Γηαηί ν γνλόηππνο Α ηνπ HBV απνηειεί ζπάληα αηηία ζηαζεξήο HBeAg-αξλεηηθήο/anti-HBe-ζεηηθήο ρξνλίαο επαηίηηδαο Β (CHB)

Transcript

1 Γηαηί ν γνλόηππνο Α ηνπ HBV απνηειεί ζπάληα αηηία ζηαζεξήο HBeAg-αξλεηηθήο/anti-HBe-ζεηηθήο ρξνλίαο επαηίηηδαο Β (CHB) Δπαγγειηλή Γήκνπ Γ Παζνινγηθή Κιηληθή θαη Ηπαηνινγηθή Μνλάδα Ννζνθνκείν Δξξίθνο Νηπλάλ

2 HBV Γνλόηππνη 8 HBV γνλόηππνη (Α-Η), κε ραξαθηεξηζηηθή γεσγξαθηθή θαηαλνκή. Γηαθνξά >8% όιε ηεο αιιεινπρίαο ηνπ γνληδηώκαηνο ηνπ HBV θαη >4% ηεο αιιεινπρίαο ηνπ s-γνληδίνπ. Τπνγνλόηππνη νξίδνληαη σο ππννκάδεο ησλ γνλνηύπσλ κε δηαθνξέο 4-8% ζε όιε ηελ αιιεινπρία ηνπ HBV. Kramvis A et al. Vaccine 2005: 23;

3 Γεσγξαθηθή θαηαλνκή ησλ HBV γνλνηύπσλ Miyakawa Y and Mikozami M. Intervirology 2003:46;

4 Φάζεηο ηεο ρξνλίαο HBV ινίκσμεο Immune Tolerance HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) < > < > HBV DNA 2 x x IU/mL Immune Clearance 200,000-2 x 10 9 IU/mL Low Replicative Phase < 2000 IU/mL Reactivation Phase > 2000 IU/mL ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAg+ chronic hepatitis Inactive-carrier state HBeAgchronic hepatitis

5 Έθβαζε ηεο λόζνπ κεηά ηελ νξναλαζηξνθή ηνπ HBeAg HBeAg(+) CHB 20% Οξναλαζηξνθή HBeAg 70-80% 10-30% HBeAg(-) αλελεξγνί θνξείο 10-30% HBeAg(-) CHB

6 Υξνλία Ηπαηίηηδα Β HBeAg(-)/anti- HBe(+) Ωο HBeAg-αξλεηηθή ρξνλία επαηίηηδα Β νξίδεηαη ε λόζνο πνπ πξνθαιείηαη από ζηειέρε ηνπ HBV πνπ δελ παξάγνπλ HBeAg Κιηληθά ε HBeAg-αξλεηηθή CHB αλαθέξεηαη ζε αζζελείο κε HBsAg(+) > 6 κήλεο, HBeAg(-) θαη ζπλήζσο anti-hbe(+), αληρλεύζηκν HBV DNA ζηνλ νξό (>2.000 IU/mL), ALT ζπλήζσο απμεκέλεο θαη αιινηώζεηο ρξνλίαο επαηίηηδαο ζηε βηνςία ήπαηνο. Hadziyannis S. Hepatology 2001

7 HBeAg(-)/anti-HBe(+) CHB Αξρηθά ε HBeAg(-)/anti-HBe(+) CHB ζεσξήζεθε ζπάληα κνξθή κε επηθξάηεζε ζηε Μεζόγεην. ήκεξα ζεσξείηαη όηη ε HBeAg(-)/anti-HBe(+) CHB έρεη απμεκέλε ζπρλόηεηα θαη παγθόζκηα θαηαλνκή. Hadziyannis S et al. Hepatology 2001

8 Σπρλόηεηα ηεο HBeAg(-) CHB Funk ML, et al. J Vir Hepatitis 2002;9:52-61

9 Δπίπησζε ηεο HBeAg(-) CHB 865 αζζελείο κε ρξνλία επαηίηηδα Β 100% 90% 80% 70% 60% 69% 78% 87% HBeAg positive 80% 79% HBeAg negative 80% 58% 50% 40% 30% 20% 10% 31% 22% 13% 17% 11% 42% 20% 0% France Southern Europe Eastern Europe Middle East Africa Asia Others Zarski JP, et al. J Ηepatol 2006;45:

10 Δίλαη πξάγκαηη ζπάληνο ν HBV γνλόηππνο Α ζηελ HBeAg(-) CHB?

11 Γνλόηππνο Α ζπάληνο ζε αζζελείο κε HBeAg(-) CHB 47 HBeAg(+) θαη 55 anti-hbe(+) CHB αζζελείο ΗΒeAg(+): A 32 (68%), D 15 (32%) Anti-HBe(+): A 4/31 (13%), D 27/31 (87%) Li JS, et al. J Virol 1993;67: HBeAg(+) θαη 21 anti-hbe(+) CHB αζζελείο ΗΒeAg(+): A 13 (68%), D 6 (32%) Anti-HBe(+): A 3 (14%), D 27 (86%) Rodrigues-Frias F, et al. Hepatology 1995;22:

12 Καηαλνκή γνλνηύπσλ ζε αζζελείο κε HBeAg(+) θαη HBeAg(-) CHB 151 αζζελείο ζπκπεξηιήθζεζαλ ζηε κειέηε 151 HBeAg(+) 85 HBeAg(-) A 64% B 1% C 15% D 19% E 0% F 0% A 39% B 0% C 2% D 56% E 2% F 2% Grandjacques C, et al. J Hepatol 2000;33:

13 Σύγθξηζε HBV γνλόηππνπ Α ζε ζρέζε κε D θαη F ζε αζζελείο κε CHB Μέζνο ρξόλνο παξαθνινύζεζεο 94 (24-180) κήλεο Sanchez-Tapias JM et al. Gastroenterology 2002:123;

14 Έθβαζε ησλ αζζελώλ ζε ζρέζε κε ηνπο HBV γνλόηππνπο Πνζνζηό νξναλαζηξνθήο ηνπ HBeAg παξόκνην κεηαμύ ησλ γνλνηύπσλ Α 62/103 (60%), D 23/34 (68%), F 10/17 (59%). Sanchez-Tapias JM et al. Gastroenterology 2002:123;

15 Ύθεζε ηεο επαηηθήο λόζνπ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο παξαθνινύζεζεο Μεηά νξναλαζηξνθή HBeAg HBV A A 86% D 61% D 28% 25% ησλ αζζελώλ κε HBeAg(-) CHB θαη γνλόηππν Α είραλ ελεξγόηεηα λόζνπ Sanchez-Tapias JM et al. Gastroenterology 2002:123;

16 πρλόηεηα ησλ HBV γνλόηππσλ ζηηο δηάθνξεο θάζεηο ηεο ρξνλίαο HBV ινίκσμεο 182 HBsAg(+) αζζελείο, παξαθνινύζεζε 3-9 έηε. Jardi R, et al. J Hepatol 2004;40:

17 πρλόηεηα γνλνηύπσλ ζηηο δηάθνξεο θάζεηο ηεο ρξνλίαο HBV ινίκσμεο 80% 70% 60% 50% 60% 60% A D 0G 50% 50% 48% 43% 40% 30% 33% 29% 20% 10% 2% 10% 0% 9% 0% HBeAg(+) HBeAg(-) elev. ALT HBeAg(-) fluct. ALT HBeAg(-) carriers Jardi R, et al. J Hepatol 2004;40:

18 HBV γνλόηππνη θαη έθβαζε ηεο λόζνπ κεηά από ζεξαπεία κε PegInton + LAM 266 αζζελείο κε HBeAg(+) CHB πνπ έιαβαλ PegInton + LAM γηα 52 εβδνκάδεο. 172 ζπκκεηείραλ ζε κειέηε παξαθνινύζεζεο (1.6-5) έηε Αξρηθά αληαπνθξηλόκελνη: 68/172 (37%) HBeAg(-) Δπαλαζεξαπεία κε NUC(s): 14/64 (21%) HBeAg(+): 7, HBeAg(-): 7 Buster EH, et al. Gastroenterology 2008;135:

19 Μαθξνρξόληα αληαπόθξηζε ησλ αζζελώλ κε νξναλαζηξνθή ηνπ HBeAg κεηά από ζεξαπεία κε PegInton + LAM Buster EH, et al. Gastroenterology 2008;135:

20 Μαθξνρξόληα αληαπόθξηζε ζε ζρέζε κε ηνπο γνλνηύπνπο 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 96% 86% 76% 65% 58% 67% 29% 33% 24% 14% 6% 0% HBeAg(-) HBV DNA<400 HBsAg(-) A B C D Buster EH, et al. Gastroenterology 2008;135:

21 HBV γνλόηππνη ζηελ Διιάδα 255 αζζελείο κε HBsAg(+) Α/Γ: 187 (73%)/ 68 (27%) Γηάκεζε ειηθία 43 (16-75) έηε Γηάκεζνο ρξόλνο παξαθνινύζεζεο 108 (6-372) κήλεο Γνλόηππνη: D 244/255 (95%) Α 11 (5%) Dimou E et al. AASLD 2009

22 Καηαλνκή HBV γνλνηύπσλ A θαη D ζηελ HBeAg(+) θαη HBeAg(-) CHB 100% HBeAg(+) HBeAg(-) 100% 90% 80% 70% 71% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 29% Γνλόηππνο Α 0% Γνλόηππνο D Dimou E et al. AASLD 2009

23 Έθβαζε ηεο λόζνπ κεηά νξναλαζηξνθή ηνπ HBeAg Γνλόηππνο Α HBeAg(-): 7/11 (68%) HBsAg(-): 3/7 (43%) Μαθξνρξόληα ύθεζε: 6/7 (86%) ΗΒeAg(+) CHB: 1/7 (14%) Γνλόηππνο D HBeAg(-): 23/37 (62%) Μαθξνρξόληα ύθεζε: 6/23 (26%) HBeAg(-) CHB: 14/23 (61%)

24 Γνλόηππνο Α1 Η ππόζεζε ηεο ζπάληαο αλεύξεπζεο ηνπ γνλόηππνπ Α ζηελ HBeAg(-)CHB, δελ επηβεβαηώλεηαη ζηελ Αθξηθή, όπνπ επηθξαηεί ν ππνγνλόηππνο Α1 θαη νη αζζελείο εκθαλίδνπλ ζηελ πιεηνλόηεηά ηνπο νξναλαζηξνθή ηνπ HBeAg ζε λεαξή ειηθία θαη πςειό πνζνζηό ΗΚΚ. Tanaka Y, et al. Hepatology 2004:40: , Ahn SH, et al. Gastroenterology 2003;125: , Song E, et al. Hepatology 1984:4:608-10

25 Σύγκριση γονοτύπου Α1 σε σχέση με τον Α2 και D 34% 67% 46% Tanaka Y, et al. Hepatology 2004:40:

26 Σύγκριση γονοτύπου Α1 σε σχέση με τον Α2 και D Tanaka Y, et al. Hepatology 2004:40:

27 Η ζπρλόηεηα ηνπ γνλόηππνπ Α ζηελ HBeAg(-) CHB πνηθίιεη αλάινγα κε ηηο κειέηεο θαη θπκαίλεηαη ζε πνζνζηό 0-30%

28 Μνξηαθή βάζε ηεο HBeAg(-) CHB To 1989 αλαγλσξίζηεθε σο ππεύζπλε γηα ηελ HBeAg(- )/anti-hbe(+) CHB ε κεηαιιαγή G1896A, πνπ πξνθαιεί δηαθνπή ζηε κεηάθξαζε ηνπ Pre-core mrna θαη ζηακαηά ηελ παξαγσγή ηνπ HBeAg. Carman WF, et al. Lancet 1989;2: , Brunetto MR et al. J Hepatol 1990;10:

29 In vitro κειέηεο ηνπ precore G1896A ζε ζρέζε κε C/T 1858 In vitro κειέηεο δείρλνπλ όηη ε επηινγή ηεο κεηαιιαγήο G1896A εμαξηάηαη από ην λνπθιενηίδην ζηε ζέζε 1858Σ/C. T1858 θαη G1896A απμάλεη ηε ζηαζεξόηεηα ηνπ stem loop, κε απνηέιεζκα ν ηηθόο πνιιαπιαζηαζκόο λα κελ επεξεάδεηαη ζε ζρέζε κε ην θπζηθό ηό. C1858 θαη G1896A ειαηηώλεη ηε ζηαζεξόηεηα ηνπ stemloop, κε απνηέιεζκα ειάηησζε ηεο ελζπιάθσζεο ηνπ pregenomic RΝΑ θαη ηνπ ηηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ ζε ζρέζε κε ην θπζηθό ηό θαηά 30%. Li JS, et al. J Virol 1993;67: , Rodrigues-Frias F, et al. Hepatology 1995;22:

30 The Region of the Epsilon Encapsidation Signal of HBV Precore start Codon 15 G G A C A C C T C T T G C G C T T G G T C A G G A C T T C T A T 1858 T G 1896 A C G C G Codon 28 Stop T G G C T A A T Core gene start C G T G T A G C T A A T C T Bulge Stem 5 - ATGCAACTTTTTCACCTCCGCCTAATCATCT GACCCG - 3 C T G T Loop

31 Nucleotides at: Stop Codons HBV Genotype G1896A T1809 A C G NO B T G YES C* T or C G EITHER D T G YES E T G YES F** C or T G EITHER * C1 = T-1858 C2 = T-1858 (60%)/ C-1858 (40%) ** Central America = Almost 100 % T-1858

32 Μνξηαθή βάζε ηεο HBeAg(-) CHB To 1994 ν Okamoto πεξηέγξαςε ζε Ιάπσλεο αζζελείο, κεηαιιαγέο ζην βαζηθό ππξεληθό πξνσζεηή (BCP) κε ζπρλόηεξε ηε δηπιή κεηαιιαγή A1762T/G1764A, σο ππεύζπλεο γηα ηελ HBeAg(-) CHB. Okamoto H, et al. J Virol 1994:68;

33 In vitro κειέηεο κε κεηαιιαγέο ζην BCP ζε ζρέζε κε ηνλ ηηθό πνιιαπιαζηαζκό θαη ηελ παξαγσγή HBeAg Η A1762T/G1764A ειαηηώλεη ηελ παξαγσγή ηνπ Precore mrna θαη θαηά ζπλέπεηα ειαηηώλεη ηελ παξαγσγή ηνπ HBeAg, ελώ απμάλεη ηνλ ηηθό πνιιαπιαζηαζκό Ο ζπλδπαζκόο ηεο A1762T/G1764A κε C1766T ή ν ζπλδπαζκόο ηεο κε T1753C θαη C1766T ζε in vitro κειέηεο θάλεθε λα απμάλεη ηελ αλαπαξαγσγή ηνπ HBV κε πνιύ κηθξή παξαγσγή HBeAg Buckwold VE, et al. Virology 1997;70: , Moriyama K et al; Virology 1996;226: , Parekh S, et al. J Virol 2003;77: ,

34 Μεηαιιαγέο ζηελ πεξηνρή ηνπ basic core promoter πνπ ζπζρεηίδνληαη κε θαηαζηνιή ηεο παξαγσγήο ΗΒeΑg Okamoto H, et al. J Virol 1994:68;

35 Μεηαιιαγέο ζηελ Precore πεξηνρή πνπ ζπζρεηίδνληαη κε HBeAg(-) ινίκσμε Rodriguez-Frias F, et al. Hepatology 1995;22:

36 Πνηεο είλαη όκσο νη κεηαιιαγέο πνπ ζπζρεηίδνληαη κε HBeAg(-) CHB ζην γνλόηππν Α?

37 Μεηαιιαγέο ζηελ ππξεληθή θαη πξνππξεληθή πεξηνρή ζε ζρέζε κε ηνπο γνλνηύπνπο HBeAg(+): Precore 5%, BCP 21%, HBeAg(+):Precore 64%, BCP 61% Γονόησπος Α: 9.2% ηφν αζθενών είταν G1896A πάνηα ζε ζσνδσαζμό με μεηαλλαγή C1858T. Γονόησπος D: 30/46 (65%) είταν G1896A 19/52 HBeAg(+) έλαβαν θεραπεία και οροανέζηρευαν. 16 είταν WT ζηη 1896, 3 BCP μεηαλλαγές. Grandjacques C, et al. J Hepatol 2000;33:

38 Καηαλνκή γνλνηύπσλ θαη κεηαιιαγώλ ζηελ ππξεληθή θαη πξνππξεληθή πεξηνρή Μεηαιιαγέο ζηελ πξνππξεληθή πεξηνρή βξέζεθαλ ζην 80% ησλ αζζελώλ κε γνλόηππν D θαη ζην 40% ησλ αζζελώλ κε γνλόηππν Α Jardi R, et al. J Hepatol 2004;40:

39 Μεηαιιαγέο ζηελ ππξεληθή θαη πξνππξεληθή πεξηνρή ζε ζρέζε κε ηνπο γνλνηύπνπο ηε κειέηε από ην θέληξν καο ν γνλόηππνο Α είρε 100% A1764T/G1764A, θαλείο δελ είρε G1896A Dimou E, et al. AASLD 2009

40 πρλόηεηα ηεο A1762T/G1762A ζε ζρέζε κε ηνπο γνλνηύπνπο θαη ην HBeAg Chu CJ, et al. Gastroenterology 2003;125:

41 πρλόηεηα ηεο A1762T/G1762A ζε ζρέζε κε ηνπο γνλνηύπνπο θαη ην HBeAg Chu CJ, et al. Gastroenterology 2003;125:

42 Υαξαθηεξηζηηθά γνλνηύπνπ Α1, Α2, D Tanaka Y, et al. Hepatology 2004:40: , Ahn SH, et al. Gastroenterology 3003;125:

43 Μεηαιιαγέο ζηελ Precore πεξηνρή θαη ζην BCP πνπ ζπζρεηίδνληαη κε HBeAg(-) CHB γνλόηππν Α Η κεηαιιαγή G1896A είλαη ζπάληα ζην γνλόηππν Α. Έρεη πεξηγξαθεί ζε πνιύ ρακειό πνζνζηό (4-10%) θαη ζπλνδεύεηαη πάληα από ηελ κεηαιιαγή C1858T Πην ζπρλά αληρλεύεηαη ε δηπιή κεηαιιαγή ζην BCP (Α1762Τ/G1764A) %

44 Σπκπεξάζκαηα Ο γνλόηππνο Α επηθξαηεί ζηελ HBeAg(+) ρξνλία HBV ινίκσμε ζε πεξηνρέο όπσο ε Βόξεηα Δπξώπε θαη Βόξεηνο Ακεξηθή. Η ζπρλόηεηα ηνπ ζηελ HBeAg(-)/anti-HBe(+) CHB κε καθξνρξόληα παξαθνινύζεζε πνηθίιεη αλάινγα κε ηηο κειέηεο θαη θπκαίλεηαη από 0-30%. Ο γνλόηππνο Α, ιόγσ C1858, ζπάληα απνθηά ηελ G1856A, πνπ νδεγεί ζε δηαθνπή ηεο παξαγσγήο ηνπ HBeAg, ελώ είλαη ζπρλή ζηελ HBeAg(-) θάζε, ε αλεύξεζε ηεο G1762A/A1764A, πνπ ειαηηώλεη κελ ηελ παξαγσγή HBeAg, αιιά δελ κπνξεί λα ηελ κεδελίζεη.

45 Σπκπεξάζκαηα Δίλαη πηζαλόλ όηη ν γνλόηππνο A, ζε αληίζεζε κε ην D, λα ρξεηάδεηαη θαη άιιεο ζπκπιεξσκαηηθέο κεηαιιαγέο ζην γνληδίσκά ηνπ γηα λα πεξάζεη ζηε θάζε ηεο ΗΒeAg(-) CHB. Δλδεηθηηθό ζε απηό απνηειεί ν Α1 (Αθξηθή), όπνπ ζπζρεηίδεηαη κε νξναλαζηξνθή ηνπ HBeAg θαη HKK ζε κηθξή ειηθία. ην γνληδίσκά ηνπ εθηόο από ηελ A1762T/G1764A, αλεπξίζθνληαη θαη άιιεο κεηαιιαγέο Σ1809 θαη Σ1812, πνπ θαηαζηέιινπλ επηπιένλ ηελ παξαγσγή ηνπ HBeAg. Η αλνζνινγηθή απάληεζε ηνπ μεληζηή, πεξηβαιινληηθνί παξάγνληεο θαη κεηαιιαγέο ζε άιιεο πεξηνρέο ηνπ γνληδηώκαηνο πηζαλόλ λα παίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηελ έθβαζε ηεο ρξνλίαο HBV ινίκσμεο.

46 Α ΔΤΥΑΡΙΣΩ