Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PCSK9 ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ - ΚΛΙΝΙΚΑ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ

Transcript

1 Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PCSK9 ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ - ΚΛΙΝΙΚΑ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

2 DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, VIANEX, MSD, LILLY, BAYER, AMGEN, ELPEN, SANOFI, MYLAN, BOEHRINGER-INGELHEIM, SPECIFAR, NOVARTIS, NOVO NORDISK, GALENICA, SERVIER, VALEANT

3 ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1 Άνδρας 55 ετών με ιστορικό διαβήτη και STEMI πριν 3 έτη Λαμβάνει atorvastatin 40 mg/ezetimibe 10 mg και έχει LDL CHOL 121 mg/dl, TG 144 mg/dl, HDL CHOL 37 mg/dl & Lp(a) 65 mg/dl Ο ασθενής λαμβάνει καθημερινά τη θεραπεία

4

5 14% ESC 2015

6

7 ΙΣΧΥΡΗ ΕΛΑΤΤΩΣΗ (50-60%) ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΜΕ ΤΟΥΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9? ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ

8 A. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΠΟ ΤΗ ΦΥΣΗ

9

10 B. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟΥ ΥΠΕΡΗΧΟΥ (IVUS)

11 Randomization 1:1 to study drug End Of Study GLAGOV: Study Design Screening and placebo run-in period Clinically indicated coronary angiogram IVUS based on coronary angiogram results SC injection of 3 ml placebo Up to 4-week lipid stabilization period Assigned to background statin therapy Placebo SC every month N=423 Evolocumab 420 mg SC every month N= weeks Maximum 6 weeks D1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS Study visits: Study drug was administered monthly at home or in the clinic Primary endpoint: 1,2 Nominal change in PAV from baseline to week 78 Key secondary endpoints: 1,2 Nominal change in TAV from baseline to week 78 Percentage of patients demonstrating regression (any reduction from baseline) in either PAV or TAV from baseline to week 78 Last dose of study drug Last IVUS procedure 1. Puri R, et al. Am Heart J. doi: /j.ahj ClinicalTrials.gov. NCT Accessed March 15,2016.

12 Percent Change in LDL-C During Treatment Mean LDL-C 93.0 mg/dl Change from baseline 3.9% 90 mg/dl LDL-C: mg/dl Mean LDL-C 36.6 mg/dl Change from baseline -59.8% 29 mg/dl

13 Primary Endpoint: Percent Atheroma Volume P = NS P < P < Statin monotherapy Statinevolocumab

14 Change Percent Atheroma Volume (%) Mean On-Treatment LDL-C vs. Change in PAV Locally Weighted Polynomial Regression (LOESS) Plot with 95% confidence limits On-Treatment LDL-C (mg/dl)

15 Γ. ΜΕΓΑΛΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ

16 Baseline Characteristics Characteristic Value Age, years, mean (SD) 63 (9) Male sex (%) 75 Type of cardiovascular disease (%) Myocardial infarction 81 Stroke (non-hemorrhagic) 19 Symptomatic PAD 13 Cardiovascular risk factor (%) Hypertension 80 Diabetes mellitus 37 Current cigarette use 28 Median time from most recent event ~3 yrs An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Pooled data; no differences between treatment arms

17 LDL Cholesterol (mg/dl) LDL Cholesterol Placebo % mean reduction (95%CI 58-60), P< Absolute reduction: 56 mg/dl (95%CI 55-57) Evolocumab (median 30 mg/dl, IQR mg/dl) Weeks An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

18 CV Death, MI, or Stroke Key Secondary Endpoint 10% 9% 8% 7% Hazard ratio 0.80 (95% CI, ) P< Placebo 20% 9.9% 7.9% 6% 5% 4% Evolocumab 3% 2% 1% 0% An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Months from Randomization

19 CV Death, MI, Stroke Landmark Analysis 8% 16% RRR 8% 25% RRR 6% HR 0.84 (95%CI ) P= % HR 0.75 (95%CI ) P< % 4% Placebo 2% 2% Evolocumab 0% An Academic Research Organization of of Brigham and Women s Hospital and and Harvard Harvard Medical Medical School School 0% Months from Randomization

20 mg/dl < > (mg/dl) An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

21 FOURIER DM 18% An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

22 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School FOURIER DM

23 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

24 Sabatine MS, et al. Clinical benefit of evolocumab in patients with a history of MI: An analysis from FOURIER. American Heart Association 2017 Scientific Sessions. November 13, 2017; Anaheim, CA. Session LBS.02 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

25 ΠΑΝΩ ΑΠΟ ΠΟΙΑ ΤΙΜΗ LDL-C ΝΑ ΖΗΤΗΣΩ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ PCSK9i?

26

27 1. ΕΓΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ LDL -C 100 mg/dl 2. ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΓΝΩΣΤΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Ή ΧΝΝ Ή ΒΛΑΒΗ ΟΡΓΑΝΟΥ ΣΤΟΧΟΥ ΚΑΙ LDL-C 100 mg/dl 3. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΚΑΙ LDL-C 130 mg/dl ΥΠΟ ΤΗ ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΔΟΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ (ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40/80 mg, ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ mg) ΚΑΙ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ 10 mg 4. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ Ή ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (HELLENIC SCORE > 5% Ή > 10%, ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ) ΜΕ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΙΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ LDL-C 130 Ή 100 mg/dl, ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ ΥΠΟ ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

28

29 ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΟΣΘΗΚΗ EVOLOCUMAB 140 mg ΚΑΘΕ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ s.c LDL CHOL κατά 60% Lp(a) κατά 30% LDL CHOL 48 mg/dl Lp(a) 46 mg/dl

30 ΕΙΝΑΙ ΑΣΦΑΛΗ ΤΑ ΧΑΜΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ LDL-C?

31

32 mg/dl <

33 mg/dl <

34 ΠΩΣ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΟΥΜΕ ΤΟ EVOLOCUMAB?

35 1 η ΙΑΤΡΙΚΗ ΓΝΩΜΑΤΕΥΣΗ + ΠΡΟΤΥΠΟ ΓΝΩΜΑΤΕΥΣΗΣ + ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ + LDL-C ΑΠΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΟΠΥΥ ΕΓΚΡΙΣΗ ΓΙΑ 3 ΜΗΝΕΣ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ ΑΠΟ ΟΠΟΙΟΠΗΠΟΤΕ ΙΑΤΡΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΟ ΕΟΠΥΥ LDL-C, ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ, ΑΕ ΝΕΟ ΑΙΤΗΜΑ ΓΙΑ 6 ΜΗΝΕΣ

36

37

38 1 η ΙΑΤΡΙΚΗ ΓΝΩΜΑΤΕΥΣΗ + ΠΡΟΤΥΠΟ ΓΝΩΜΑΤΕΥΣΗΣ + ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ + LDL-C ΑΠΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΟΠΥΥ ΕΓΚΡΙΣΗ ΓΙΑ 3 ΜΗΝΕΣ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ ΑΠΟ ΟΠΟΙΟΠΗΠΟΤΕ ΙΑΤΡΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΟ ΕΟΠΥΥ LDL-C, ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ, ΑΕ ΝΕΟ ΑΙΤΗΜΑ ΓΙΑ 6 ΜΗΝΕΣ

39 ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2 Άνδρας 45 ετών έχει LDL CHOL 450 mg/dl, TGs 150 mg/dl, HDL-C 50 mg/dl Θετικό οικογενειακό ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας (πατέρας και υιός) και πρώιμης στεφανιαίας νόσου (πατέρας) Γεροντότοξο στη φυσική εξέταση Αρνητικός έλεγχος για δευτεροπαθή αίτια υπερχοληστερολαιμίας

40

41 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HeFH ~1/250 ~ ασθενείς στην Ελλάδα ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HoFH ~1/ ~25 ασθενείς στην Ελλάδα

42 ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ LDL CHOL (mg/dl) ΣΤΟΧΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΗ 450 <100 >78%

43 ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΥΨΗΛΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ROSUVASTATIN 40 mg + EZETIMIBE 10 mg LDL CHOL by 65% LDL CHOL 158 mg/dl

44 1. ΕΓΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ LDL -C 100 mg/dl 2. ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΓΝΩΣΤΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Ή ΧΝΝ Ή ΒΛΑΒΗ ΟΡΓΑΝΟΥ ΣΤΟΧΟΥ ΚΑΙ LDL-C 100 mg/dl 3. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΚΑΙ LDL-C 130 mg/dl ΥΠΟ ΤΗ ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΔΟΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ (ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40/80 mg, ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ mg) ΚΑΙ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ 10 mg 4. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ Ή ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (HELLENIC SCORE > 5% Ή > 10%, ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ) ΜΕ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΙΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ LDL-C 130 Ή 100 mg/dl, ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ ΥΠΟ ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

45

46 ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΠΡΟΣΘΗΚΗ EVOLOCUMAB 140 mg ΚΑΘΕ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ s.c LDL CHOL κατά 60% LDL CHOL 63 mg/dl

47 HELLAS FH REGISTRY

48 Κέντρα που συμμετέχουν στο HELLAS-FH Γ.Ν. Ιπποκράτειο Π.Γ.Ν. Ιωαννίνων Γ.Ν. Παπαγεωργίου Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο Γ.Ν. Ιπποκράτειο Π.Γ.Ν. Αττικό Γ.Ν Παίδων Αγ. Σοφία Γ.Ν Παίδων Π. & Α. Κυριακού Γ.Ν. Τζάνειο Π.Γ.Ν. Ηρακλείου

49

50 Επίτευξη στόχου LDL χοληστερόλης στα άτομα που λαμβάνουν υπολιπιδαιμική αγωγή

51 ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 3 Άνδρας 65 ετών με συμπτωματική PAD-Καπνιστής Αρχική LDL CHOL 150 mg/dl Δεν μπορεί να ανεχθεί θεραπεία με στατίνες (ιστορικό σοβαρών μυαλγιών μετά την έναρξη 3 διαφορετικών στατινών ακόμη και σε χαμηλή δόση) Τώρα λαμβάνει μονοθεραπεία με ezetimibe 10 mg/d και + ατορβαστατίνη 10 mg κάθε 3 η ημέρα έχει LDL CHOL 110 mg/dl

52 Μη ανεκτά μυϊκά συμπτώματα ή >5 X CK σε 3 στατίνες Κίτρινη κάρτα ΕΟΦ Έλεγχος άλλων αιτιών + αλληλεπιδράσεων Διαλείπουσα χορήγηση ροσουβα/ατορβα + εζετιμίμπη LDL-C >30 mg/dl από τον στόχο PCSK9i

53 GAUSS-3: LDL-C Values Over Time During Phase B Mean reduction 16.7% (LDL-C = 181 mg/dl) Mean reduction 53.0% (LDL-C = 104 mg/dl)

54

55 27,564 Patients with Atherosclerosis Randomized Patients with Peripheral Artery Disease 69% Intermittent Claudication & ABI < 0.85 at Baseline 57% Peripheral Revascularization (Median 3.7 years prior) 3,642 Patients with Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease 42% % % 1,044 1,505 Patients with Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease and no prior MI or Stroke An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School % Amputation for Ischemia

56 CV Death, MI or Stroke CV Death, MI or Stroke in Patients with and without Peripheral Artery Disease 14% 12% 10% Placebo Evolocumab PAD N=3,642 27% RRR HR 0.73 ( ) P= % 9.5% PAD 3.5% ARR NNT 2.5y 29 8% 6% 7.6% 6.2% No PAD 1.4% ARR NNT 2.5y 72 4% No PAD N=23,922 2% HR % CI ( ) P< % p-interaction = An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Days from Randomization

57 Major Adverse Limb Events Major Adverse Limb Events 0,5% 0,4% Placebo Evolocumab All Patients N=27,564 42% RRR HR 0.58 ( ) P= % 0,3% 0.27% 0,2% 0,1% 0,0% Outcome HR 95% CI MALE 0.58 ( ) ALI or major amputation 0.52 ( ) ALI 0.55 ( ) Major amputation 0.57 ( ) Urgent revascularization 0.69 ( ) An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School Days from Randomization

58 ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΙΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΠΡΟΣΘΗΚΗ EVOLOCUMAB 140 mg ΚΑΘΕ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ s.c LDL CHOL by 60% LDL CHOL 44 mg/dl Όχι μυαλγίες

59 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

60 EVOLOCUMAB LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΟΧΙ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΛΛΑ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ

61 An Academic Research Organization of Brigham and Women s Hospital and Harvard Medical School

62