Κωνσταντίνα 27 ετών με ΕΚ. Συνέχεια. Σπ. Μιχόπουλος Συντ. Διευθυντής Γαστρ/κης κλινικής ΓΝΑ «Αλεξάνδρα»

Transcript

1 Κωνσταντίνα 27 ετών με ΕΚ Συνέχεια Σπ. Μιχόπουλος Συντ. Διευθυντής Γαστρ/κης κλινικής ΓΝΑ «Αλεξάνδρα»

2 Σύγκρουση συμφερόντων Επιτροπές γνωμοδότησης Jansen, MSD, Takeda Ομιλίες Προεδρεία Abbvie, Enorasis, Ferring, MSD Χρηματοδοτούμενα πρωτόκολλα Abbvie, MSD, Takeda

3 Περίπτωση ασθενούς Τεσσερις μήνες μετά η ασθενής προσέρχεται λόγω 5-7 κενώσεων 2-3 αιματηρών την ημέρα. Εχει αυξήσει τα 5-ASA σε 4mg/ημ p.o. και εχει ξαναρχίσει υποκλυσμούς μεσαλαζίνης καθε βράδυ (συνολικά τα λαμβάνει για 1 μήνα). 27 ετών Hb = 12.7gr/dl, WBC = 12900/µL, Pl=384000/µL CRP = 9.6 mg/ml, TKE=8 mm/1h, Alb=3.8g/dl Clostridium Difficile (-) Καλπροτεκτίνη =386μg/g

4 Κολονοσκόπηση Βλάβες μέχρι τη σπληνική καμπή Mayo 2

5 Endoscopic Severity of disease

6 Mayo Score / Disease Activity Index (DAI) for Ulcerative Colitis Stool frequency Mucosal appearance at endoscopy Rectal bleeding Physician rating of disease activity 3 points requires patients to have 50% of BMs with visible blood AND 1 BM with blood alone

7 Definitions Remission As with disease activity, there is no fully validated definition of remission. The consensus group agreed that the best way to define remission is a combination of clinical parameters [stool frequency 3/day with no bleeding] and no mucosal lesions at endoscopy. Stool Frequency subscore = 0 Rectal Bleeding subscore = 0 Endoscopy subscore = 0 or 1 (modified) on Mayo Score; or 0 on UCDAI

8 Περίπτωση ασθενούς Μετά από 1μήνα θεραπεία με 4gr/d per os + υποκλυσμούς 5-ASA Συνεχίζει να έχει 3-4 αιματηρές, επείγουσες κενώσεις /ημέρα 27 ετών Hb=11.1 g/dl Σφύξεις = 80/min

9 Bloody stools/day Disease activity in UC [adapted from Truelove & Witts] Mild Moderate in between mild and severe Severe < 4 4 or more if 6 and Pulse < 90 bpm 90 bpm > 90 bpm or Temperature < 37.5 C 37.8 C > 37.8 C or Haemoglobin > 11.5 g/dl 10.5 g/dl < 10.5 g/dl or ESR > 30 mm/h < 20 mm/h 30 mm/h > 30 mm/h or CRP Normal 30 mg/l > 30 mg/l

10 Montréal classification of disease activity in UC S0 Remission S1 Mild S2 Moderate S3 Severe Stools/day Asymptomatic 4 > 4 6 and Blood May be present Present Present Pulse All normal Minimal, or no signs of systemic toxicity > 90 bpm or Temperature Haemoglobin ESR > 30 mm/h > 37.5 C or < 10.5 g/dl or > 30 mm/h

11

12

13 ECCO Guideline/Consensus Paper (2017): Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. JCC 2017, ; JCC 2017, 1 24 ECCO statement 11D Systemic corticosteroids are appropriate in patients with moderate to severe activity and in those with mild activity who do not respond to mesalamine [EL1]. Oral beclomethasone dipropionate 5 mg/day has similar efficacy and safety profile as oral prednisone in patients with mild to moderately active ulcerative colitis [EL2]. Budesonide MMX 9 mg/day can be considered in patients with mild to moderate disease who are intolerant or refractory to aminosalicylates [EL2]. Severe left-sided colitis is an indication for hospital admission [EL1]

14 ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗ Συνθετικό γλυκοκορτικοστεροειδές με υψηλή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση CH 2 -OH Πλεονεκτήματα C=O HO O O C H CH 2 CH 2 CH 3 O Χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα: Υψηλός μεταβολισμός πρώτης διόδου Πολύ υψηλή συνάφεια για τους υποδοχείς των κορτικοστεροειδών που προδικάζει έντονη τοπική αντιφλεγμονώδη δράση

15 Χαρακτηριστικά της τεχνολογίας MMX ΓΑΣΤΡΟΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗ ΥΔΡΟΦΙΛΗ ΣΤΟΙΒΑΔΑ ΠΥΡΗΝΑ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ, ΛΙΠΟΦΙΛΗ ΜΗΤΡΑ ΠΥΡΗΝΑ Βουδεσονίδη+Έκδοχο ΓΑΣΤΡΟΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗ Προστατεύει την βουδεσονίδη από τo όξινο ph και τα ένζυμα του ανώτερου ΓΣ και καθυστερεί την απελευθέρωσή της μέχρι το δισκίο να φθάσει στο τελικό ειλεό, δηλ. σε ph > 7. ΥΔΡΟΦΙΛΗ ΣΤΟΙΒΑΔΑ ΠΥΡΗΝΑ Αλληλοεπιδρά με τα πεπτικά υγρά με τελική έκβαση το σχηματισμό ενός εξωτερικού περιβλήματος από κολλώδη γέλη, η οποία επιβραδύνει τη διάχυση της βουδεσονίδης από τον εσωτερικό πυρήνα. ΛΙΠΟΦΙΛΗ ΜΗΤΡΑ ΠΥΡΗΝΑ Επιβραδύνει τη διείσδυση των πεπτικών υγρών εντός του εσωτερικού πυρήνα, ελαττώνοντας το ρυθμό αποδόμησης, παρατείνοντας έτσι τη θεραπευτική δράση.

16 Διασπορά της βουδεσονίδης ΜΜΧ κατά μήκος του παχέος εντέρου Χάπια βουδεσονίδης 9mg σεσημασμένα με 153 Sm Σπινθηρογράφημα Απεικόνιση παχέος εντέρου 7 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου Brunner M et al. Br J Clin Pharmacol 2006;61:31-8

17 Ενήλικες ετών Ήπια-μέτρια ΕΚ με UCDAI score 4 και 10 6 μήνες Όχι ορθίτις Wash out period >2 ημέρες ΕΛΕΓΧΟΣ Κολονοσκόπηση με βιοψία και ιστολογικός έλεγχος σε κεντρικό εργαστήριο 2-16 ημέρες Περίοδος ελέγχου Μελέτες CORE I & II: Σχεδιασμός Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Placebo n=210 Budesonide-MMX 9 mg n=232 Budesonide-MMX 6 mg n=230 Reference arm CORE I: Asacol 2.4 g (n=124) ή CORE II: Entocort 9 mg (n=126) 56 ημέρες Διπλή-τυφλή αγωγή ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ Κολονοσκόπηση με βιοψίες και ιστολογικός έλεγχος σε κεντρικό εργαστήριο (Ημέρα 56) 14 ημέρες παρακολούθηση ασφαλείας CORE I: Sandborn et al. Gastroenterology 2012;143: ; CORE II: Travis SPL, et al. Gut 2014;63: t

18 Μελέτες CORE I & II (Μονοθεραπεία) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Pooled data) Κλινική βελτίωση με ελάττωση UCDAI 3 μονάδες Κενώσεις ΚΦ Μείωση 1

19 Τα δισκία Βουδεσονίδης MMX 9 mg χορηγούμενα άπαξ ημερησίως έχουν προφίλ ανεπιθυμήτων ενεργειών συγκρίσιμο με εκείνο του εικονικού φαρμάκου, σε περιβάλλον κλινικών δοκιμών Συγκεντρωτικά στοιχεία μελετών CORE I & II (Sandborn WJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;41: Ανεπιθύμητες Ενέργειες (ΑΕ), % Placebo n = 258 Βudesonide MMX 9 mg n = 255 Σχετιζόμενες με το φάρμακο 25,2% 27,1% Σοβαρές ΑΕ 3,1% 2,7% Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με κορτικοστεροειδική δράση % Place bo N = 258 Βudesonide MMX 9 mg n = 255 Σεληνοειδές προσωπείο 1.6% 0.8% Διαταραχές της 3.9% 2.7% συμπεριφοράς Αϋπνία 3.1% 2.4% Ακμή 1.9% 1.6% Ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ελκώδη κολίτιδα

20 Mean Cortisol, µg/dl ± SD Μελέτες CORE I & II (Pooled Safety Data Analysis) Μέση τιμή πρωινής κορτιζόλης 30 Φαίνεται ότι δεν απαιτείται βαθμιαία απόσυρση του φαρμάκου. 25 Ανώτερο φυσιολογικό όριο Screening Baseline Week 2 Week 4 Week 8/Final visit Κατώτερο Φυσιολογικό όριο Placebo N = 258 CORTIMENT 9 mg N = 255 BUDESONIDE-MMX 9 mg CORTIMENT 6 mg N = 254 BUDESONIDE-MMX 6 mg Asacol N = 127 Entocort N = 126

21 Κανόνας 8 ος : H Βουδεσονίδη ΜΜΧ (9 mg) είναι πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στην επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με Ελκώδη Κολίτιδα και ήπια ή μέτρια δραστηριότητα Τι γίνεται αν στη θεραπεία με μεσαλαζίνη προσθέσουμε Βουδεσονίδης MMX 9 mg Προσθήκη δισκίων Βουδεσονίδης MMX 9 mg άπαξ ημερησίως στο τρέχον δοσολογικό σχήμα μεσαλαζίνης επι 8 εβδομάδες για την επαγωγή ΚΛΙΝΙΚΗΣ και ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗΣ ύφεσης σε ασθενείς με έξαρση ελκώδους κολίτιδας

22 Μελέτη CONTRIBUTE

23 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο μελέτης CONTRIBUTE (εβδομάδα 8) Ασθενείς (% πληθυσμός ITT) p= Συνδυασμένη ενδοσκοπική και κλινική ύφεση Βουδεσονίδη MMX 9 mg + από του στόματος 5-ASA (n = 230) Εικονικό φάρμακο + από του στόματος 5-ASA (n = 228) Σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών στους οποίους προσετέθη Βουδεσονίδη MMX 9 mg άπαξ ημερησίως στην τρέχουσα αγωγή με από του στόματος μεσαλαζίνη, επέτυχαν κλινική και ενδοσκοπική ύφεση την εβδομάδα 8 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο 5-ASA=μεσαλαζίνη, ITT= intention-to-treat 8/14

24 Mean Morning Cortisol (nmol/l) Μελέτη CONTRIBUTE: αν και τα επίπεδα της κορτιζόλης μειώθηκαν στην ομάδα της βουδεσονίδης MMX 9 mg, παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων. Μέση τιμή πρωινής κορτιζόλης Budesonide-MMX 9 mg + oral 5-ASA placebo + oral 5-ASA Budesonide-MMX Placebo Ανώτερο φυσιολογικό όριο (690 nmol/l) Κατώτερο φυσιολογικό όριο (138 nmol/l) 0 Baseline Week 2 Week 4 Week 8

25 Περίπτωση ασθενούς Συνεχίζει 5-ASA σε 4mg/ημ σε φακελίσκους p.o. και αρχίζει Βουδεσονίδη ΜΜΧ 4mg/ημ Σε 1 μήνα 1-2 σχηματισμένες κενώσεις/ημ χωρίς αίμα Hb = 13.1gr/dl, WBC = 10900/µL, Pl=328000/µL CRP = 5 mg/ml, TKE=12 mm/1h, Alb=3.9g/dl Καλπροτεκτίνη =162μg/g 27 ετών

26 Περίπτωση ασθενούς Συνεχίζει 5-ASA σε 4mg/ημ σε φακελίσκους p.o. και συνεχίζει Βουδεσονίδη ΜΜΧ 4mg/ημ για 4 εβδομάδες ακόμη Σε 6 εβδομάδες (μετά το προηγούμενο ραντεβού) 1 σχηματισμένη κενώση/ημ χωρίς αίμα (2 εβδομάδες χωρίς ΜΜΧ) 27 ετών Hb = 13.9gr/dl, WBC = 9000/µL, Pl=302000/µL CRP = 1 mg/ml, TKE=9 mm/1h, Alb=4.0 g/dl Καλπροτεκτίνη =44μg/g

27 Περίπτωση ασθενούς Κολοσκόπηση στους 6 μήνες Mayo score = 1 στο ορθο-σιγμοειδές με ψευδοπολύποδες Στο υπόλοιπο έντερο Mayo score = 0

28