis - a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2012

19 72 αζζελείο : 33 θνιεθηνκε + εηιενζηνκία / 39 θνιεθηνκή + ιεθπζνο κεηεγρεηξεηηθέο επηπινθέο ζηνπο αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ infliximab κόλν ζηελ νκάδα ηώλ αζζελώλ θαη ππνβιήζεθαλ ζε δεκηνπξγία αλαζηόκσζεο ζε 1 ρξόλν Eshuis EJ et al. Previous infliximab therapy and postoperative complications after proctocolectomy with ileum pouch anal anastomosis. JCC 2012

20 Βηνινγηθνί παξάγνληεο ζηελ ΔΚ Δπίηεπμε θιηληθήο ύθεζεο Βιελλνγνληθή επνύισζε Μείσζε δηαθνπή θνξηηθνεηδώλ Βειηίσζε πνηόηεηαο δσήο Feagan BG et al. Am J Gastoenterol 2007 Απνθπγή θνιεθηνκήο Sandborn WJ et al. Gastroenterol 2009 Γηαηήξεζε ηεο ύθεζεο καθξνρξόληα ζηνπο αληαπνθξηζέληεο Reinisch W et al. Inflam Boewl Dis 2012

21 Αλλά : Θεξαπεία > 4 αζζελώλ κε κέηξηα ζνβαξή ειθώδε θνιίηηδα γηα λα επηηύρνπκε θιηληθή ύθεζε ζε 1 αζζελή Ford AC et al. Am J Gastroenterol 2011 Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012

22 Προγνωστικοί παράγοντες ;;;

23 Δπνύισζε βιελνγόλνπ ;;;; Colombel JF et al. Early Mucosal Healing With Infliximab Is Associated With Improved Long-term Clinical Outcomes in Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2011

24 Week 8 Mayo endoscopy subscore Symptomatic remission at week 30, n/n (%) p Symptomatic remission at week 54, n/n (%) p Infliximab 0 85/120 (71) < /56 (73) < /175 (51) 43/91 (47) 2 29/127 (23) 16/66 (24) 3 6/62 (9.7) 3/30 (10) Placebo 0 11/20 (55) < /15 (67) < /60 (38) 10/26 (39) 2 17/111 (15) 5/56 (8.9) 3 3/53 (5.7) 1/24 (4.2) Colombel JF et al. Early Mucosal Healing With Infliximab Is Associated With Improved Long-term Clinical Outcomes in Ulcerative Colitis. Gastroenterology Oct;141(4):

25 Week 8 Mayo endoscopy subscore Corticosteroidfree n/n (%) P Corticosteroidfree, n/n (%) P 0 40/65 (62) < /32 (63) < /102 (46) 25/54 (46) 2 14/71 (20) 6/38 (16) 3 3/31 (9.7) 1/19 (5.3)

26 None of eight patients in endoscopic remission at 3 months later had a colectomy compared with 7/14 (50%) patients who were not in remission (P = 0.02) Gustavsson Α et al. Αlim Parmacol Ther 2010

27 Προγνωστικοί παράγοντες ;; Aξρηθή CRP >5mg/L; Δθηαζε λόζνπ ; Σπλνδόο ιήςε ΑΕΑ ; Ferrante M et al. JCC 2008 Detectable trough serum infliximab Seow CH et al. Gut 2010 Mucosal biopsies > predictive genes Arijs I et al. Gut 2009

28 Infliximab vs Adalimumab vs Golimumab

29 IFX vs IFX +AZA vs AZA Panaccione R et al. J Crohn s Colitis 2011;5(1):S8

30 Κσκλοσπορίνη vs anti TNF ;;;

31 Κπθινζπνξίλε vs Infliximab Laharie D et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised controlled trial. Lancet 2012, in press. 115 αζζελείο 27 θέληξα IFX 5mg/Kg + AZA 0, 14, 42 CYC 2mg/Kg + AZA 1w IV > oral

32 Πξνγλσζηηθνί παξάγνληεο - δείθηεο Eλαξμε ζεξαπείαο Σπλέρηζε ζεξαπείαο Σπγρνξήγεζε κε άιια αλνζνηξνπνπνηεηηθά ;; Γνζνινγία ;;; Χξόλνο ζεξαπείαο ;; Μαθξνρξόληα αζθάιεηα ζεξαπείαο ;;

33

34