Περιεχόµενα. Εισαγωγή. Λήψη ιστορικού ασθενούς. Αιτίες ανδρικής υ ογονιµότητας. Εργαστηριακές εξετάσεις. Αλγόριθµοι. Βιβλιογραφία

Transcript

1 Περιεχόµενα Εισαγωγή Λήψη ιστορικού ασθενούς Αιτίες ανδρικής υ ογονιµότητας Εργαστηριακές εξετάσεις Αλγόριθµοι Βιβλιογραφία Ε ιστηµονική Ε ιµέλεια Ιατροί ΡΑΝΙΑ ΑΝΤ. ΣΟΥΛΤΟΥΚΗ ΕΛΕΝΑ Ι. ΛΑΜΠΡΟΝΙΚΟΥ Μοριακός Βιολόγος ΝΑΤΑΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΥ

2 ΑΝ ΡΙΚΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η υ ογονιµότητα ορίζεται ως η κατάσταση ό ου ένα ζευγάρι ροσ αθεί να συλλάβει ένα αιδί και δεν µ ορεί έ ειτα α ό 12 µήνες ε αφής χωρίς τη χρήση αντισυλλη τικών. Είναι ένα ρόβληµα ου το αντιµετω ίζουν ζευγάρια και όχι ρόσω α. Η υ ογονιµότητα ε ηρεάζει το 15% των ζευγαριών, ενώ 30-40% των ερι τώσεων οφείλονται µόνο σε ανδρικές αιτίες. Η εκτίµηση της ανδρικής υ ογονιµότητας α αιτεί λήρες ιατρικό ιστορικό, σωµατική εξέταση και εργαστηριακές εξετάσεις. Ο κύριος λόγος για να µ ει ένας άνδρας στη διαδικασία αυτή είναι η αναγνώριση και η σωστή θερα εία των αιτιών της υ ογονιµότητας. Ε ι λέον, η εκτίµηση της ανδρικής υ ογονιµότητας µ ορεί να α οκαλύψει σηµαντικές αθολογικές ή γενετικές αιτίες ου µ ορεί να ε ηρεάσουν την υγεία του ασθενούς ή του α ογόνου του. 2. ΛΗΨΗ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Οι ερισσότεροι άνδρες σε ανα αραγωγική ηλικία δεν έχουν, συνήθως, σηµαντικό ιατρικό ιστορικό, αλλά υ άρχουν ορισµένοι αράγοντες κινδύνου ου µ ορούν να αναγνωριστούν. Ο ιατρός θα άρει µε ροσοχή λε τοµερές ατοµικό ιστορικό, για να δια ιστωθεί η ύ αρξη ή όχι άλλων ε ιβαρυντικών αραγόντων. Αυτό εριλαµβάνει ιστορικό συστηµατικών νόσων, ό ως: Σακχαρώδης διαβήτης Παρωτίτιδα Προηγηθέν χειρουργείο στο ανδρογεννητικό σύστηµα Σεξουαλικό ιστορικό Α. Περιβαλλοντικοί αράγοντες Οργανικά διαλύµατα Προϊόντα ελαίων Βαφές Βαρέα µέταλλα Β. Φάρµακα Ενδιαφέρει η λήψη φαρµάκων έως και 10 εβδοµάδες ριν την εκτέλεση του σ ερµοδιαγράµµατος. Αντιβιοτικά Ανοσοκατασταλτικά Αντιλι ιδαιµικά Χηµειοθερα ευτικά (σε ο οιαδή οτε φάση της ζωής του ασθενούς) - 2 -

3 Γ. Συνήθειες και τρό ος ζωής Κά νισµα Αλκοόλ Σεξουαλικώς µεταδιδόµενα νοσήµατα Χρήση ναρκωτικών ουσιών Συχνά, ζεστά ντους 3. ΑΙΤΙΕΣ ΑΝ ΡΙΚΗΣ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ Α. Γενετικές ανωµαλίες Άτυ η κυστική ίνωση, συνοδευόµενη α ό ολιγοσ ερµία ή αζωοσ ερµία Χρωµοσωµικές ανωµαλίες Μικροελλείψεις στο χρωµόσωµα Υ Β. Ορµονικές διαταραχές FSH, LH, PRL, TSH Te, FTe Inhibin B Γ. οµικές ανωµαλίες. Φλεγµονές Μετά α ό αρωτίτιδα µε ε ι λοκή ορχίτιδα Γονόρροια Μυκό λασµα-ουρεό λασµα Χλαµύδια Ε. Άλλες νόσοι ιαβήτης 3Α. Γενετικές ανωµαλίες Οι τρεις ιο κοινές γενετικές αιτίες της ανδρικής υ ογονιµότητας είναι οι µεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR της κυστικής ίνωσης, οι ο οίες οδηγούν σε ατρησία σ ερµατικού όρου, χρωµοσωµικές ανωµαλίες και µικροελλείψεις του χρωµοσώµατος Υ στην εριοχή του αζωοσ ερµικού αράγοντα (AZF). Η ανδρική υ ογονιµότητα µ ορεί να σχετίζεται και µε άλλους αράγοντες, λιγότερο κοινούς, ό ως το σύνδροµο Kennedy s, το σύνδροµο Kallman s, το σύνδροµο Prader Willi, το σύνδροµο Kartagener s και η µυϊκή δυστροφία. 3Α1. Κυστική ίνωση Οι µεταλλάξεις στο γονίδιο της κυστικής ίνωσης CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ροκαλούν συγγενή αµφί λευρη ατρησία σ ερµατικού όρου (CBAVD) σε οσοστό 1% των υ ογόνιµων ανδρών. Είναι µια κοινή αιτία της αζωοσ ερµίας, ου σχετίζεται µε µικρή οσότητα σ έρµατος και όξινο ph. Η σ ερµατογένεση είναι συνήθως κανονική και ε οµένως δε συνίσταται - 3 -

4 βιοψία όρχεων στους ασθενείς αυτούς. Ικανο οιητικός αριθµός σ ερµατοζωαρίων µ ορούν να ληφθούν α ό την α οφρακτική ε ιδιδυµίδα ή το υ όλειµµά της. Περί ου το 80% των ανδρών µε αµφί λευρη ατρησία σ ερµατικού όρου έχουν τουλάχιστον ένα µεταλλαγµένο αλληλόµορφο του γονιδίου CFTR, ενώ το 10% αυτών έχουν δυο µεταλλαγµένα αλληλόµορφα. Η ιο κοινή µετάλλαξη είναι µια έλλειψη 3 βάσεων στη θέση 508 (70%). Η µεταλλαγµένη ρωτείνη είναι γνωστή ως F508 CFTR. Μια άλλη κοινή µετάλλαξη στην ερί τωση της ατρησίας του σ ερµατικού όρου είναι ο ολυµορφισµός 5Τ. Το 40% των ανδρών µε αµφί λευρη ατρησία σ ερµατικού όρου έχουν τον ολυµορφισµό 5Τ σε ένα α ό τα δυο αλληλόµορφα CFTR. Το 63% των ανδρών µε αµφί λευρη ατρησία σ ερµατικού όρου έχουν µια συγκεκριµένη µετάλλαξη και τον ολυµορφισµό 5Τ. Η ατρησία του σ ερµατικού όρου είναι το µόνο κλινικό σηµάδι στους άνδρες αυτούς. Η συγγενής µονό λευρη ατρησία σ ερµατικού όρου (CUAVD) είναι µια αρόµοια κατάσταση, ου σχετίζεται µε α λασία µόνο της µιας λευράς του σ ερµατικού όρου. Σ άνια σχετίζεται µε υ ογονιµότητα. Μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR έχουν αναφερθεί σε οσοστό 43% των ανδρών µε µονό λευρη ατρησία σ ερµατικού όρου. 3Α2. Χρωµοσωµικές ανωµαλίες Μεταξύ των ανδρών µε αζωοσ ερµία, η συχνότητα των χρωµοσωµικών ανωµαλιών υ ολογίζεται ερί ου στο 16%. Α ό τους άνδρες αυτούς, το 13% έχουν σύνδροµο Klinefelter και το υ όλοι ο 3% έχουν άλλες χρωµοσωµικές ανωµαλίες, ό ως µετατο ίσεις. Το σύνδροµο Klinefelter είναι η ιο συχνή ανωµαλία των φυλετικών χρωµοσωµάτων. Ο φαινότυ ος του συνδρόµου οικίλει α ό έναν ανδρογενή άνδρα ως έναν άνδρα µε εµφανή τα χαρακτηριστικά έλλειψης ανδρογόνων µε µικρούς όρχεις, γυναικοµαστία, µακριά άκρα και αζωοσ ερµία. Η λειτουργία των κυττάρων Leydig µ ορεί να α οκατασταθεί σε άνδρες µε σύνδροµο Klinefelter. Τα ε ί εδα της τεστοστερόνης µ ορεί να είναι χαµηλά ή φυσιολογικά, τα ε ί εδα της οιστραδιόλης φυσιολογικά ή υψηλά, ενώ τα ε ί εδα της FSH είναι υψηλά. Το 90% των ασθενών έχουν τον καρυότυ ο 46ΧΧΥ, ενώ το 10% έχουν µωσαϊκισµούς µε καρυότυ ο 46ΧΥ / 47ΧΧΥ. Οι άνδρες µε σύνδροµο Klinefelter έχουν µεγάλη ιθανότητα αραγωγής σ ερµάτων µε χρωµοσωµική σύσταση 47ΧΧΥ. Ωστόσο, η λήψη φυσιολογικών σ ερµατοζωαρίων είναι ικανή στις ερι τώσεις αυτές, αρά τις σοβαρές ιστολογικές αλλαγές, µε ιθανότητα γονιµο οίησης και κύησης. 3Α3. Ανίχνευση µικροελλείψεων του χρωµοσώµατος Υ Οι µικροελλείψεις στο χρωµόσωµα Υ είναι υ εύθυνες για το 10-15% των ανδρών µε αζωοσ ερµία ή σοβαρή ολιγοσ ερµία και για το 23% αυτών µε αζωοσ ερµία. Οι µικροελλείψεις αυτές είναι ολύ µικρές και δεν µ ορούν να ανιχνευθούν µε καρυότυ ο, αλλά µόνο µε PCR. Οι µικροελλείψεις αυτές συµβαίνουν στο µεγάλο βραχίονα του Υ χρωµοσώµατος, η ο οία εριλαµβάνει την εριοχή του αζωοσ ερµικού αράγοντα (AZF), µε γονίδια ου σχετίζονται µε τη σ ερµατογένεση. Υ άρχουν τρεις εριοχές µε ελλείψεις, ου ονοµάζονται AZFa, AZFb και AZFc. Τα γονίδια στις εριοχές AZF - 4 -

5 δεν έχουν αναγνωριστεί ακόµη. υο υ οψήφια γονίδια κλωνο οιήθηκαν ρόσφατα, το RBM (RNA Binding Motif) και το DAZ (Deleted in Azoospermia). Η ιο συχνή ανωµαλία είναι η έλλειψη στην εριοχή AZFc, ου εριλαµβάνει το γονίδιο DAZ. Το DAZ εκφράζεται στους όρχεις, ενώ η αραγόµενη ρωτείνη βρίσκεται στις σ ερµατίδες και στην ουρά των ώριµων σ ερµατοζωαρίων. Οι µικροελλείψεις στο χρωµόσωµα Υ δεν µ ορούν να ροβλεφθούν µε βάση την κλινική εικόνα ενός άνδρα ή την ανάλυση σ έρµατος. Η εξέταση για τις µικροελλείψεις εριλαµβάνει α οµόνωση DNA α ό εριφερικό αίµα και ενίσχυση συγκεκριµένων εριοχών του χρωµοσώµατος Υ µε PCR. Βρέθηκε ότι ορισµένοι άνδρες µε µικροελλείψεις αράγουν σ ερµατοζωάρια. Ακόµη, αζωοσ ερµικοί άνδρες µε µικροελλείψεις στο χρωµόσωµα Υ βρέθηκε ότι µ ορούν, σε κά οιες ερι τώσεις, να αράγουν ένα µικρό αριθµό φυσιολογικών σ ερµατοζωαρίων και µε την υ οβοηθούµενη ανα αραγωγή να οδηγηθούν σε ε ιτυχή κύηση. Ωστόσο, οι ελλείψεις αυτές θα κληροδοτηθούν στον αρσενικό α όγονο, διαιωνίζοντας το ρόβληµα της υ ογονιµότητας. Για το λόγο αυτό είναι α αραίτητη η γενετική καθοδήγηση στο ζευγάρι ου αντιµετω ίζει το ρόβληµα, ριν την ο οιαδή οτε α όφαση. 3Α4. Άλλες γενετικές ανωµαλίες σχετιζόµενες µε ανδρική υ ογονιµότητα Μερικές σ άνιες γενετικές ανωµαλίες σχετιζόµενες µε την ανδρική υ ογονιµότητα είναι το σύνδροµο Kennedy s, το σύνδροµο Kallman s, το σύνδροµο Prader Willi, το σύνδροµο Kartagener s και η µυϊκή δυστροφία. Σύνδροµο Kennedy s Το σύνδροµο αυτό εµφανίζεται γύρω στην ηλικία των 30 ετών και σχετίζεται µε ατονία των µυών και ανδρική υ ογονιµότητα εξαιτίας ατροφίας των όρχεων. Η µοριακή εξήγηση είναι µια ε ανάληψη τριών νουκλεοτιδίων στο γονίδιο του υ οδοχέα των ανδρογόνων στο χρωµόσωµα Χ µε α οτέλεσµα τη δυσλειτουργία του υ οδοχέα των ανδρογόνων. Σύνδροµο Kallman s Είναι η ιο κοινή ανωµαλία του χρωµοσώµατος Χ ου σχετίζεται µε ανδρική υ ογονιµότητα. Το υ εύθυνο γονίδιο (KALIG-1) βρίσκεται στο χρωµόσωµα Χ και µεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο έχουν ως α οτέλεσµα την α ουσία έκκρισης της GnRH α ό τον υ οθάλαµο. Ο υ ογοναδισµός και η ανδρική υ ογονιµότητα είναι τα χαρακτηριστικά αυτού του συνδρόµου. Έτσι τα άτοµα αυτά έχουν χαµηλά ε ί εδα της FSH, της LH και της τεστοστερόνης. Η υ ογονιµότητα µ ορεί, σε µερικές ερι τώσεις, να θερα ευτεί µε ορµονική θερα εία. Σύνδροµο Prader Willi Η υ οθαλαµική ανε άρκεια της GnRH είναι το βασικό χαρακτηριστικό του συνδρόµου. Στο 75% των ερι τώσεων αυτό οφείλεται σε µια έλλειψη της εριοχής 15q11.13 στο χρωµόσωµα ου κληρονοµήθηκε α ό τον ατέρα. Σύνδροµο Kartagener s Το υ εύθυνο γονίδιο βρίσκεται στο χρωµόσωµα 1 και κληρονοµείται µε αυτοσωµικό υ ολει όµενο τύ ο κληρονοµικότητας. Το χαρακτηριστικό του συνδρόµου είναι ακινησία των σ ερµατοζωαρίων. Μυϊκή δυστροφία - 5 -

6 Η µυϊκή δυστροφία είναι η ιο συνηθισµένη µυο άθεια και κληρονοµείται µε αυτοσωµικό ε ικρατή τρό ο. Στο 30% των ατόµων µε µυϊκή δυστροφία αρατηρείται ανδρική υ ογονιµότητα. Μερική ατροφία των όρχεων αρατηρείται στο 80% των ανδρών ου υ οφέρουν α ό την ασθένεια αυτή. 3Β. Ορµονικές διαταραχές Η φυσιολογική αραγωγή σ έρµατος και η σεξουαλική λειτουργία εξαρτώνται α ό ένα καλά ρυθµιζόµενο ορµονικό εριβάλλον. Ο ροσδιορισµός των ορµονών θα ρέ ει να γίνει σε ερί τωση ου υ άρχει: α) χαµηλή συγκέντρωση σ ερµατοζωαρίων, β) διαταραχές στη σεξουαλική λειτουργία, γ) άλλες ενδείξεις ενδοκρινολογικής διαταραχής. Οι ορµόνες ου ροσδιορίζονται είναι η FSΗ, η τεστοστερόνη, η LH, η ρολακτίνη, η TSH και η inhibin B. Αυξηµένες τιµές FSH είναι ενδεικτικές ορχικής ανε άρκειας. Οι τιµές της FSH σχετίζονται µε τον αριθµό των σ ερµατογονίων. Όταν αυτά τα κύτταρα α ουσιάζουν ή είναι µειωµένα, οι τιµές της FSH είναι υψηλές. Χαµηλές τιµές τεστοστερόνης συχνά συνυ άρχουν µε ατροφία όρχεων ή κιρσοκήλη. Η υ ερ ρολακτιναιµία ροκαλεί ελάττωση των FSH, LH, Te. Η inhibin B είναι µια ορµόνη ου αράγεται α ό τα κύτταρα Sertoli και αίρνει µέρος στη σ ερµατογένεση. Θεωρείται ιο ακριβής µέτρηση για τις διαταραχές της λειτουργίας των όρχεων α ό,τι η FSH. Είναι µειωµένη στην αζωοσ ερµία, στον ιδιο αθή υ ογοναδοτρο ικό υ ογοναδισµό (ΙΗΗ), στην υ ογονιµότητα µε αυξηµένη FSH, στο σύνδροµο Kleinefelter, στην εκτοµή σ ερµατικού όρου, αλλά όχι στην τερατοσ ερµία. Η µέτρησή της έχει αξία στην αρακολούθηση της θερα είας µε r-hfsh. 3Γ. οµικές ανωµαλίες Πολλές δοµικές ανωµαλίες, εκ γενετής ή ε ίκτητες µ ορεί να οδηγήσουν σε ολιγοσ ερµία ή αζωοσ ερµία, α οφρακτική ή µη α οφρακτική

7 ΑΙΤΙΕΣ ΜΗ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΖΩΟΣΠΕΡΜΙΑΣ Ανορχία Εκ γενετής Ε ίκτητες (τραύµα, συστροφή όρχεων, όγκος, ε έµβαση) Α λασία γεννητικών κυττάρων Πλήρης και εστιακή α λασία γεννητικών κυττάρων (SCOS) Ορχίτιδα Εξωγενείς αράγοντες (φάρµακα, τοξικά, ακτινοβολία) Συστηµατικοί νόσοι (κίρρωση του ή ατος, νεφρική ανε άρκεια) Όγκος στους όρχεις Κιρσοκήλη Ε εµβάσεις ου µ ορεί να ε ηρεάσουν την αγγειο οίηση των όρχεων Ιδιο αθείς Σύνδροµο Klinefelter Χρωµοσωµικές ανωµαλίες ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΓΙΑ ΜΗ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΑΖΩΟΣΠΕΡΜΙΑ Κρυψορχία Συστροφή όρχεων Ουρογεννητική λοίµωξη Τραύµα στους όρχεις Έκθεση σε τοξικά Φάρµακα Ακτινοβολία ή έκθεση σε χηµικά Ε εµβάσεις στη βουβωνική χώρα Όγκος στους όρχεις ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΞΕΤΑΣΗΣ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΓΙΑ ΜΗ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΑΖΩΟΣΠΕΡΜΙΑ Αζωοσ ερµία Α ουσία όρχεων Μη φυσιολογικά δευτερογενή χαρακτηριστικά φύλου Γυναικοµαστία Κρυψορχία Κιρσοκήλη - 7 -

8 Η αποφρακτική αζωοσπερµία ορίζεται ως η πλήρης απουσία σπερµατοζωαρίων από το σπέρµα, εξαιτίας απόφραξης των σπερµατικών πόρων. Η πλήρης απόφραξη των πόρων συχνά συνοδεύεται από εκκριτική δυσλειτουργία των γονάδων. Μόνιµη απουσία σπερµατοζωαρίων στο σπέρµα οδηγεί σε ανδρική υπογονιµότητα. Η α όφραξη των όρχεων αρατηρείται στο 15% των ερι τώσεων α οφρακτικής αζωοσ ερµίας. Η α όφραξη του όρου εκσ ερµάτωσης αρατηρείται στο 1-3% των ερι τώσεων α οφρακτικής αζωοσ ερµίας. Η α όφραξη της ε ιδιδυµίδας είναι η ιο κοινή αιτία της α οφρακτικής αζωοσ ερµίας, ε ηρεάζοντας το 30-67% των υ ογόνιµων ανδρών, µε ε ί εδα FSH στον ορό ερί ου το δι λάσιο α ό τα ανώτερα φυσιολογικά ε ί εδα. Η συγγενής α όφραξη της ε ιδιδυµίδας εκδηλώνεται συνήθως ως συγγενής αµφί λευρη α ουσία σ ερµατικού όρου (CBAVD), η ο οία σχετίζεται µε τουλάχιστον µια µετάλλαξη της κυστικής ίνωσης. Ανάµεσα στις ε ίκτητες µορφές της α οφρακτικής αζωοσ ερµίας, αυτές ου οφείλονται σε µολυσµατικούς αράγοντες (γονόρροια ή χλαµύδια) είναι οι ιο συχνές. Τραύµατα µ ορεί να οδηγήσουν σε βλάβη στην ε ιδιδυµίδα. Η αζωοσ ερµία ου οφείλεται σε χειρουργικές ε εµβάσεις είναι σ άνια. 3. Φλεγµονές Είναι γενικά α οδεκτό ότι φλεγµονές στο ανδρικό ουρογεννητικό σύστηµα είναι ιθανές αιτίες ανδρικής υ ογονιµότητας, οι ο οίες µ ορούν να διορθωθούν Ουρηθρίτιδα Η ουρηθρίτιδα µ ορεί να ροκληθεί α ό µια οικιλία αθογόνων, ιο συχνά α ό τα Chlamydia trachomatis, Ureoplasma urealyticum και Neisseria gonorrhoeae. Μη µολυσµατικές αιτίες της ουρηθρίτιδας είναι ερεθισµοί α ό αλλεργικές αντιδράσεις ή τραυµατισµούς. Η διάγνωση της ουρηθρίτιδας βασίζεται στην ανάλυση ε ιχρίσµατος α ό την ουρήθρα και ανάλυση ούρων. Η ύ αρξη > 4 κοκκιοκυττάρων κατά ο τικό εδίο στο ε ίχρισµα της ουρήθρας είναι ύ ο τη για ουρηθρίτιδα. Καθώς η αιτιολογία της ουρηθρίτιδας είναι στις ερισσότερες ερι τώσεις άγνωστη, ροτείνεται εµ ειρική θερα εία, µε µια δόση fluoroquinolone και 2 εβδοµάδες doxycyclin. Η θερα εία είναι α οτελεσµατική για λοιµώξεις α ό Chlamydia trachomatis, Ureoplasma urealyticum και Neisseria gonorrhoeae Προστατίτιδα - 8 -

9 Η ροστατίτιδα είναι η ιο κοινή φλεγµονή σε άνδρες ηλικίας µικρότερης των 50 ετών. Παραδοσιακά, η φλεγµονή αυτή διακρίνεται σε 4 κατηγορίες: Οξεία βακτηριακή ροστατίτιδα Χρόνια βακτηριακή ροστατίτιδα Μη βακτηριακή ροστατίτιδα Άλγος του ροστάτη Πρόσφατα, έχει ροταθεί ένα νέο σύστηµα κατηγοριο οίησης α ό το Εθνικό Ινστιτούτο ιαβήτη, Πε τικών και Νεφρικών ασθενειών: Κατηγορία Περιγραφή 01 Οξεία βακτηριακή ροστατίτιδα Οξεία λοίµωξη του ροστάτη. 02 Χρόνια βακτηριακή ροστατίτιδα Χρόνια λοίµωξη του ροστάτη Χρόνια µη βακτηριακή ροστατίτιδα / Χρόνιο σύνδροµο υελικού όνου Α. Φλεγµονώδες χρόνιο σύνδροµο υελικού όνου Β. Μη φλεγµονώδες χρόνιο σύνδροµο υελικού όνου Καµιά λοίµωξη. Λευκά αιµοσφαίρια στο σ έρµα. Όχι λευκά αιµοσφαίρια στο σ έρµα. 06 Ασυµ τωµατική φλεγµονώδης ροστατίτιδα Α ουσία συµ τωµάτων. Η λοίµωξη ανιχνεύεται είτε µε βιοψία ροστάτη είτε α ό την αρουσία λευκών αιµοσφαιρίων στο σ έρµα κατά τη διάρκεια εξέτασης για άλλες δυσλειτουργίες. Η ιο κοινή αιτία της ροστατίτιδας είναι gram αρνητικά αθογόνα µικρόβια, κυρίως Escherichia coli. Ο ρόλος των gram θετικών βακτηρίων στην ροστατίτιδα είναι αµφιλεγόµενος. Αν και οι εντερόκοκκκοι µ ορεί να ροκαλέσουν ροστατίτιδα, ο ρόλος των άλλων gram θετικών βακτηρίων είναι αµφίβολος, ό ως είναι και ο ρόλος των Chlamydia trachomatis και Ureoplasma urealyticum στη χρόνια ροστατίτιδα. Ποικίλα αθογόνα µ ορεί να είναι υ εύθυνα για χρόνιες ιδιο αθείς ροστατίτιδες έ ειτα α ό α οκλεισµό τυ ικής βακτηριακής µόλυνσης. Η διάγνωση στηρίζεται στην εύρεση αθογόνων αραγόντων και λευκών αιµοσφαιρίων στις ροστατικές εκκρίσεις, στα ούρα έ ειτα α ό µαλάξεις του ροστάτη και το σ έρµα. Η µόνη ακριβής τεχνική είναι η ανάλυση DNA µε PCR για την εύρεση του γενετικού υλικού των Chlamydia trachomatis

10 Έ ειτα α ό α οκλεισµό της ουριθρίτιδας, η εύρεση > 10 6 θετικών στην καταλάση λευκών αιµοσφαιρίων ανά ml σ έρµατος είναι ενδεικτική φλεγµονής. Σ αυτές τις ερι τώσεις θα ρέ ει να γίνει καλλιέργεια σ έρµατος. Το Ureoplasma urealyticum φαίνεται να είναι αθογόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις (>10 3 ανά ml σ έρµατος). Όλες οι βιβλιογραφικές αναφορές µέχρι σήµερα δεν ε ιβεβαιώνουν την ε ίδραση της ροστατίτιδας στις αραµέτρους του σ έρµατος. Η θερα εία της ροστατίτιδας εριλαµβάνει τη χορήγηση αντιβιοτικών και αντιφλεγµονωδών φαρµάκων, χειρουργικές ε εµβάσεις και αλλαγή στη σεξουαλική συµ εριφορά Ορχίτιδα Η ορχίτιδα κατηγοριο οιείται ανάλογα µε την αιτία: Μη ειδική Eιδική Ιϊκή Οξεία βακτηριακή ορχίτιδα: Chlamydia trachomatis Escherichia coli (και άλλα εντεροβακτήρια) Neisseria gonorrhoeae Μη ειδική χρόνια ορχίτιδα: Pneumococcus Salmonella Klebsiella Haemophilus influenzae Φυµατίωση Σύφιλη Βρουκέλλωση Παρωτίτιδα Coxsackie-B Η διάγνωση της ορχίτιδας στηρίζεται στο ιατρικό ιστορικό και την ψηλάφηση. Ο υ έρηχος δείχνει διογκωµένους όρχεις. Ε ίσης, γίνεται ανάλυση σ έρµατος και µέτρηση λευκών αιµοσφαιρίων στο σ έρµα για την ανίχνευση µικροβίων. Η θερα εία στηρίζεται στη χρήση αντιβιοτικών ανάλογα µε τον τύ ο της λοίµωξης Ε ιδιδυµίτιδα Η λοίµωξη της ε ιδιδυµίδας οδηγεί σε όνο και ρήξιµο, το ο οίο είναι οξύ κατά την έναρξη. Ανάµεσα στους άνδρες ηλικίας µικρότερης α ό 35 ετών, η ε ιδιδυµίτιδα οφείλεται συχνότερα στα Chlamydia trachomatis ή Neisseria gonorrhoeae. Η ε ιδιδυµίτιδα ολλές φορές συνοδεύεται α ό ουριθρίτιδα. Η διάγνωση της ε ιδιδυµίτιδας µ ορεί να γίνει µε ανίχνευση των βακτηρίων σε δείγµα α ό την ουρήθρα, σε ούρα ή σ έρµα. Τελευταία, έχει βρεθεί ότι η αρουσία ερ ητοϊών στο σ έρµα σχετίζεται µε α οβολή του εµβρύου, χωρίς να υ άρχει µεταβολή στις αραµέτρους του σ έρµατος. Για το λόγο αυτό, η αρουσία ερ ητοϊών στο σ έρµα θα ρέ ει να ελέγχεται σε ερι τώσεις α οβολών

11 . ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Α. Βασικές διαγνωστικές εξετάσεις 1. Σ ερµοδιάγραµµα 2. Καλλιέργεια σ έρµατος για κοινά µικρόβια 3. Ανίχνευση µυκο λάσµατος-ουρεο λάσµατος 4. Ανίχνευση χλαµυδίων στο σ έρµα µε PCR 5. Ανίχνευση ερ ητοϊών στο σ έρµα µε PCR 6. FSH, LH, PRL, Te, FTe 7. T3, T4, TSH 8. Inhibin B Β. Ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις Τα τελευταία χρόνια άρχισαν να εφαρµόζονται ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις για την ροσέγγιση της ανδρικής υ ογονιµότητας, ου ροσφέρουν ερισσότερες ληροφορίες τόσο για την αιτιολογία όσο και για τη θερα ευτική αντιµετώ ιση. 1. Αντισ ερµατικά αντισώµατα (ASA) 2. Ανίχνευση µικροελλείψεων του χρωµοσώµατος Υ (YCMD) 3. Ανίχνευση χρωµοσωµικών ανωµαλιών 4. Ανίχνευση µεταλλάξεων για την κυστική ίνωση 5. Acrosome Reaction (MCP, CD46) 4Α1. Σ ερµοδιάγραµµα (αριθµός, κινητικότητα, µορφολογία) Η ανάλυση σ έρµατος είναι η βάση της εργαστηριακής εκτίµησης. Θα ρέ ει να αναλύονται δυο δείγµατα, τα ο οία έχουν συλλεχθεί µε διαφορά 2 ή 3 εβδοµάδων, µετά α ό 2 ή 3 µέρες α οχής. Το σ έρµα συλλέγεται και αναλύεται αµέσως. Οι φυσιολογικές αράµετροι του σ έρµατος, ό ως έχουν οριστεί α ό τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας, φαίνονται στον ίνακα: ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Ποσότητα ph Συγκέντρωση σ ερµατοζωαρίων Κινητικότητα Μορφολογία Βιωσιµότητα Λευκά αιµοσφαίρια ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΤΙΜΕΣ 2ml ή ερισσότερο x10 6 σ ερµατοζωάρια ή ερισσότερα 50% ή ερισσότερο (κατηγορία Α ή Β) 25% ή ερισσότερο µε ροοδευτική κινητικότητα (κατηγορία Α) σε 60 λε τά α ό την εκσ ερµάτωση > 50% φυσιολογικά > 70% ζωντανά < 1x10 6 ανά ml

12 Η συλλογή του σ έρµατος ρέ ει να γίνει στο εργαστήριο. Αν γίνει στο σ ίτι, θα ρέ ει το δείγµα να διατηρείται ζεστό (θερµοκρασία σώµατος) και να µεταφερθεί στο εργαστήριο το ολύ σε 30 λε τά. Η συλλογή γίνεται µε αυνανισµό και όχι διακεκοµµένη συνουσία. Συλλέγουµε όλη την οσότητα του σ έρµατος στο κύ ελλο. Χρειάζεται 2-6 ηµέρες, α οχή α ό σεξ και αυνανισµό ριν τη συλλογή του δείγµατος. Α οχή ερισσότερο α ό 7 ηµέρες ε ηρεάζει την κινητικότητα. Υ άρχουν ολλά ροβλήµατα ου µ ορούν να ανιχνευθούν µε την ανάλυση σ έρµατος, ό ως: Αζωοσ ερµία Ολιγοσ ερµία Προβλήµατα στην κινητικότητα των σ ερµατοζωαρίων Προβλήµατα στη µορφολογία των σ ερµατοζωαρίων Ενδείξεις ειδικών εξετάσεων: Ολιγοσ ερµία Μη α οφρακτική αζωοσ ερµία Πριν α ό IVF, ISCI όταν υ άρχει ιστορικό α ό: - Ανεξήγητη υ ογονιµότητα - Α οτυχία εξωσωµατικής - Καθ έξιν α οβολές - Μακρά αραµονή σε εριβάλλον µε τοξικά - Ηλικία >= 60 ετών - Πριν α ό ρογραµµατισµένη χηµειοθερα εία Πριν την κατάψυξη του σ έρµατος 4Β1. Αντισ ερµατικά αντισώµατα (ASA) Η εξέταση αυτή ελέγχει την ύ αρξη αυτοαντισωµάτων (IgG, IgM) στο σ έρµα. Σηµαντική οσότητα αντισωµάτων στην ε ιφάνεια του σ ερµατοζωαρίου µ ορούν να συνδεθούν µε υ οδοχείς ή άλλες δοµικά σηµαντικές ρωτεΐνες, ου αίζουν ρόλο στην ένωση ωαρίου-σ ερµατοζωαρίου, µειώνοντας έτσι τις ιθανότητες ε ιτυχούς γονιµο οίησης. Ένα θετικό α οτέλεσµα µ ορεί να δηλώνει αρελθούσα ενεργο οίηση του ανοσο οιητικού συστήµατος του άνδρα εξαιτίας ενός τραύµατος µετά α ό εκτοµή σ ερµατικού όρου ή µιας φλεγµονής. 4Β2. Ανίχνευση µικροελλείψεων του χρωµοσώµατος Υ (YCMD) Η ανίχνευση γίνεται µε α οµόνωση του DNA α ό εριφερικό αίµα και χρήση ολλα λής PCR (multiplex PCR) χρησιµο οιώντας συνδυασµούς εκκινητών. Τα ροϊόντα των αντιδράσεων ηλεκτροφορούνται σε ηκτή αγαρόζης και ανιχνεύονται µε φθορισµό

13 4Β3. Ανίχνευση χρωµοσωµικών ανωµαλιών Οι µέθοδοι ανίχνευσης χρωµοσωµικών ανωµαλιών είναι: Καρυότυ ος εριφερικού αίµατος Fluorescent in situ hybridization (FISH) Χρησιµο οιούνται σηµασµένα µόρια DNA για την ανίχνευση αριθµητικών κυρίως ανωµαλιών στα χρωµοσώµατα. Μ ορούν να ανιχνευθούν µικροελλείψεις και µικροδι λασιασµοί, καθώς ε ίσης και µωσαϊκισµοί. Comparative genomic hybridization (CGH) Ανιχνεύει ελλείψεις ή δι λασιασµούς χρωµοσωµικών τµηµάτων µε τη χρήση ανιχνευτών α ό µεµονωµένα µεταλλαγµένα γονίδια. Chromosomal microarray analysis (CMA) 4Β1. Acrosome Reaction (MCP, CD46) Κατά τη γονιµο οίηση, λίγο ριν την είσοδο στο ωάριο έχουµε την ενεργο οίηση στο σ έρµα του φαινοµένου, ου α οκαλείται Acrosome Reaction, κατά το ο οίο α ελευθερώνονται σηµαντικά ένζυµα µετά τη ρήξη των µεµβρανών του σ ερµατοζωαρίου. Αυτά ενεργο οιούν ε ιφανειακά αντιγόνα, ου είχε το σ ερµατοζωάριο ριν τη φάση αυτή. Το τεστ αυτό εξετάζει κατά όσο έχει το σ ερµατοζωάριο την ικανότητα να ραγµατο οιήσει την αντίδραση του ακροσώµατος (Acrosome Reaction), µετρώντας τα CD46, ου αράγονται όταν τεχνητά ροκαλούµε την αντίδραση αυτή

14 - 14 -

15 - 15 -

16 Βιβλιογραφία 1. Sigman et al, Evaluation of the subfertile male. Infertility in the male. 3d ed. St.Louis: Mosby 1997: Mak et al, The genetics of male infertility. J Urol 1996: Page et al, Men with infertility caused by AZFc deletion can produce sons by intracytoplasmic sperm injection, but are likely to transmit the deletion and infertility. Hum Reprod 1999: Kolettis et al, Significant medical pathology discovered during a male infertility evaluation. J Urol 2001: Pavlovich et al, Fertility options after vasectomy: a cost-effectiveness analysis. Fertil Steril 1997: Kolettis PN, The evaluation and management of the azoospermic patient. J Androl 2002: Sigman et al, Endocrine evaluation of infertile men. Urology 1997: Tuerlings JHAM, Kremer JAM, Meuleman EJH. The practical application of Genetics in the male infertility clinic. J Androl 1997, 18: Pryon JL, Kent-First M, Muallem A, van Bergen AH et al. Microdeletions in the Y chromosome of infertile men. New Engl J Med 1997, 336: Kupker W, Ludwig M, Hahn K, Al-Hasani S et al. Prevalence of microdeletions in the azoospermia factor region of the Y chromosome in cases of azoospermia and severe oligoasthenoteratozoospermia. Hum Reprod 1996, 11: Johnson MD. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counceling and screening. Fertil Steril 1998, 70: van Assche EV, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H et al. Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod : Martin RH. The risk of chromosomal abnormalities following ICSI. Hum Reprod : Vogt P, Edelmann A, Kirsch S, Henegariu O et al. Human Y chromosome azoospermic factors AZF mapped to different regions in Ya11. Hum Mol Genet 1996, 5: Mulhall JP, Reijo R, Alagappan R, Brown L et al. Azoospermic men with deletion of the DAZ gene cluster are capable of completing spermatogenesis: fertilization, normal embryonic development and pregnancy occur when retrieved testicular spermatozoa are used for ICSI. Hum Reprod 1997, 12: American Society for Reproductive Medicine