Χρόνια νεφρική νόσος, σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου και καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα

Transcript

1 Ελληνική Νεφρολογία 2015; 27 (1): Ανασκόπηση Χρόνια νεφρική νόσος, σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου και καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα O. Νικητίδου Περίληψη Η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα παρουσιάζεται ιδιαίτερα αυξημένη στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση. Τα τελευταία χρόνια, μαζί με τους κλασικούς, αλλά και τους ειδικούς της ΧΝΝ παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συγκαταλέγεται το σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου (ΣΑΑΥ-Υ). Το σύνδρομο αυτό έχει αποδεδειγμένα ενοχοποιηθεί για αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στο γενικό πληθυσμό και παρουσιάζει εντυπωσιακά αυξημένο επιπολασμό στους ασθενείς με ΧΝΝ υπό εξωνεφρική κάθαρση. Στο παρόν άρθρο επιχειρείται μία ευρεία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που αφορά στον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο τόσο στους ασθενείς με ΧΝΝ όσο και στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ, στην αυξημένη εμφάνιση του ΣΑΑΥ-Υ σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου και στην επίπτωση που φαίνεται να έχει το σύνδρομο στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς αυτούς. Επιπλέον, γίνεται μνεία στην κλινική εικόνα και τους προδιαθεσικούς παράγοντες εμφάνισής του ΣΑΑΥ-Υ στο γενικό πληθυσμό και ειδικότερα στους ασθενείς με ΧΝΝ. Στόχος είναι η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου λαμβάνοντας πάντα υπόψη τις ιδιαιτερότητες της εμφάνισής του στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Λέξεις κλειδιά: καρδιαγγειακή θνητότητα, καρδιαγγειακή νοσηρότητα, σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών-υποπνοιών ύπνου, χρόνια νεφρική νόσος. ΧΝΝ και καρδιαγγειακή νόσος Μονάδα Τεχνητού Νεφρού, Αʹ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΠΓΝΘ «ΑΧΕΠΑ» Θεσσαλονίκη Η καρδιαγγειακή νόσος και οι επιπλοκές της αποτελούν την κύρια αιτία αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας για τους ασθενείς που πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) από τα πρώτα ακόμα στάδιά της 1,2. Καθώς o ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR, Glomerular Filtration Rate) μειώνεται και η νεφρική νόσος εξελίσσεται, ο κίνδυνος θανάτου, καρδιαγγειακών νοσημάτων και νοσηλείας σε νοσοκομείο αυξάνεται 3. Σύμφωνα με τη μελέτη των Go et al, ο κίνδυνος γίνεται προφανής ήδη όταν ο GFR μειώνεται κάτω από 60 ml/min/1,73m 2, εδραιώνεται όταν ο GFR μειώνεται κάτω από 45 ml/min/1,73m 2 και αυξάνεται δραματικά στην τελικού σταδίου ΧΝΝ.

2 O. ΝικητιδOυ Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 Η διαδικασία λοιπόν της βλάβης του καρδιαγγειακού συστήματος ξεκινάει από τα πρώιμα στάδια της νεφρικής νόσου, πολύ πριν οι ασθενείς καταλήξουν σε τελικού σταδίου ΧΝΝ 4. Είναι εντυπωσιακό μάλιστα το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ είναι πιθανότερο να καταλήξουν από καρδιαγγειακό νόσημα πριν φθάσουν στο τελικό στάδιο της νόσου 5. Από τους ασθενείς τελικά εκείνους που θα καταλήξουν σε ΧΝΝ τελικού σταδίου, μόλις το 51% θα καταφέρει να επιβιώσει μετά το πέρας 3 ετών από την έναρξη εξωνεφρικής κάθαρσης 6, με τη συνολική θνητότητα αλλά και συγκεκριμένα με την οφειλόμενη σε καρδιαγγειακά νοσήματα θνητότητα να αγγίζει τις υψηλότερες τιμές της κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους 7. Σύμφωνα μάλιστα με την αναφορά του USRDS (United States Renal Data System), από το 1998 ήταν ήδη γνωστό ότι για τους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου σε εξωνεφρική κάθαρση τα καρδιαγγειακά αίτια αποτελούν το 40-50% των αιτιών θανάτου, με συχνότητα 10 έως 20 φορές μεγαλύτερη από αυτή του γενικού πληθυσμού ακόμη και μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και την παρουσία σακχαρώδης διαβήτη 8,9. Η διαφορά δε αυτή είναι περισσότερο έκδηλη στους νεαρότερους ασθενείς, οι οποίοι παρουσιάζουν 500 φορές μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με συνομήλικούς τους του γενικού πληθυσμού, παραμένει ωστόσο έκδηλη, σε πενταπλάσια επίπεδα, ακόμα και στους υπερήλικες. Για την αυξημένη αυτή καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα στους ασθενείς με ΧΝΝ έχει ενοχοποιηθεί μία πλειάδα παραγόντων, τόσο παραδοσιακών όσο και νεότερων μη παραδοσιακών. Oι παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως αυτοί περιγράφονται από τη Framig ham Heart Study 10,11 και αφορούν τη μεγάλη ηλικία, το άρρεν φύλο, τη δυσλιπιδαιμία, το κάπνισμα, τη μειωμένη φυσική δραστηριότητα, καθώς και το θετικό οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακού νοσήματος, αν και παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση στην ομάδα αυτή ασθενών, φαίνεται ότι δεν επιτυγχάνουν να αντικατοπτρίσουν τον πραγματικό καρδιαγγειακό κίνδυνο των ασθενών με ΧΝΝ 12. Στο σημείο αυτό καθοριστικός φαίνεται ότι είναι ο ρόλος που παίζουν οι νεότεροι, σχετιζόμενοι με την ΧΝΝ παράγοντες. Πρόκειται για παράγοντες κινδύνου ειδικούς της ουραιμίας ανάμεσα στους οποίους συγκαταλέγονται η έκπτυξη του ενδαγγειακού χώρου, η αναιμία, η υπερομοκυστεϊναιμία, οι διαταραχές του μεταβολισμού ασβεστίου-φωσφόρου, οι διαταραχές των λιπιδίων και η ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, ενώ πλούσια είναι η σχετική με τη χρόνια φλεγμονή καθώς και με το οξειδωτικό στρες βιβλιογραφία Τα τελευταία χρόνια, στους παράγοντες κινδύνου, τόσο στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου όσο και στο γενικό πληθυσμό, συμπεριλαμβάνεται και το σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών- υποπνοιών ύπνου (ΣΑΑΥ-Υ) 16, ΣΑΑΥ-Υ και καρδιαγγειακή νόσος Το ΣΑΑΥ-Υ περιγράφηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του Χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια στένωσης-απόφραξης των ανώτερων αναπνευστικών οδών, ιδιαίτερα στο ύψος του στοματοφάρυγγα, με αποτέλεσμα την πλήρη ή μερική διακοπή της ροής του αέρα, ενώ συνεχίζονται, λόγω της διατήρησης της αναπνευστικής ώσης, οι αναπνευστικές προσπάθειες, αν και αναποτελεσματικές. Κλινικά το σύνδρομο ορίζεται από την παρουσία τουλάχιστον 5 αποφρακτικών επεισοδίων (άπνοιας, υπόπνοιας ή αφύπνισης λόγω αναπνευστικής προσπάθειας) ανά ώρα ύπνου σε ασθενή ο οποίος αναφέρει ημερήσια υπνηλία, ροχαλητό ή επεισόδια άπνοιας ή αφύπνισης λόγω πνιγμονής 24. Αφορά το 2% των γυναικών και το 4% των ανδρών του γενικού πληθυσμού 25. Το σύνδρομο, στην ολοκληρωμένη του μορφή, χαρακτηρίζεται από μία πληθώρα συμπτωμάτων 24. Η ακαταμάχητη ημερήσια υπνηλία είναι το πιο συχνό από τα συμπτώματα αυτά και ακολουθούν σε συχνότητα το ροχαλητό και ο ανήσυχος, μη ικανοποιητικός ύπνος. Συχνό είναι επίσης το αίσθημα πνιγμονής κατά τη διάρκεια του ύπνου, η αδυναμία διατήρησης του ύπνου, καθώς και οι αναφερόμενες άπνοιες, η νυκτουρία και οι πρωινές κεφαλαλγίες. Πιο σπάνια περιγράφονται η μειωμένη libido και η ενούρηση. Θα πρέπει να τονιστεί ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν και συμπτώματα παρόμοια με αυτά που προκαλούνται από τη στέρηση ύπνου, δηλαδή, πέρα από την ημερήσια υπνηλία, παρουσιάζουν μειωμένη προσοχή, διαταραγμένη συγκέντρωση και μνήμη, καθώς και ευερεθιστότητα. O επιπολασμός του συνδρόμου φαίνεται ότι αυξάνεται σταθερά με την αύξηση της ηλικίας, με το μέγιστο της συχνότητάς του περί την ηλικία των πενήντα και των εξήντα ετών 25. Όσον αφορά στο φύλο, φαίνεται ότι σχετίζεται με την εμφάνιση του συνδρόμου, με το ποσοστό των ανδρών με ΣΑΑΥ- 80

3 Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 Υ να είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερο από αυτό των γυναικών, διαφορά όμως που εξαφανίζεται μετά την εμμηνόπαυση 26,27. Η παχυσαρκία από την άλλη πλευρά αποτελεί τον πιο σημαντικό από τους παράγοντες εμφάνισης και εξέλιξης του συνδρόμου 25,28, ενώ το κάπνισμα και η λήψη αλκοόλ πριν την κατάκλιση έχουν ενοχοποιηθεί επίσης για την εμφάνισή του 27. Τέλος, ανατομικές ιδιαιτερότητες στην περιοχή του φάρυγγα, όπως η παχυσαρκία, η διόγκωση των αδενοειδών εκβλαστήσεων, η ευμεγέθης μαλθακή υπερώα και γλώσσα και η θέση της άνω και κάτω γνάθου παίζουν και αυτές με τη σειρά τους σημαντικό ρόλο Η προσέγγιση των ασθενών που πάσχουν από ΣΑΑΥ-Υ πραγματοποιείται σε τρία στάδια 24. Το πρώτο από τα στάδια αυτά περιλαμβάνει τη λήψη ιστορικού, ατομικού και οικογενειακού, την αναζήτηση των συνηθισμένων συμπτωμάτων του συνδρόμου και την εκτίμηση της ημερήσιας υπνηλίας με τη βοήθεια ειδικών ερωτηματολογίων. Το δεύτερο στάδιο περιλαμβάνει τη φυσική εξέταση των ασθενών, στοχεύοντας στην αναγνώριση παχυσαρκίας ή άλλων σημείων απόφραξης των ανώτερων αναπνευστικών δομών που θα μπορούσαν να αυξάνουν την πιθανότητα παρουσίας του ΣΑΑΥ-Υ. Στο τρίτο και τελευταίο στάδιο οδηγούνται τα άτομα εκείνα που με βάση το ιστορικό και την κλινική εξέταση πιθανολογείται ότι πάσχουν από το σύνδρομο. Τα άτομα αυτά θα υποβληθούν σε μία αντικειμενική διαδικασία ελέγχου της παρουσίας του συνδρόμου, όπως είναι η πλήρης πολυ-υπνογραφία. Από τη στιγμή που θα τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου η θεραπεία του περιλαμβάνει διάφορες ιατρικές, συμπεριφορικές, αλλά και χειρουργικές επιλογές 24. Ως θεραπεία επιλογής θεωρείται η χρήση συσκευών θετικής πίεσης αέρα (Continuous positive airway pressure-cpap, Bilevel positive airway pressure- BPAP, Autotitrating positive airway pressure- APAP), οι οποίες επιτυγχάνουν τη διατήρηση της βατότητας του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, αποτρέποντας την απόφραξη του φάρυγγα από τη μαλθακή υπερώα και τη γλώσσα. Oι αλλαγές συμπεριφοράς από την άλλη πλευρά περιλαμβάνουν τη μείωση του σωματικού βάρους στα παχύσαρκα άτομα, την άσκηση, την αλλαγή στη στάση ύπνου με αποφυγή της ύπτιας θέσης, και την αποφυγή της κατανάλωσης αλκοόλ και υπναγωγών πριν τον ύπνο. Σε κάποιες περιπτώσεις ασθενών είναι δυνατή η χρήση στοματικών συσκευών, οι οποίες ΧΝΝ, ΣυΝδρOμO ΑπOφρΑκτικωΝ ΑπΝOιωΝ-υπOπΝOιωΝ υπνoυ μπορούν να βελτιώσουν τη βατότητα του ανώτερου αναπνευστικού κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ, τέλος, σε κάποιες άλλες περιπτώσεις, η χειρουργική παρέμβαση έχει κι αυτή τη θέση της, βελτιώνοντας πιθανές ανατομικές ιδιαιτερότητες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση του συνδρόμου. Σήμερα το ΣΑΑY-Υ αποτελεί προγνωστικό δείκτη αυξημένης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας στο γενικό πληθυσμό Το 2002, οι Peker et al, σε μία μελέτη σε άνδρες μέσης ηλικίας χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακών νοσημάτων, έδειξαν ότι οι ασθενείς που έπασχαν από το σύνδρομο είχαν πενταπλάσιο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στη διάρκεια 7ετούς παρακολούθησης, ανεξάρτητα από το εάν ελάμβαναν ή όχι θεραπεία για το σύνδρομο, καθώς και ανεξάρτητα από την ηλικία, τον ΒΜΙ, το κάπνισμα και τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση 39. Την ύπαρξη θετικής συσχέτισης ανάμεσα στο σύνδρομο και στον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων επιβεβαίωσαν και οι Marin et al το 2005 σε μια προοπτική μελέτη με 10ετή παρακολούθηση των ασθενών 40. Σημαντικές μελέτες, όπως είναι η Sleep Heart Health Study 41, αλλά και η Wisconsin Sleep Cohort Study 42-44, κατέδειξαν την ύπαρξη της συσχέτισης του ΣΑΑΥ-Υ με την αρτηριακή υπέρταση. Δεν είναι εξάλλου τυχαίο ότι το ΣΑΑΥ-Υ έχει πλέον αναγνωριστεί ως θεραπεύσιμη αιτία δευτεροπαθούς υπέρτασης 45 και θεωρείται η πιο συχνή αιτία ανθεκτικής στα αντι-υπερτασικά φάρμακα υπέρτασης 46,47. Πέρα όμως από τη σχέση του συνδρόμου με την αρτηριακή υπέρταση φαίνεται ότι ισχυρή είναι η σχέση του τόσο με την καρδιακή ανεπάρκεια όσο και με την ισχαιμική καρδιακή νόσο 51,52, καθώς ο επιπολασμός του συνδρόμου στους ασθενείς με τα νοσήματα αυτά είναι ιδιαίτερα αυξημένος. Τέλος, ισχυρή είναι η συσχέτισή του και με τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου 48,51, αλλά και με την εμφάνιση αρρυθμιών ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της νύχτας 52. Το ΣΑΑΥ-Υ σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα μέσω μίας σειράς διαταραχών που προκαλεί στον οργανισμό 37,53. Στις διαταραχές αυτές ανήκουν: α) οι μεταβολές του αερισμού που το χαρακτηρίζουν, οδηγώντας σε ένα μοντέλο επαναλαμβανόμενης ιστικής υποξίας, το οποίο προσομοιάζει το φαινόμενο ισχαιμίαςεπαναιμάτωσης των ιστών και το οποίο προκαλεί 81

4 O. ΝικητιδOυ Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 την παραγωγή ελεύθερων ριζών και την εμφάνιση μίας σειράς οξειδωτικών μεταβολών, β) ο κατακερματισμός του ύπνου, λόγω των μικροαφυπνίσεων που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια των αποφρακτικών επεισοδίων, και γ) η δημιουργία αρνητικών ενδοθωρακικών πιέσεων κατά τη διάρκεια των επεισοδίων αυτών. Επιπρόσθετα, οι τρεις παραπάνω διαταραχές οδηγούν με τη σειρά τους στην εμφάνιση μίας τέταρτης που χαρακτηρίζει το σύνδρομο, της ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Oι βασικές αυτές διαταραχές, σε συνδυασμό με διαταραχές της πηκτικότητας, αλλά και διάφορες άλλες διαταραχές που αφορούν το μεταβολισμό της γλυκόζης και το λιπιδαιμικό προφίλ, δημιουργούν τη βάση για ένα καταρράκτη γεγονότων που, μέσω της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, τελικά, θα οδηγήσει σε αθηρωμάτωση και αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. ΧΝΝ και ΣΑΑΥ-Υ Ήδη από το 1982 υπάρχει μελέτη δημοσιευμένη σε γερμανικό περιοδικό σχετικά με τις διαταραχές ύπνου στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 54. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, 14 από τους 22 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που έλαβαν μέρος ανέφεραν μειωμένο και κατακερματισμένο ύπνο, καθώς και αύξηση του χρόνου παραμονής στο κρεβάτι χωρίς να επιτυγχάνεται ύπνος. Στα επόμενα χρόνια, έλαβαν χώρα πολλές μελέτες σχετικές με την παρουσία του ΣΑΑΥ-Υ στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ. Σήμερα, το σύνδρομο αυτό θεωρείται ότι είναι ιδιαίτερα συχνό στους ασθενείς με XNΝ τελικού σταδίου και ιδιαίτερα σε εκείνους που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση, με μια συχνότητα που στις διάφορες μελέτες κυμαίνεται από 30 έως 80% Φαίνεται μάλιστα ότι η συχνότητα του συνδρόμου παραμένει εξίσου υψηλή στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, σε αυτούς υπό περιτοναϊκή κάθαρση και στους μεταμοσχευμένους ασθενείς 83. Δυστυχώς οι σχετικές μελέτες στην πλειονότητά τους παρουσιάζουν προβλήματα σχεδιασμού 84. Πιο συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα πολλών από αυτές στηρίζονταν μόνο στη χρήση ερωτηματολογίων ύπνου, όπως το ερωτηματολόγιο του Βερο - λίνου και η κλίμακα Epworth, τα οποία, αν και αξιόπιστα για το γενικό πληθυσμό, δεν είναι σταθμισμένα για την ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ 85-87, και σε όχι πλήρη πολυ-υπνογραφία, που θεωρείται η μέθοδος εκλογής για τη διάγνωση του ΣΑΑΥ- Υ 24. Επιπλέον, σε πολλές μελέτες, η επιλογή των ασθενών που έλαβαν μέρος έγινε είτε με κριτήριο την παρουσία ή την απουσία συμπτωμάτων ενδεικτικών διαταραχής του ύπνου. Πρόβλημα επίσης σημαντικό στις μελέτες αυτές αποτελεί η συνύπαρξη και άλλων νοσογόνων καταστάσεων στους συμμετέχοντες ασθενείς, με πιο συχνά τα καρδιαγγειακά νοσήματα, το σακχαρώδη διαβήτη και την παχυσαρκία 85. Πα ρόλα όμως τα προαναφερθέντα προβλήματα και το μικρό συνήθως μέγεθος των δειγμάτων, στις περισσότερες μελέτες είναι ξεκάθαρο ότι το ΣΑΑΥ-Υ εμφανίζει ανησυχητικά υψηλό επιπολασμό στους ασθενείς με ΧΝΝ 86. Στην προσπάθεια να εξαλειφθούν τα προβλήματα αυτά, οι Unruh et al μελέτησαν μία τυχαία επιλεγμένη ομάδα ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση τρεις φορές την εβδομάδα, σε σύγκριση με ομάδα ασθενών που σχηματίσθηκε από τους συμμετέχοντες στη Sleep Heart Health Study 84. Πιο συγκεκριμένα, έγινε σύγκριση ανάμεσα σε 46 ηλικιωμένους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση και 137 συμμετέχοντες στη Sleep Heart Health Study, που είχαν επιλεγεί λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία, το φύλο, τον ΒΜΙ και τη φυλή. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, η ομάδα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών εμφάνισε 4πλάσιο επιπολασμό του ΣΑΑΥ-Υ και βαρύτερη υποξυγοναιμία κατά τη διάρκεια του ύπνου σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς είχαν μικρότερη διάρκεια ύπνου και μεγαλύτερο κατακερματισμό του ύπνου. Η μεγάλη ηλικία, το άρρεν φύλο και η παχυσαρκία αποτελούν τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του ΣΑΑΥ-Υ στο γενικό πληθυσμό. Oι παράγοντες κινδύνου στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Φαίνεται μάλιστα ότι σε πολλές περιπτώσεις παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης του συνδρόμου στο γενικό πληθυσμό 83,85,88,89. Το γεγονός αυτό ίσως να αποτελεί ένδειξη αδυναμίας των ίδιων των μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί έως σήμερα να αναδείξουν ισχυρές συσχετίσεις του ΣΑ- ΑΥ-Υ με τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου στο συγκεκριμένο πληθυσμό, καθώς στις περισσότερες από αυτές το δείγμα ασθενών ήταν πολύ μικρό 85. Πιο συγκεκριμένα, αναφορικά με την ηλικία, το φύλο και την παχυσαρκία τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντιφατικά. Υπάρχουν μελέτες που υπο- 82

5 Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 στηρίζουν ότι οι τρεις αυτοί παράγοντες κινδύνου δεν συσχετίζονται με το ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση ή συσχετίζονται ασθενώς 56,61,62, Από την άλλη πλευρά υπάρχουν μελέτες που κατάφεραν να αναδείξουν ισχυρές τις συσχετίσεις αυτές 78,79,93. Ειδι - κότερα για τον ΒΜΙ, στην πλειονότητα των μελετών, η συσχέτισή του με την εμφάνιση του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση δεν είναι ισχυρή και οι ασθενείς αυτοί φαίνεται να μην είναι τόσο παχύσαρκοι όσο οι ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ που προέρχονται από τον γενικό πληθυσμό. Πιθα νώς, στους ασθενείς με ΧΝΝ να μην είναι τελικά η παχυσαρκία που προκαλεί την απόφραξη των ανώτερων αναπνευστικών οδών, αλλά το οίδημα στην περιοχή λόγω υπερφόρτωσης με υγρά 94. Ακόμα και οι εκδηλώσεις του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς αυτούς παρουσιάζει κάποιες ιδιαιτερότητες. Το έντονο ροχαλητό, τα επεισόδια άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου που καταγράφονται από το/τη σύντροφο, καθώς επίσης και η πρωινή κεφαλαλγία δεν θεωρούνται αξιόπιστα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου για τους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση 92. Πιο συγκεκριμένα, το ροχαλητό στους ασθενείς αυτούς δεν είναι τόσο συνηθισμένο ούτε τόσο έντονο όσο στους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ χωρίς ΧΝΝ. Επίσης, δεν περιγράφονται από τους συντρόφους των ασθενών αυτών τόσο συχνά επεισόδια άπνοιας κατά τη διάρκεια του ύπνου. Από την άλλη πλευρά, συμπτώματα τα οποία παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ, όπως είναι η ημερήσια υπνηλία, η έντονη καταβολή, η κατάθλιψη, η νοητική και η σεξουαλική δυσλειτουργία, είναι επίσης συμπτώματα που παρατηρούνται σε ασθενείς με ουραιμία, γεγονός που καθιστά τη διάγνωση του συνδρόμου δύσκολη 88,89. O υψηλός επιπολασμός του ΣΑΑΥ-Υ στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό εξωνεφρική κάθαρση πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα του συνδυασμού μίας πληθώρας παραγόντων 83,85,86,88,89,95,96. Ανάμεσα στους παράγοντες αυτούς, καθοριστικό ρόλο φαίνεται να παίζει η ουραιμία και οι ουραιμικές τοξίνες, η υποκαπνία από μεταβολική οξέωση και η υποξυγοναιμία, το οίδημα των ανώτερων αναπνευστικών οδών λόγω υπερφόρτωσης με υγρά, ο μειωμένος μυϊκός τόνος και η νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Επιπρόσθετα, η αναιμία, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, καθώς και άλλα συνυπάρχοντα νοσήματα, η ΧΝΝ, ΣυΝδρOμO ΑπOφρΑκτικωΝ ΑπΝOιωΝ-υπOπΝOιωΝ υπνoυ λήψη φαρμάκων, όπως υπναγωγών, παυσίπονων και κάποιων αντι-υπερτασικών, ψυχολογικοί παράγοντες αλλά και ιδιαιτερότητες όσον αφορά στον τρόπο ζωής μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στην εμφάνιση διαταραχών του ύπνου 95,96. Ακόμα και τα υψηλά επίπεδα κάποιων κυτταροκινών που περιγράφονται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς πιστεύεται ότι σχετίζονται με την αυξημένη συχνότητα διαταραχών του ύπνου 97,98. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν μελέτες σχετικές με την επίδραση της υπερφόρτωσης με υγρά στην εμφάνιση του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς με ΧΝΝ. Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι από τη μία πλευρά το εύρος του φάρυγγα ασθενών με ΧΝΝ είναι μικρότερο αυτού των μαρτύρων 94. Από την άλλη πλευρά φαίνεται ότι στους ασθενείς αυτούς κατά τη διάρκεια της νύχτας, υγρό μετακινείται από τα κάτω άκρα προς τον λαιμό, αυξάνοντας την περίμετρό του και παίζοντας σημαντικό ρόλο στην αύξηση της χρονικής διάρκειας των αποφρακτικών επεισοδίων 99. Σε πρόσφατη μάλιστα μελέτη αναφέρεται ότι η υπερφόρτωση με υγρά και η μετακίνησή τους κατά τη διάρκεια του ύπνου σχετίζεται με αύξηση του όγκου της έσω σφαγίτιδας και με οίδημα του βλεννογόνου του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος 100. Αποτέ - λεσμα αυτών των μεταβολών που πραγματοποιούνται στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα είναι η αυξημένη τάση του λάρυγγα για απόφραξη. Με βάση τα παραπάνω ευρήματα, δεν είναι τυχαίο το γεγονός ότι στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση μετακίνησή τους από την κλασική σε νυχτερινή αιμοκάθαρση φαίνεται ότι αυξάνει το εύρος του λάρυγγα, προφανώς λόγω της αποτελεσματικής απομάκρυνσης υγρών 101. Τα ίδια ευρήματα διαπιστώθηκαν και σε ασθενείς που μετακινήθηκαν από τη συνεχή φορητή σε νυχτερινή περιτοναϊκή κάθαρση. Πιο συγκεκριμένα, διαπιστώθηκε μείωση της συχνότητας του ΣΑΑΥ-Υ αποτέλεσμα της αύξησης του εύρους του λάρυγγα, όπως απεικονίστηκε με μαγνητική τομογραφία 102,103. Τα ευεργετικά αποτελέσματα της νυχτερινής κάθαρσης (αιμοκάθαρσης ή περιτοναϊκής κάθαρσης), όμως, δεν περιορίζονται μόνο στην απομάκρυνση υγρών από τον οργανισμό των ασθενών με ΧΝΝ 70. Πιστεύεται ότι η εντυπωσιακή βελτίωση που προσφέρουν στη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας του συνδρόμου είναι επίσης αποτέλεσμα της καλύτερης κάθαρσης που παρέχουν στους ασθενείς αυτούς. Η δυσλειτουργία των μυών του ανώτερου 83

6 O. ΝικητιδOυ Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 αναπνευστικού συστήματος, εξάλλου, είναι αποτέλεσμα της νευροπάθειας και της μυοπάθειας που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με ΧΝΝ, ως αποτέλεσμα του ουραιμικού περιβάλλοντος 104,105. Φαίνεται τελικά ότι οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην αύξηση του επιπολασμού του ΣΑΑΥ-Υ στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση είναι πολλοί και σύνθετοι. Πέρα από τους μηχανισμούς που έχουν ήδη περιγραφεί, πρέπει να ληφθεί υπόψη και ο πιθανός ρόλος δύο ακόμα παραγόντων, αυτών της ηλικίας και του φύλου. Όσον αφορά στην ηλικία, τόσο η ΧΝΝ όσο και το ΣΑΑΥ-Υ είναι διαταραχές των οποίων η εμφάνιση σχετίζεται με την αύξησή της, οπότε, η πιθανότητα συνύπαρξης ΧΝΝ και ΣΑΑΥ-Υ αυξάνεται κι αυτή με τη σειρά της. Όσον αφορά το φύλο, είναι γνωστό ότι για τις γυναίκες στο γενικό πληθυσμό, ο επιπολασμός του ΣΑΑΥ-Υ αυξάνεται μετά την εμμηνόπαυση και γίνεται περίπου ίσος με αυτόν των ανδρών. Στην περίπτωση της ΧΝΝ τελικού σταδίου, διάφορες ορμονικές μεταβολές που λαμβάνουν χώρα συμβάλλουν στην εμφάνιση ανωοθυλακιορρηξίας και αμηνόρροιας, οδηγώντας με τον τρόπο αυτό έμμεσα σε εξάλειψη των διαφορών ανάμεσα στα δύο φύλα 88. ΧΝΝ, ΣΑΑΥ-Υ και καρδιαγγειακή νόσος Η συσχέτιση ανάμεσα στο ΣΑΑΥ-Υ και στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πλέον γνωστή και αποδεδειγμένη όσον αφορά στον γενικό πληθυσμό. Από την άλλη πλευρά, τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς με ΧΝΝ, ακόμα και πολύ πριν καταλήξουν σε ΧΧΝ τελικού σταδίου και εξωνεφρική κάθαρση. Τα τελευταία 15 χρόνια έχουν πραγματοποιηθεί πολλές μελέτες στην προσπάθεια να διαλευκανθεί η σχέση ανάμεσα στη ΧΝΝ τελικού σταδίου, το ΣΑ- ΑΥ-Υ και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Ήδη από το 1998, οι Zoccali et al δημοσιεύουν την πρώτη μελέτη σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που αναδεικνύει τη συσχέτιση της νυχτερινής υποξίας με το non-dipping προφίλ των ασθενών αυτών, καθώς και με την παρουσία συγκεντρικής υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας και αναδιαμόρφωσή της ανεξάρτητα από την ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης ή κάποιου άλλου γνωστού προδιαθεσικού παράγοντα 106. Τα παραπάνω ευρήματα θα επιβεβαιωθούν και από επόμενη μελέτη των ίδιων ερευνητών, σύμφωνα με την οποία η νυχτερινή υποξία συσχετίζεται όχι με την αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της ημέρας, αλλά με το λόγο της συστολικής αρτηριακής πίεσης τη νύχτα προς τη συστολική αρτηριακή πίεση την ημέρα 107. Μάλιστα θα υποστηριχθεί ότι ο συνδετικός κρίκος μεταξύ της νυχτερινής υποξίας και της συγκεντρικής υπερτροφίας και αναδιαμόρφωσης της αριστεράς κοιλίας είναι η διέγερση του αυτόνομου νευρικού συστήματος 108. Δυστυχώς, σημαντικό μειονέκτημα των ερευνών αυτών είναι ότι οι ασθενείς δεν υποβλήθηκαν σε πλήρη πολυ-υπνογραφία, αλλά σε απλή νυχτερινή οξυμετρία, οπότε η υποξία δεν είναι απαραιτήτως απόδειξη της παρουσίας του ΣΑΑΥ- Υ, καθώς θα μπορούσε να εμφανίζεται στα πλαίσια κάποιου άλλου νοσήματος. Το ρόλο της διέγερσης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος διερεύνησαν και οι Chan et al με τη δική τους μελέτη 77. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής η νυχτερινή αιμοκάθαρση έχει ευεργετική επίδραση όχι μόνο στην μείωση των επεισοδίων άπνοιας-υπόπνοιας και υποξίας, αλλά και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Πιο συγκεκριμένα, φαίνεται ότι η νυχτερινή αιμοκάθαρση συσχετίζεται με επίτευξη ισορροπίας μεταξύ της δράσης του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, γεγονός που συνεπάγεται σημαντική μείωση της καρδιακής συχνότητας και των διακυμάνσεών της κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η σχέση του ΣΑΑΥ-Υ με την ανθεκτική υπέρταση στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μελετήθηκε από τους Abdel-Kader et al 109, οι οποίοι βρήκαν ότι ανθεκτική υπέρταση και σοβαρής βαρύτητας ΣΑΑΥ-Υ απαντώνται στατιστικώς σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ. Στην ομάδα μάλιστα των ασθενών υπό αιμοκάθαρση που έπασχαν από ΣΑΑΥ-Υ, η πιθανότητα να πάσχουν και από ανθεκτική υπέρταση ήταν επταπλάσια των μαρτύρων. Τα ευρήματα είναι εντυπωσιακά όσον αφορά και στη σχέση μεταξύ της νυχτερινής υποξίας και της στεφανιαίας νόσου. Με βάση αποτελέσματα των Jung et al, η βαρύτητα των επασβεστώσεων των στεφανιαίων αγγείων αιμοκαθαιρόμενων ασθενών παρουσιάζει στατιστικώς σημαντική θετική συσχέτιση με τη βαρύτητα του ΣΑΑΥ- Υ, καθώς επίσης και με τα επεισόδια αποκορεσμού κατά τη διάρκεια του ύπνου 78. Ενδιαφέρον, όμως, παρουσιάζει και ο ρόλος που μπορεί να παίζουν η αύξηση του οξειδωτικού στρες και η χρόνια φλεγμονή στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΣΑΑΥ-Υ. Πιο συγκεκριμένα, σύμφωνα 84

7 Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 με τους Jung et al, στους ασθενείς αυτούς παρατηρείται σημαντική μείωση της αντιοξειδωτικής ικανότητας, η οποία σχετίζεται αρνητικά με τα επεισόδια αποκορεσμού της αιμοσφαιρίνης του αίματος και θετικά με το μέσο κορεσμό, αλλά και με τη συνολική διάρκεια ύπνου 78. Επίσης, σύμφωνα με τους Koehn - lein et al παρατηρείται χρόνια φλεγμονή με αύξηση της CRP, καθώς επίσης και καρδιακό στρες όπως αυτό φανερώνεται από την αύξηση της τροπονίνης 110. Φαίνεται λοιπόν, ότι τα επεισόδια νυχτερινής υποξίας στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς συσχετίζονται με την εμφάνιση αλλαγών στον έλεγχο του καρδιαγγειακού συστήματος από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και προδιαθέτουν στην αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας και στην ανάπτυξη συγκεντρικής υπερτροφίας, με φυσικό επακόλουθο τη συσχέτιση με την εμφάνιση επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα. Έτσι, δεν είναι τυχαία η συσχέτιση του συνδρόμου ανήσυχων άκρων, των μικροαφυπνίσεων, του μέσου κορεσμού της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια του ύπνου, αλλά και του ποσοστού χρόνου ύπνου με κορεσμό αιμοσφαιρίνης κάτω από 90% με την ολική θνητότητα, αλλά και ειδικότερα με τη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα στους ασθενείς αυτούς 68,111,112. Είναι εντυπωσιακό μάλιστα το εύρημα των Zoccali et al ότι μείωση κατά 1% του μέσου κορεσμού της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια του ύπνου συσχετίζεται με 33% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρων και μη καρδιαγγειακών επεισοδίων 113. Αν και η συσχέτιση του ΣΑΑΥ-Υ με την αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα στην ομάδα των ασθενών με ΧΝΝ και οι μακροχρόνιες επιδράσεις του παραμένουν ακόμη σε μεγάλο βαθμό ασαφείς, το σύνδρομο συγκαταλέγεται στους παράγοντες αύξησης του καρδιαγγειακού κινδύνου στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Επιπλέον, ο ιδιαίτερα αυξημένος επιπολασμός του επιβάλλει την επαγρύπνηση για την έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων του, ενώ η διάγνωσή του τίθεται με τη βοήθεια της πλήρους πολυ-υπνογραφίας. Δυστυχώς, για την ώρα οι θεραπευτικές επιλογές δεν είναι ξεκάθαρες για τους ασθενείς εκείνους που τελικά αποδεικνύεται ότι πάσχουν από αυτό, καθώς ελάχιστες είναι οι σχετικές μελέτες. Έτσι, μέχρι στιγμής υπάρχουν αναφορές για χρήση της συσκευής CPAP 114 ή ρινικού οξυγόνου κατά τη διάρκεια της νύχτας 115, για χρήση αποκλειστικά διαλυμάτων με διττανθρακικά κατά την αιμοκάθαρση 62 και τέλος για τη χρήση νυχτερινής κάθαρσης 70. ΧΝΝ, ΣυΝδρOμO ΑπOφρΑκτικωΝ ΑπΝOιωΝ-υπOπΝOιωΝ υπνoυ Abstract Chronic kidney disease, sleep apnea syndrome and cardiovascular morbidity and mortality. O. Niki - tidou. Dialysis Unit, Ist Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, «AHEPA» Hospital, Thessaloniki, Greece. Hellenic Nephro logy 2015; 27 (1): Cardiovascular morbidity and mortality is high among patients with end stage renal disease under - going dialysis. Over the past few years, sleep apnea syndrome (SAS) has been added to the traditional and the non-traditional, uremia related cardiovascular risk factors. This syndrome that has been related to increased cardiovascular risk in the general popu lation is extremely common among patients with end stage renal disease. The present article is a review of current evidence regarding the augmented cardio vascular risk in patients with end stage renal disease and in patients with SAS, of the increased incidence of SAS in end stage renal disease patients and of the potential effect of SAS in the acceleration of cardio vascular risk in patients on dialysis. Moreover, the clinical presen - tation of SAS and its predisposing factors in this population are reviewed. The aim of the present article is to increase awareness of the pre sence and the early diagnosis of the SAS in patients on dialysis. Key words: cardiovascular morbidity, cardiovascular mortality, chronic kidney disease, obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Ευχαριστίες: Ευρωπαϊκή Ένωση Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο Acknowledgments: H O.N. είναι διδακτορική υπότροφος και η έρευνά της έχει συγχρηματοδοτηθεί από την Ευρω παϊκή Ένωση (Ευρω - παϊ κό Κοινωνικό Ταμείο ΕΚΤ) και από εθνικούς πόρους μέσω του Επιχει - ρη σιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθη ση» του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ) Ερευνητικό Χρη μα το δοτούμενο Έργο: Ηράκλειτος ΙΙ. Επένδυση στην κοινωνία της γνώσης μέσω του Ευρωπαϊκού Κοινωνικού Ταμείου. European Union European Social Fund O.N. is a recipient of a doctoral grant that has been co-financed by the European Union (Euro pean Social Fund ESF) and Greek national funds through the Opera tional Program "Education and Lifelong Learning" of the National Strategic Refe rence Framework (NSRF) Research Fun ding Program: Heracleitus II. Investing in knowledge society through the European Social Fund. Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared 85

8 O. ΝικητιδOυ Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 Βιβλιογραφία 1. Levin A, Djurdjev O, Barrett B, et al. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease: getting to the heart of the matter. Am J Kidney Dis 2001; 38: National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: S1-S Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardio - vascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: Vanholder R, Massy Z, Argiles A, et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hyper - tension on renal function. Results from the hyper - tension detection and follow-up program. The Hyper - tension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Hypertension 1989; 13: I U.S. Renal Data System, USRDS 2012 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End- Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, Collins AJ, Foley RN, Gilbertson DT, Chen SC. The state of chronic kidney disease, ESRD, and morbidity and mortality in the first year of dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4 (Suppl 1): S Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardio - vascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9: S Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32: S Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991; 83: Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998; 97: Sarnak MJ. Kidney Disease as a Risk Factor for Deve - lopment of Cardiovascular Disease: A Statement From the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Rese - arch, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Pre - vention. Circulation 2003; 108: Parfrey PS, Foley RN. The clinical epidemiology of car - diac disease in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1999; 10: Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis 2000; 35: S Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Cardiovascular dise - ase in chronic renal failure: the challenge con tinues. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 Suppl 5: Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Traditional and emerging cardiovascular risk factors in end-stage renal disease. Kidney Int 2003 (Suppl); S105-S Madore F. Uremia-related metabolic cardiac risk factors in chronic kidney disease. Semin Dial 2003; 16: Fort J. Chronic renal failure: a cardiovascular risk factor. Kidney Int 2005 (Suppl); S25-S Balla S, Nusair MB, Alpert MA. Risk factors for athero - sclerosis in patients with chronic kidney disease: re - cognition and management. Curr Opin Phar macol 2013; 13: London GM. Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic aspects. Semin Dial 2003; 16: Sarnak MJ. Cardiovascular complications in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41: Park J. Cardiovascular risk in chronic kidney disease: role of the sympathetic nervous system. Cardiol Res Pract 2012; 2012: Gibson GJ. Obstructive sleep apnoea syndrome: under esti - mated and undertreated. Br Med Bull 2004; 72: Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ, Jr., et al. Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med 2009; 5: Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, et al. Prevalence of sleepdisordered breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleepdisordered breathing. JAMA 2000; 284: Schwab RJ, Gefter WB, Hoffman EA, Gupta KB, Pack AI. Dynamic upper airway imaging during awake respiration in normal subjects and patients with sleep disordered breathing. Am Rev Respir Dis 1993; 148: Schwab RJ, Pasirstein M, Pierson R, et al. Identification of upper airway anatomic risk factors for obstructive sleep apnea with volumetric magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Mannarino MR, Di Filippo F, Pirro M. Obstructive sleep apnea syndrome. Eur J Intern Med 2012; 23: Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 2005; 142: Pack AI. Advances in sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Gopalakrishnan P, Tak T. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. Cardiol Rev 2011; 19: Levy P, Tamisier R, Minville C, Launois S, Pepin JL. Sleep apnoea syndrome in 2011: current concepts and future directions. Eur Resp Rev 2011; 20: Drager LF, Polotsky VY, Lorenzi-Filho G. Obstructive sleep apnea: an emerging risk factor for atheros cle - rosis. Chest 2011; 140: Leung RS, Comondore VR, Ryan CM, Stevens D. Me - 86

9 Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 chanisms of sleep-disordered breathing: causes and consequences. Pflugers Arch 2012; 463: Golbidi S, Badran M, Ayas N, Laher I. Cardiovascular consequences of sleep apnea. Lung 2012; 190: Peker Y, Hedner J, Norum J, Kraiczi H, Carlson J. In - creased incidence of cardiovascular disease in middleaged men with obstructive sleep apnea: a 7-year followup. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: Nieto FJ, Young TB, Lind BK, et al. Association of sleepdisordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA 2000; 283: Hla KM, Young TB, Bidwell T, et al. Sleep apnea and hypertension. A population-based study. Ann Intern Med 1994; 120: Young T, Peppard P, Palta M, et al. Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Intern Med 1997; 157: Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered brea thing and hypertension. N Engl J Med 2000; 342: Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, et al. Refractory hypertension and sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and baroreflex. Eur Respir J 2003; 21: Pedrosa RP, Drager LF, Gonzaga CC, et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension 2011; 58: Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Lavie P, Herer P, Lavie L. Mortality risk factors in sleep apnoea: a matched case-control study. J Sleep Res 2007; 16: Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation 2010; 122: Arzt M, Young T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. As sociation of sleep-disordered breathing and the occur rence of stroke. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Associa - tion/american College of Cardiology Foundation Scien - tific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, ΧΝΝ, ΣυΝδρOμO ΑπOφρΑκτικωΝ ΑπΝOιωΝ-υπOπΝOιωΝ υπνoυ Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing. J Am Coll Cardiol 2008; 52: Strub B, Schneider-Helmert D, Gnirss F, Blumberg A. [Sleep disorders in patients with chronic renal insuf - ficiency in long-term hemodialysis treatment]. Schweiz Med Wochenschr 1982; 112: Millman RP, Kimmel PL, Shore ET, Wasserstein AG. Sleep apnea in hemodialysis patients: the lack of testo sterone effect on its pathogenesis. Nephron 1985; 40: Kimmel PL, Miller G, Mendelson WB. Sleep apnea syn drome in chronic renal disease. Am J Med 1989; 86: Mendelson WB, Wadhwa NK, Greenberg HE, Gujavarty K, Bergofsky E. Effects of hemodialysis on sleep apnea syndrome in end-stage renal disease. Clin Nep hrol 1990; 33: Holley JL, Nespor S, Rault R. A comparison of reported sleep disorders in patients on chronic hemodialysis and continuous peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 1992; 19: Wadhwa NK, Mendelson WB. A comparison of sleepdisordered respiration in ESRD patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Adv Perit Dial 1992; 8: Wadhwa NK, Seliger M, Greenberg HE, Bergofsky E, Mendelson WB. Sleep related respiratory disorders in end-stage renal disease patients on peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1992; 12: Stepanski E, Faber M, Zorick F, Basner R, Roth T. Sleep disorders in patients on continuous ambulatory peri - toneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1995; 6: Jean G, Piperno D, Francois B, Charra B. Sleep apnea incidence in maintenance hemodialysis patients: influence of dialysate buffer. Nephron 1995; 71: Walker S, Fine A, Kryger MH. Sleep complaints are common in a dialysis unit. Am J Kidney Dis 1995; 26: Hallett M, Burden S, Stewart D, Mahony J, Farrell P. Sleep apnea in end-stage renal disease patients on hemo - dialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. ASAIO J 1995; 41: M Rodriguez A, Stewart D, Hotchkiss M, et al. Sleep apnea in CAPD. Adv Perit Dial 1995; 11: Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (The SLEEPO study). Am J Kidney Dis 1999; 34: Venmans BJ, van Kralingen KW, Chandi DD, et al. Sleep complaints and sleep disordered breathing in hemo - dialysis patients. Neth J Med 1999; 54: Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. Potential novel predictors of mortality in end-stage renal disease patients with sleep disorders. Am J Kidney Dis 2000; 35: Kuhlmann U, Becker HF, Birkhahn M, et al. Sleep-apnea in patients with end-stage renal disease and objective results. Clin Nephrol 2000; 53: Hanly PJ, Pierratos A. Improvement of sleep apnea in patients with chronic renal failure who undergo no - cturnal hemodialysis. N Engl J Med 2001; 344:

10 O. ΝικητιδOυ Ελληνική Νεφρολογία, 27, Sanner BM, Tepel M, Esser M, et al. Sleep-related breathing disorders impair quality of life in haemodialysis recipients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Sabbatini M, Minale B, Crispo A, et al. Insomnia in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Iliescu EA, Coo H, McMurray MH, et al. Quality of sleep and health-related quality of life in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Hanly PJ, Gabor JY, Chan C, Pierratos A. Daytime sleepiness in patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis. Am J Kidney Dis 2003; 41: Parker KP, Kutner NG, Bliwise DL, Bailey JL, Rye DB. Nocturnal sleep, daytime sleepiness, and quality of life in stable patients on hemodialysis. Health Qual Life Outcomes 2003; 1: Iliescu EA, Yeates KE, Holland DC. Quality of sleep in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: Chan CT, Hanly P, Gabor J, et al. Impact of nocturnal hemodialysis on the variability of heart rate and duration of hypoxemia during sleep. Kidney Int 2004; 65: Jung HH, Han H, Lee JH. Sleep apnea, coronary artery disease, and antioxidant status in hemodialysis pati ents. Am J Kidney Dis 2005; 45: de Oliveira Rodrigues CJ, Marson O, Tufic S, et al. Relation - ship among end-stage renal disease, hypertension, and sleep apnea in nondiabetic dialysis patients. Am J Hypertens 2005; 18: Merlino G, Piani A, Dolso P, et al. Sleep disorders in patients with end-stage renal disease undergoing dialysis therapy. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: Jurado-Gamez B, Martin-Malo A, Alvarez-Lara MA, et al. Sleep disorders are underdiagnosed in patients on maintenance hemodialysis. Nephron Clin Pract 2007; 105: c Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH, et al. Declining kidney function increases the prevalence of sleep apnea and nocturnal hypoxia. Chest 2012; 141: Pierratos A, Hanly PJ. Sleep disorders over the full range of chronic kidney disease. Blood Purif 2011; 31: Unruh ML, Sanders MH, Redline S, et al. Sleep apnea in patients on conventional thrice-weekly hemo dialysis: comparison with matched controls from the Sleep Heart Health Study. J Am Soc Nephrol 2006; 17: Perl J, Unruh ML, Chan CT. Sleep disorders in end-stage renal disease: 'Markers of inadequate dialysis'? Kidney Int 2006; 70: Sim JJ, Rasgon SA, Derose SF. Managing sleep apnoea in kidney diseases. Nephrology (Carlton) 2010; 15: Nicholl DD, Ahmed SB, Loewen AH, et al. Diagnostic value of screening instruments for identifying obstru - ctive sleep apnea in kidney failure. J Clin Sleep Med 2013; 9: Parker KP. Sleep disturbances in dialysis patients. Sleep Med Rev 2003; 7: Mavanur M, Sanders M, Unruh M. Sleep disordered breathing in patients with chronic kidney disease. Ind J Med Res 2010; 131: Beecroft J, Duffin J, Pierratos A, et al. Enhanced chemoresponsiveness in patients with sleep apnoea and endstage renal disease. Eur Respir J 2006; 28: Beecroft JM, Zaltzman J, Prasad R, Meliton G, Hanly PJ. Impact of kidney transplantation on sleep apnoea in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Beecroft JM, Pierratos A, Hanly PJ. Clinical presentation of obstructive sleep apnea in patients with end-stage renal disease. J Clin Sleep Med 2009; 5: Tada T, Kusano KF, Ogawa A, et al. The predictors of central and obstructive sleep apnoea in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Beecroft JM, Hoffstein V, Pierratos A, et al. Pharyngeal narrowing in end-stage renal disease: implications for obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2007; 30: Unruh ML. Sleep apnea and dialysis therapies: things that go bump in the night? Hemodial Int 2007; 11: Tang SC, Lai KN. Sleep disturbances and sleep apnea in patients on chronic peritoneal dialysis. J Nephrol 2009; 22: Erten Y, Kokturk O, Yuksel A, et al. Relationship between sleep complaints and proinflammatory cytokines in haemodia - lysis patients. Nephrology (Carlton) 2005; 10: Gul A, Aoun N, Trayner EM, Jr. Why do patients sleep on dialysis? Semin Dial 2006; 19: Elias RM, Bradley TD, Kasai T, Motwani SS, Chan CT. Rostral overnight fluid shift in end-stage renal disease: relationship with obstructive sleep apnea. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: Elias RM, Chan CT, Paul N, et al. Relationship of pharyngeal water content and jugular volume with severity of obstructive sleep apnea in renal failure. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: Beecroft JM, Hoffstein V, Pierratos A, et al. Nocturnal haemodialysis increases pharyngeal size in patients with sleep apnoea and end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: Tang SC, Lam B, Ku PP, et al. Alleviation of sleep apnea in patients with chronic renal failure by nocturnal cycler-assisted peritoneal dialysis compared with conventional continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17: Tang SC, Lam B, Lai AS, et al. Improvement in sleep apnea during nocturnal peritoneal dialysis is associated with reduced airway congestion and better uremic clearance. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: Tarasuik A, Heimer D, Bark H. Effect of chronic renal failure on skeletal and diaphragmatic muscle con - traction. Am Rev Respir Dis 1992; 146: Hanly P. Sleep apnea and daytime sleepiness in endstage renal disease. Semin Dial 2004; 17: Zoccali C, Benedetto FA, Tripepi G, et al. Nocturnal hypoxemia, night-day arterial pressure changes and left ventricular geometry in dialysis patients. Kidney Int 1998; 53: Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, et al. Left ven - 88

11 Ελληνική Νεφρολογία, 27, 2015 tricular hypertrophy and nocturnal hypoxemia in hemo dialysis patients. J Hypertens 2001; 19: Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, Benedetto FA. Auto - nomic neuropathy is linked to nocturnal hypo xaemia and to concentric hypertrophy and remodelling in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Abdel-Kader K, Dohar S, Shah N, et al. Resistant hypertension and obstructive sleep apnea in the setting of kidney disease. J Hypertens 2012; 30: Koehnlein T, Schmidt A, Moesenthin M, et al. Increased cardiac troponin T and C-reactive protein levels in endstage renal disease are associated with obstructive sleep apnea. Clin Nephrol 2009; 71: Jung HH, Lee JH, Baek HJ, Kim SJ, Lee JJ. Nocturnal hypoxemia and periodic limb movement predict mortality in patients on maintenance hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: Masuda T, Murata M, Honma S, et al. Sleep-disordered breathing predicts cardiovascular events and mortality in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Nocturnal hypo - xemia predicts incident cardiovascular compli cations in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2002; 13: ΧΝΝ, ΣυΝδρOμO ΑπOφρΑκτικωΝ ΑπΝOιωΝ-υπOπΝOιωΝ υπνoυ 114. Pressman MR, Benz RL, Schleifer CR, Peterson DD. Sleep disordered breathing in ESRD: acute beneficial effects of treatment with nasal continuous positive airway pressure. Kidney Int 1993; 43: Kumagai T, Ishibashi Y, Kawarazaki H, et al. Effects of nocturnal oxygen therapy on sleep apnea syndrome in peritoneal dialysis patients. Clin Nephrol 2008; 70: *Παρελήφθη στις 14/04/2014 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 19/07/2014 * Received for publication 14/04/2014 Accepted in revised form 19/07/2014 Αλληλογραφία Όλγα Νικητίδου Μονάδα Τεχνητού Νεφρού Α.Π.Θ., Αʹ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Στ. Κυριακίδη 1, Θεσσαλονίκη Τηλ.: olganikitidou@gmail.com 89