Επιγενετικές αλλαγές: Τι είναι και ποιος ο ρόλος τους στα καρδιαγγειακά νοσήµατα

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Επιγενετικές αλλαγές: Τι είναι και ποιος ο ρόλος τους στα καρδιαγγειακά νοσήµατα"

Καλλιστώ Αλεξάκης
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Επιγενετικές αλλαγές: Τι είναι και ποιος ο ρόλος τους στα καρδιαγγειακά νοσήµατα Γεωργία Ράγια, PhD Μεταδιδακτορική Ερευνήτρια Εργαστήριο Φαρµακολογίας, Ιατρική Σχολή Δηµοκρίτειο Πανεπιστήµιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη

2 Κεντρικό Δόγµα Μοριακής Βιολογίας RNA DNA , Francis Crick

3 Το Ανθρώπινο Γονιδίωµα Ο καθορισµός της αλληλουχίας του ολοκληρώθηκε Απρίλιο 2003 Μόνο ~28% περιέχει γονίδια τα περισσότερα ως ιντρόνια Μόνο ~1.4% κωδικοποιεί πρωτεΐνες (εξόνια) Περίπου 70% διαγονιδιακό (όχι junk άγνωστες λειτουργίες) Περιέχει µεγάλο ποσοστό επαναλαµβανόµενων αλληλουχιών Αριθµός γονιδίων: ~ µόνο!!

4 Γενετικοί Πολυµορφισµοί Αλλαγές στην αλληλουχία των γονιδίων Οι γενετικοί πολυµορφισµοί διαφοροποιούν Φυσική εµφάνιση Απόκριση στα φάρµακα Ευπάθεια σε ασθένειες

5 ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATC AGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCT AGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGG ATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGA CCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGA CTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCA GTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTA GATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTACCAGGATG CTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTGACTTGTAGC ATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTA GACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTA GACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGC TAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAG GATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAG ACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAG ACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTACCAGGATGCTAGATCAG TAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTGACTTGTAGCATGGACTAG ATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGAT GCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATC AGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCT AGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGG ATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGA CCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGA CTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCA GTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTA GATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTACCAGGATG CTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTGACTTGTAGC ATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTA GACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTA GACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGC TAGATCAGTAGAATAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAG GATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAG ACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAG ACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTACCAGGATGCTAGATCAG TAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTGACTTGTAGCATGGACTAG ATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGAT GCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG

6 Η ανάπτυξη τεχνικών µοριακής βιολογίας επιτρέπει την ταυτοποίηση και ανίχνευση γενετικών πολυµορφισµών ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG CTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACC AGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGAC TAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCA GTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCT AGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAG GATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTA CCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTG ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG CTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACC AGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGAC TAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCA GTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCT AGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAG GATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTA CCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTG ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG CTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACC AGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGAC TAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCA GTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCT AGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAG GATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTA CCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTG ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG CTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACC AGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGAC TAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCA GTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAATAGACTAGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCT AGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAG GATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTA CCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGAGTG ACTTGTAGCATGGACTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGAT CAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATGCTAGATCAGTAGACTAGACCAGGATG

7 Πώς επηρεάζουν οι πολυµορφισµοί των γονιδίων το τελικό προϊόν (πρωτεΐνη) ή µεταγραφής Σιωπηλή ουδέτερη παρανοηµατική µη νοηµατική Σηµεία µατίσµατος / Ρυθµιστική περιοχή!"#$%& (#)%* +%,&µ% - #. µ%*: Επίδραση στη λειτουργία ή/και ποσότητα της πρωτεΐνης

8 Πορεία ανάλυσης γενετικών πολυµορφισµών των καρδιαγγειακών παθήσεων Μελέτες συσχέτισης ασθενών / οµάδας ελέγχου: αναγκαία η ύπαρξη υπόθεσης αιτιατού Σε διαφορετικούς φαινοτύπους (υπέρταση, ΜΙ, ΣΝ,,) Μετα-αναλύσεις GWAS: εύρεση σηµαντικών συσχετίσεων γενετικών τόπων/φαινοτύπου ανεξαρτήτου υπόθεσης

10 Κεντρικό Δόγµα Μοριακής Βιολογίας: Η Εξέλιξη

11 Επιγενετική «Επί» -γενετική: επί της γενετικής πληροφορίας που κωδικοποιεί το DNA Η µελέτη των αναστρέψιµων κληρονοµήσιµων αλλαγών στη λειτουργία των γονιδίων, που εµφανίζονται χωρίς κάποια αλλαγή στην αλληλουχία του πυρηνικού DNA R. Jaenisch and A. Bird, 2003

12 Ρόλος της Επιγενετικής Δυναµική και άµεση διαδικασία που απαντά στα περιβαλλοντικά ερεθίσµατα σε όλη τη διάρκεια της ζωής µας Ανάπτυξη ενός πολυκύτταρου οργανισµού (Genome Imprinting & X inactivation) Αλληλεπίδραση οργανισµού περιβάλλοντος (διατροφή, περιβαλλοντικές τοξίνες) Προάσπιση γονιδιώµατος από παρασιτικές αλληλουχίες Σχετίζεται µε παθογένεια ασθενειών (καρκίνος, νοσήµατα αναπνευστικά, καρδιαγγειακά, αναπαραγωγικά και αυτοάνοσα, νευρολογικές & ψυχιατρικές διαταραχές, παχυσαρκία, διαβήτης,...)

13 Διαφοροποίηση µονοζυγωτικών διδύµων

14 Fraga et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. PNAS 2005; 102(30): Διαφοροποίηση µονοζυγωτικών διδύµων

15 Μοριακοί Μηχανισµοί Επιγενετικής 1. Μεθυλίωση DNA 2. Τροποποίηση Ιστονών (ακετυλίωση, µεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ADPριβοσυλίωση, βιοτυνιλίωση κ.ά. 3. Ρυθµιστικά RNA (π.χ. micrornas, long noncoding RNAs)

16 1. Μεθυλίωση DNA Προσθήκη µεθυλικής οµάδας στον C5 του δακτυλίου της βάσης Κυτοσίνη CpG islands Cytosine phosphate Guanine Ένζυµα: DNA methyltransferases (DNMTs)

17 Μεθυλίωση DNA: υποκινητής ~ τα µισά γονίδια έχουν περιοχές CpG στους υποκινητές τους Οι υποµεθυλιωµένοι υποκινητές είναι προσβάσιµοι για µεταγραφή / οι µεθυλιωµένοι υποκινητές βρίσκονται σε µεταγραφική καταστολή 2 κατηγορίες µεθυλίωσης: de novo (µεθυλίωση κυτοσινών που δεν έχουν υποστεί τροποποίηση) maintenance (αναπαραγωγή των µοτίβων µεθυλίωσης που ήδη υπάρχουν στους νεοσυντιθέµενους κλώνους DNA κατά την αντιγραφή)

18 2. Τροποποίηση Ιστονών Ιστόνες: H1, H2A, H2B, H3 & H4

19 Ακετυλίωση ιστονών Δυναµική διαδικασία που επιτελείται από τις αντίθετες δράσεις δύο οικογενειών ενζύµων Histone Acetyl Transferases (HATs) Μεταφέρουν µία ακέτυλο-οµάδα στο αµινοξύ λυσίνη Histone Deacetylases (HDACs) Αντιστρέφουν την ακετυλίωση των ιστονών, επαναφέροντας το θετικό φορτίο των λυσινών

20 Μεθυλίωση ιστονών Οι αντιδράσεις µεθυλίωσης και αποµεθυλίωσης καταλύονται από τα ένζυµα Histone Methyl Transferases (HMTs; EHMT2 και SUV39H1-2) Histone Demethylases (HDMs; KDM1A ή LSD1, KDM4C ή JMJD2C)

21 Βιολογικός ρόλος τροποποίησης ιστονών Αλλαγή φορτίου ιστονών δοµική αλλαγή των ιστονών πρόσδεσης αυτών στο DNA Αποτελούν περιοχές πρόσδεσης άλλων πρωτεϊνών που αναγνωρίζουν τις ακετυλιωµένες ή µεθυλιωµένες λυσίνες

22 Βιολογικός ρόλος επιγενετικών τροποποιήσεων

23 Ο ρόλος των επιγενετικών αλλαγών στα καρδιαγγειακά νοσήµατα

24 Μελέτες Επιγενετικής Baccarelli et al, Circ Cardiovasc Genet, 2010

25 Η επιγενετική των καρδιαγγειακών νόσων Baccarelli et al, Circ Cardiovasc Genet, 2010

26 Μεθυλίωση DNA στις καρδιαγγειακές παθήσεις Αθηροσκλήρωση Υποµεθυλίωση DNA στις αθηρωµατικές πλάκες: υπερέκφραση παραγόντων ανάπτυξης Επιγενετική προσοµοίωση αθηρωµατικής πλάκας µε νεοπλασµατικό ιστό

27 Επιγενετικές αλλαγές στην αθηροσκλήρωση Ordovas et al, Nat Rev Cardiol 2010

28 Gene specific methylation in cardiovascular disease Udali et al, Mol Asp Med (2012)

29 Αλληλεπίδραση γενετικής / επιγενετικής Coagulation factor VII (F7) Αυξηµένη συγκέντρωση στο πλάσµα του έχει συσχετιστεί µε αυξηµένη πιθανότητα ΣΝ Γενετικοί πολυµορφισµοί σχετίζονται µε τα επίπεδα πλάσµατος bp del/ins: A2 allele -402G>A: -402A allele Χαµηλότερα επίπεδα πλάσµατος Υποµεθυλίωση του υποκινητή του γονιδίου σχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα πλάσµατος Απουσία του αλληλοµόρφου Α2 Friso et al, G Med Genet 2012

30 Φάρµακα του καρδιαγγειακού που δρουν επί επιγενετικών µηχανισµών Νέοι στόχοι φαρµάκων

31 Φάρµακα που δρουν σε επιγενετικούς µηχανισµούς Υδραλαζίνη: αγγειοδιαστολέας (καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση) αναστέλλει τη µεθυλίωση του DNA Προκαϊναµίδη: αντιαρρυθµικός παράγων που αναστέλλει τους διαύλους νατρίου αναστέλλει τη µεθυλίωση του DNA

32 Η πλειοτροπική δράση των στατινών οφείλεται σε επιγενετικές τροποποιήσεις;

33 HDAC inhibitors Major cellular processes in VSMC that are regulated by histone acetylation/ deacetylation Natarajan R Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:

34 Φαρµακογονιδιωµατική Η ικανότητα πρόβλεψης της ανταπόκρισης ενός ατόµου σε συγκεκριµένη φαρµακοθεραπεία από τη φαρµακογονιδιωµατική περιορίζεται από τη δυναµική του γονιδιώµατος την πολυπαραγοντική βάση των νόσων τη συµµετοχή περισσότερων του ενός γονιδίων στην ανταπόκριση στα φάρµακα το µοτίβο έκφρασης των γονιδίων στους ιστούς στόχο που οφείλεται σε επιγενετικές τροποποιήσεις

35 Φαρµακοεπιγονιδιωµατική Συνδυαστική µελέτη του γονιδιώµατος (φαρµακογονιδιωµατική) και των δυναµικών επιγονιδιωµατικών στοιχείων Ακρίβεια πρόβλεψης ανταπόκρισης Πλειοτροπική δράση φαρµάκων

36 Συνοψίζοντας Συµβολή της επιγενετικής στις καρδιαγγειακές παθήσεις Μοριακή κατανόηση νόσου Missing hereditary Θεραπευτικοί στόχοι φαρµάκων Ανταπόκριση στα φάρµακα Συνεργιστικά µε τη γενετική / φαρµακογονιδιωµατική Περιορισµοί Ιστοειδικές τροποποιήσεις Αντιπροσωπευτικοί βιοδείκτες

37 Σας Ευχαριστώ

Σχετικά έγγραφα

ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 9 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ

ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 9 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ Αργυρώ Σγουρού, Assistant Prof. Laboratory of Biology School of Science and Technology Hellenic Open University 2016-2017 Επιγενετικές