HPV ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΔΞΑΛΛΑΓΗ Δ ΣΙ ΓΙΑΦΔΡΟΤΝ ΟΙ ΣΤΠΟΙ ΤΦΗΛΟΤ ΚΑΙ ΥΑΜΗΛΟΤ ΚΙΝΓΤΝΟΤ

Transcript

1 HPV ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΔΞΑΛΛΑΓΗ Δ ΣΙ ΓΙΑΦΔΡΟΤΝ ΟΙ ΣΤΠΟΙ ΤΦΗΛΟΤ ΚΑΙ ΥΑΜΗΛΟΤ ΚΙΝΓΤΝΟΤ Γξ. Δ. ΠΑΝΟΣΟΠΟΤΛΟΤ-ΦΛΑΜΠΟΤΡΑΡΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΙΟΛΟΓΟ ΤΠΔΤΘΤΝΗ ΣΜΗΜΑΣΟ ΙΟΛΟΓΙΑ ΚΟΔΠΥ «Γ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΤ» ΑΟΝΑ ΑΓ. ΑΒΒΑ

2 HPV θαη θαξθηληθή εμαιιαγή: ε ηη δηαθέξνπλ νη ηύπνη πςεινύ θαη ρακεινύ θηλδύλνπ Θεκαηνινγία Γηαθνξέο ζηε δνκή θαη ιεηηνπξγία ησλ δηαθνξεηηθώλ ππόηππσλ ηνπ ηνύ HPV Γηαθνξέο ζηελ εμειηθηηθή πνξεία ηεο λόζνπ (ρξόλνο επώαζεο εκκνλή ηεο ινίκσμεο ππνζηξνθή ηεο ινίκσμεο εμέιημε ζε λόζν) Γηαθνξέο ζηελ επηδεκηνινγηθή εκθάληζε αλά ειηθηαθή νκάδα

3 HPV Η θαηάηαμε ησλ ηώλ ζε ηύπνπο θαη ε νλνκαηνινγία αλαζεσξήζεθε ην 1995 ζην ζπλέδξην IPC,ζην Quebec ηνπ Καλαδά. Έλα ζπγθεθξηκέλν γέλσκα HPV αληηπξνζσπεύεη έλαλ λέν ηύπν HPV όηαλ ε αιιεινπρία ηεο L1 δηαθέξεη θαηά ηνπιάρηζηνλ 10% από άιιν γλσζηό ηύπν Σήκεξα είλαη γλσζηνί πάλσ από 200 δηαθνξεηηθνί HPV ηύπνη Πεξίπνπ 40 ηύπνη είλαη γλσζηό όηη πξνζβάιινπλ ηελ πξσθηνγελλεηηθή ρώξα θαη ην ζηνκαηνθάξξπγγα 200 διαθορεηικοί ηύποι HPV

4 Φπινγελεηηθό δέλδξν ηνπ ηνύ HPV

5

6 Σα ζρεηηδόκελα λνζήκαηα θαη νη δηαθνξεηηθνί ηύπνη HPV s γνλόηππνη Γεξκαηηθνί ηύπνη 1,2,3,4 5,8,17,10 ρεηηδόκελα λνζήκαηα Πεικαηηθά θαη δεξκαηηθά θνλδπιώκαηα Δπηδεξκν-δπζπιαζία Βιελλνγόληνη ηύπνη Φακεινύ Κηλδύλνπ 6,11 >90% ησλ θνλδπισκάησλ 42,43,44,55 Ομπηελή θνλδπιώκαηα Θεισκάησζε ιάξπγγα Όγθνο Buschke-Loewenstein Υςεινύ Κηλδύλνπ 16,18 >70% ησλ θαξθίλσλ ηνπ ηξαρήινπ 31,33,45 26,35,39,51, 55 52,56,58,59, 66,68 Πιαηηά θνλδπιώκαηα-λόζνο Bowen s Τξαρειηθή δπζπιαζία θαη Ca Ca πένπο, θόιπνπ, αηδνίνπ πξσθηνύ, θεθαιήο&ηξαρήινπ

7 Μνιπζκαηηθόο θύθινο ηνπ ηνύ Δίζνδνο ηνπ ηνύ ζην ηξαπκαηηζκέλν επηζήιην Ο ηόο πξνηηκάεη ηνλ νπίζζην ζόιν ηνπ θόιπνπ θαη δώλε κεηάπιαζεο ηξαρήινπ κήηξαο Σηνπο άλδξεο πξνηηκάεη σο ζεκεία εηζόδνπ ηνλ ραιηλό ζηεθάλε-έζσ πέηαιν αθξνπνζζίαο

8 Κπηηαξηθνί παξάγνληεο γηα ηελ είζνδν ηνπ ηνύ Γηαθνξεηηθόο θπηηαξηθόο ππνδνρέαο αλάινγα κε ηνλ ηύπν Ο ηύπνο 6 έρεη σο θπηηαξηθό επηζειηαθό ππνδνρέα ηελ α6- ηληεξγθξίλε Οη ηύπνη 16 θαη 33 θαη άιινη ηύπνη πςεινύ θηλδύλνπ πξνζθνιιώληαη ζην θύηηαξν μεληζηή κέζσ ηεο θπηηαξηθήο επηθαλεηαθήο ζετθήο επαξάλεο ε νπνία αληηδξά κε ην θαξβνμπηειηθό άθξν ηεο L1 πξσηεΐλεο θαη κέζσ ελόο δεπηέξνπ ππνδνρέα ε πξσηενγιπθαληθνύ ζηαζεξνπνηεηή

9 Η πνξεία ηεο HPV ινίκσμεο Syrjanen, 2012 Biology of Human Papillomavirus Infections

10 Δίζνδνο ηνπ HPV ζην γελλεηηθό επηζήιην θαη πξόθιεζε ινίκσμεο Ώξηκε πιαθώδεο ζηνηβάδα Φπζηνινγηθό επηζήιην Επιφάνεια Πιαθώδεο ζηνηβάδα τραχήλου Μνιπζκέλν επηζήιην Απέθθξηζε ηνπ ηνύ κε ώξηκα επηζειηαθά θύηηαξα ρεκαηηζκόο ζσκαηίσλ ηνπ ηνύ (παξαγσγή πξσηετλώλ ηνπ θειύθνπο, όςηκεο πξσηεΐλεο, θπξίσο L1) Παξαβαζηθά (κε δηαηξνύκελα) θύηηαξα Βαζηθά (δηαηξνύκελα) θύηηαξα stem, transit amplifying cells Βαζηθή κεκβξάλε Πνιιαπιαζηαζκόο DNA ηνπ ηνύ (παξαγσγή πξώηκσλ πξσηετλώλ E),πεξ 100 επηζσκηθά αληίγξαθα/θπη Λνίκσμε βαζηθώλ θπηηάξσλ (είζνδνο ζην θύηηαξν)

11 Μνξηαθνί κεραληζκνί ηεο HPV επαγόκελεο νγθνγέλεζεο Μεραληζκνί δξάζεο ησλ ρακεινύ / πςεινύ θηλδύλνπ ηύπσλ ηνπ HPV Γνκή θαη δξάζε ησλ Δ6, Δ7 νγθνγόλσλ πξσηετλώλ ηνπ ηνύ Ιθαλόηεηα πξόζδεζεο θαη ηξνπνπνίεζεο ηεο δξάζεο ησλ Δ6, Δ7 ρακεινύ / πςεινύ θηλδύλνπ ηύπσλ ηνπ HPV κε πξσηεΐλεο ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ ηνπ θπηηάξνπ μεληζηή

12 Γνκή ησλ HPVs γελσκάησλ Όινη νη HPV γνλόηππνη παξνπζηάδνπλ ηελ ίδηα γελσκηθή νξγάλσζε Λεηηνπξγηθέο δηαθνξνπνηήζεηο κεηαμύ ησλ πςεινύ / ρακεινύ θηλδύλνπ ηύπσλ νθείινληαη ζε ακηλνμηθέο δηαθνξέο κεηαμύ θνηλώλ πξσηετληθώλ παξαγόλησλ παξά ζηε παξνπζία θαη άιισλ πξσηετλώλ L1 L2 LCR E5 E6 E4 E7 E2 E1 E = Πρώιμες L = Όυιμες LCR = Ρσθμιζηική περιοτή Adapted from 1. Phelps WC and Alexander KA. Antiviral therapy for human papillomaviruses. Ann Intern Med 1995;123: Middleton K, Peh W, Southern S et al. Organization of human papillomavirus productive cycle during neoplastic progression provides a basis for selection of diagnostic markers. J Virol 2003;77:

13 Μνιπζκαηηθόο θύθινο ηνπ ηνύ HPV Παξακνλή ηνπ ηνύ ζε επηζσκηθή κνξθή Υακεινύ θηλδύλνπ γνλόηππνη ηνπ ηνύ- Καινήζεηο βιάβεο Ο ηόο παξακέλεη ζην θπηηαξόπιαζκα ηνπ θπηηάξνπ Τν γέλσκα ηνπ ηνύ παξακέλεη σο επηζσκαηηθό Ο ηόο πνιιαπιαζηάδεηαη μερσξηζηά θαη εμσρξσκνζσκηαθά L1 L2 LCR E5 E6 E4 E7 E2 E1

14 Μνιπζκαηηθόο θύθινο ηνπ ηνύ HPV Καξθηλνγέλεζε- Δλζσκάησζε ηνπ HPV DNA Τςεινύ θηλδύλνπ γνλόηππνη ηνπ ηνύ- Καθνήζεηο βιάβεο Τν επίζσκα ηνπ ηνύ «ζπάεη» ζηε ζέζε E1-E2 LCR E6 E7 Τν γέλσκα ηνπ ηνύ ελζσκαηώλεηαη ζην DNA ηνπ μεληζηή L1 E1 Η ιεηηνπξγία ηνπ γνληδίνπ ηεο E2 ράλεηαη Η πξσηεΐλε E2 δελ κπνξεί λα παξαρζεί L2 E2 Η ξύζκηζε ηεο νγθνγέλεζεο από ηελ E6 θαη ηελ E7 κέζσ ηεο E2 ράλεηαη E5 E4 Η παξαγσγή ηεο E6 θαη E7 πξσηεΐλεο απμάλεηαη εκείν δηάζπαζεο θαη ελζσκάησζεο

15 HPV: Καξθηλνγέλεζε Ο ξόινο ηεο p53 p53 >νγθνθαηαζηαιηηθή πξσηεΐλε DNA ξενιςτή Η πξσηεΐλε p53 δεκηνπξγεί ζύκπιεγκα κε ην E6-AP E2 E4 Οη πεξηνρέο ηεο Δ6 νη νπνίεο είλαη αλαγθαίεο γηα ηε ζύδεπμε θαη ηελ ηξνπνπνίεζε ε ηνλ εθθπιηζκό ηεο p53 δελ είλαη πιήξσο ραξαθηεξηζκέλεο ηόζν γηα ηνπο πςεινύ αιιά ηδηαίηεξα γηα ηνπ ρακεινύ θηλδύλνπ γνλόηππνπο ηνπ ηνύ E5 L2 L1 LCR E6 E7 E1 p53 E6 E6-AP E2 DNA ξενιςτή 1. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p

16 HPV: Καξθηλνγέλεζε Ο ξόινο ηεο prb Η prb >νγθνθαηαζηαιηηθή πξσηεΐλε DNA ξενιςτή E2 Η prb δεκηνπξγεί ζύκπιεγκα κε πξσηεΐλεο ηεο E2F νηθνγέλεηαο παξαγόλησλ αληηγξαθήο νη νπνίνη εκπιέθνληαη ζηνλ έιεγρν ηνπ θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ Όηαλ ε E7 ζπλδέεηαη κε ην ζύκπιεγκα prb-e2f απειεπζεξώλεηαη ε θπηηαξηθή E2F Η ειεύζεξε E2F δξα ζηε ζπλέρεηα γηα λα δηεγείξεη ηνλ θπηηαξηθό πνιιαπιαζηαζκό E4 E5 L2 L1 LCR E6 E7 E1 E2 prb E7 E2F DNA ξενιςτή 1. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p

17 HPV θαξθηλνγέλεζε θαη θπηηαξηθόο θύθινο

18 Σξόπνο δξάζεο HPV E6 High-risk HPV E6 (HPV 16, 18, or 31) Low-risk HPV E6 (HPV 6 or 11) Αλαζηνιή ελεξγνπνίεζεο p Δθθπιηζκό ηεο p Δπαγσγή γελεηηθήο αζηάζεηαο +? Αζαλαηνπνίεζε θπηηάξσλ μεληζηή + - Δλεξγνπνίεζε ηεινκεξάζεο + - Δλεξγνπνίεζε c-myc + - Αλαζηνιή δηαθνξνπνίεζεο θεξαηηλνθπηηάξσλ Αλαζηνιή απάληεζεο ηληεξθεξόλεο Σξόπνο δξάζεο HPV E6 +? + +/- Δλεξγνπνίεζε NF-θB +? Δλεξγνπνίεζε Akt +? Δλεξγνπνίεζε Wnt +? Αλαζηνιή έθθξαζεο mir-34a +?

19 Κπηηαξηθνί παξάγνληεο πξόζδεζεο ζηελ ηηθή πξσηεΐλε E6 Κπηηαξηθνί Παξάγνληεο High-risk (HPV16, 18 or 31) Low-risk (HPV 6 or 11) p53 + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) +/ (πξόζδεζε) E6-AP + (πξόζδεζε) + (πξόζδεζε 11 Δ6) Bak - Bax + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) TERT + (πξόζδεζε)? FADD + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) TNFR + (πξόζδεζε)? c-myc + (ζπλεξγηζηηθόο παξάγνληαο)? -

20 Σξόπνο δξάζεο HPV E7 Μεηαζρεκαηηζκόο θπηηάξσλ πνληηθνύ High-risk HPV E7 (HPV 16, 18, or 31) Low-risk HPV E7 (HPV 6 or 11) + - Σπλεξγόο δξάζε κε ras + - Αζαλαηνπνίεζε θπηηάξσλ + - Δπαγσγή ζύλζεζεο DNA + + Γηαηήξεζε επηζσκαηηθήο κνξθήο Γελεηηθή αζηάζεηαδηπιαζηαζκόο θεληξνζσκαηίνπ Αλαζηνιή θπηηαξηθήο γήξαλζεο Σξόπνο δξάζεο HPV E Δλεξγνπνίεζε ππνθηλεηή c-fos + - Δπαγσγή ππνθηλεηή ηεινκεξάζεο +?

21 Κπηηαξηθνί παξάγνληεο πξόζδεζεο ζηελ ηηθή πξσηεΐλε E7 Κπηηαξηθνί παξάγνληεο High-risk (HPV16, 18 or 31) Low-risk (HPV6 or 11) Rb p107 p130 + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) + (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) < (πξόζδεζε) < (πξόζδεζε) < (πξόζδεζε & απνηθνδόκεζε) E2F1 + < E2F6 + + Κπθιίλε Α + HDAC +? BRCA-1 +?

22 Βηνινγία ηεο HPV ινίκσμεο Η κόιπλζε από ηνπο HPV ηύπνπο δελ ζεκαίλεη απαξαίηεηα θαη εθδήισζε λόζνπ. Η κόιπλζε ηνπ επηζειίνπ από HPV κπνξεί λα παξακείλεη ιαλζάλνπζα ή λα εμειηρζεί ζε ινίκσμε κε ππνθιηληθέο ή θαη θιηληθέο εθδειώζεηο Η εθδήισζε ή κε ηεο λόζνπ εμαξηάηαη από ηε ζρέζε ηεο ηνγόλνπ δξάζεο θαη ηεο αλνζνινγηθήο απάληεζεο ηνπ μεληζηή Ο ρξόλνο επώαζεο θπκαίλεηαη από 6 κήλεο έσο θαη 9 κήλεο Γηα ηνπο θαινήζεηο ηύπνπο ν ρξόλνο επώαζεο κπνξεί λα είλαη από 3 εβδνκάδεο έσο θαη 9 κήλεο κε κ. όξν 2.7 κήλεο Ο ηόο κπνξεί λα παξακείλεη ζε ιαλζάλνπζα θάζε θαη ζε επηζσκηθή κνξθή έσο θαη 10 ρξόληα

23 Δκκνλή θαη ππνζηξνθή ηεο ινίκσμεο Λνηκώμεηο από θαθνήζεηο ηύπνπο ηείλνπλ λα δηαξθνύλ πεξηζζόηεξν από εθείλεο από θαινήζεηο ηύπνπο Η θπξηόηεξε ινίκσμε πνπ επηκέλεη είλαη από ηνλ ηύπνη 16 Τύποσ HPV HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 Μζςη διάρκεια λοίμωξησ 9,3 μήνες 8,4 μήνες 10,3-19,4 μήνες 7,8-16,4 μήνες N England J Med 1998,Ho GY et al

24 ΔΠΙΓΗΜΙΟΛΟΓΙΑ HPV ΛΟΙΜΧΞΗ Καηαλνκή HPV γνλνηύπσλ πςεινύ & ρακεινύ θηλδύλνπ

25 The CLEOPATRE Study: πρλόηεηα εκθάληζεο HR & LR HPV ηύπσλ βάζεη ειηθίαο ζε ηξαρειηθά δείγκαηα Castellsague et al, 2012 Prevalence and Genotype Distribution of Human Papillomavirus Infection of the Cervix in Spain:The CLEOPATRE Study, Journal of Medical Virology

26 Prevalence (95%CI) πρλόηεηα εκθάληζεο HR & LR HPV ηύπσλ βάζεη ειηθίαο ζε ηξαρειηθά δείγκαηα HPV + Any hrhpv Only lrhpv 0 Age groups Panotopoulou et al. A cross sectional study of HPV type prevalence according to age in press BMC Infect. Dis

27 Καηαλνκή HPV ηύπσλ πςεινύ & ρακεινύ θηλδύλνπ ζε δπζπιαζίεο θαη θαξθίλνπο θόιπνπ - αηδνίνπ Hugo De Vuyst et al,2009. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: A meta-analysis, Int. J. Cancer

28 HPV positivity(%) HPV positivity(%) Καηαλνκή HPV ηύπσλ πςεινύ & ρακεινύ θηλδύλνπ ζε δπζπιαζίεο θαη θαξθίλνπο θόιπνπ - αηδνίνπ Vulvar carcinoma (HPV positivity=50%) types Vaginal carcinoma (HPV positivity=50%) types Panotopoulou et al, Human Papillomavirus Genotyping and E6/E7mRNA Expression in Greek Women with Intraepithelial Neoplasia and Squamous Cell Carcinoma of the Vagina and Vulva, Journal of Oncology

29 Καηαλνκή HPV ηύπσλ πςεινύ & ρακεινύ θηλδύλνπ ζε θαξθίλνπο θεθαιήο θαη ηξαρήινπ oral SCCs; black columns, oropharynx SCCs; white columns, laryngeal SCC. Lary Aimee R. Kreimer, et al, Human Papillomavirus Types in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas Worldwide: A Systematic Review, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

30 HPV positivity (%) Καηαλνκή HPV ηύπσλ πςεινύ & ρακεινύ θηλδύλνπ ζε θαξθίλνπο θεθαιήο θαη ηξαρήινπ types oral cavity oropharynx hypopharynx Panotopoulou et al, Prevalence of Human Papillomaviruses in Greek patients with Head and Neck Cancer Submitted to Oral Oncology

31 πκπεξάζκαηα γηα ηελ θιηληθή ζεκαζία ηεο βαζηθήο έξεπλαο ζηε δηάγλσζε θαη ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ησλ αζζελώλ Κάζε πιεξνθνξία πνπ πξνθύπηεη από ηελ εθαξκνγή ησλ λέσλ ηερληθώλ κειέηεο ησλ κεραληζκώλ δξάζεο ηνπ ηνύ πξέπεη λα αμηνινγείηαη θαη λα αμηνπνηείηαη ζηε θιηληθή πξάμε Σα απνηειέζκαηα θάζε εξεπλεηηθήο πξνζπάζεηαο αλαδεηθλύνπλ κία παξάκεηξν ε νπνία, κπνξεί λα έρεη κεγάιε ζεκαζία γηα ηε πξόγλσζε, θαη ηελ εμέιημε ηεο λόζνπ Η νπζηαζηηθή αμηνιόγεζε όκσο, απηήο ηεο πιεξνθνξίαο απαηηεί ηε ζπλερή θαη νξγαλσκέλε παξαθνινύζεζε ησλ αζζελώλ, πξνθεηκέλνπ λα εμαρζνύλ αζθαιή ζπκπεξάζκαηα ηελ Διιάδα ππάξρεη πιήζνο κειεηώλ όζνλ αθνξά ζην θαξθίλν ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο πνπ ζα κπνξνύζαλ λα αμηνπνηεζνύλ πξνο όθεινο ηνπ πιεζπζκνύ κε ην ζρεδηαζκό ελόο Δζληθνύ πξνγξάκκαηνο πξόιεςεο ηεο λόζνπ