Παντελής Ζεμπεκάκης. Καθηγητής Παθολογίας Α Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκη

Transcript

1 ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΑΝΟΙΑ Παντελής Ζεμπεκάκης Καθηγητής Παθολογίας Α Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκη

2 ΟΡΙΣΜΟΣ Άνοια είναι μια διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από εξασθένηση της μνήμης και τουλάχιστον μιας ακόμη νοητικής λειτουργίας (αφασία, απραξία, αγνωσία, εκτελεστική λειτουργία) Τα συμπτώματα αυτά θα πρέπει να αντιπροσωπεύουν μια σταδιακή πτώση από ένα προηγούμενο επίπεδο λειτουργικότητας και να είναι αρκετά σοβαρά, ώστε να έχουν επιπτώσεις στην καθημερινή δραστηριότητα και ανεξαρτησία του ατόμου

3 Η συχνότητα της Άνοιας αυξάνεται με την ηλικία Prevalence of dementia (%) Europe USA Asia Africa Age (years) Fratiglioni L et al, Drugs Aging 1999; 15(5):

4 Αριθμός ατόμων με άνοια παγκοσμίως 4.6 millions of new cases of dementia by year 1 case every 7 seconds 81millions millions millions Lancet ;366:2112-7

5 ΑΝΟΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Νόσος Alzheimer (AD) Αγγειακή άνοια (VaD) Άνοια με σωμάτια Lewy (DLB) Νόσος Parkinson με άνοια (PDD) Μετωποκροταφική άνοια (FTD) Αναστρέψιμες άνοιες

6 Historical Overview Perhaps the earliest clinical description of vascular dementia comes from Thomas Willis, whose careful attention to the cerebral vasculature led to his description of the circle of Willis in Under the heading A palsie often succeeds stupidity, or becoming foolish, he relates the following: I have observed in many, that when, the Brain being first indisposed, they have been distempered with a dullness of mind, and forgetfulness, and afterwards with a stupidity and foolishness, after that, have fallen into a palsie, which I often did predict.

7 Historical Overview Binswanger (1894) and Alzheimer (1895) proposed a concept of arteriosclerotic brain degeneration

8 ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΝΟΙΑ Πρόκειται για ένα μάλλον ετερογενές σύνδρομο, παρά μια διακριτή οντότητα, στο οποίο υποκείμενη αιτία είναι η αγγειοεγκεφαλική νόσος και τελική του εκδήλωση η άνοια Περιγράφηκε αρχικά στα τέλη του 19ου αιώνα από τους Binswanger και Alzheimer που αναγνώρισαν μια ποικιλία μηχανισμών που περιλάμβαναν τα πολλαπλά έμφρακτα και τη χρόνια ισχαιμία και για περίπου 50 χρόνια θεωρείτο η κύρια μορφή άνοιας

9

10 Historical Overview DSM-II (1968), the term arteriosclerotic brain degeneration was modified to psychosis with cerebral arteriosclerosis Hachinski (1974) proposed the term multi-infarct dementia (MID), and the original Hachinski Ischemic Score (HIS) providing criteria for diagnosis of vascular dementia.

11 Prevalence of vascular dementia in men and women in European countries Cases/100 of population 6 4 Women Men Age (y) Lobo A et al. Neurology. 2000;54(suppl 5):S4-S9. 90+

12 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Είναι ο δεύτερος πιο συχνός τύπος άνοιας φτάνοντας το 10-20% στη Β. Αμερική και την Ευρώπη Η εκτιμώμενη επίπτωση της VaD είναι μεταξύ 1,24,2% σε άτομα >65 ετών- στην Ευρώπη έχει υπολογιστεί στο 1,6% Η επίπτωση αυξάνεται με την πρόοδο της ηλικίας και φτάνει στο 3,6% για τους άντρες και στο 5,8% για τις γυναίκες >90 ετών Στον Καναδά υπολογίζεται 2% σε άτομα ετών και 13,7% σε άτομα >85 ετών

13 Η Άνοια Αγγειακής αιτιολογίας στους ηλικιωμένους Σε επιδημιολογική έρευνα πού έγινε σε ηλικιωμένους 85-ετών στο Gothenburg στην Σουηδία, η άνοια Αγγειακής αιτιολογίας αντιπροσωπεύει το 47% του συνόλου των περιστατικών Άνοιας Skoog et al 1993

14 Risk factors for vascular dementia Hypertension Cigarette-smoking Diabetes mellitus Atrial fibrillation Cardiac disease Carotid stenosis Hyperlipidemia

15 Hypertension, Stroke & Dementia Η αρτηριακή Υπέρταση (Α.Υ.) είναι κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσμίως. Αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου για ΑΕΕ, την 3η αιτία θανάτου και μια από τις κύριες αιτίες μακροχρόνιας αναπηρίας. Η ΑΥ είναι επίσης ένας κύριος παράγοντας κινδύνου για αγγειακού τύπου γνωστικές διαταραχές (vascular cognitive impairment-vci), καθώς και της νόσου Alzheimer (AD), της πιο συχνής αιτίας άνοιας στους ηλικιωμένους. Έτσι, η ΑΥ ευθύνεται για την παθογένεση των δυο κύριων εγκεφαλικών νόσων: του ΑΕΕ και της άνοιας. Hypertension. 2013;62:

16 Υπερτασικοί: Υψηλός Κίνδυνος Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Framingham Heart Study: Κίνδυνος Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων σε υπερτασικούς ετών μετά 36ετή παρακολούθηση Διετής Αναλογία ανά 1000 ασθενείς μετά από Στατιστική Προσαρμογή της Ηλικίας Στεφανιαία Νόσος 50 45,4 Εγκεφαλικό Επεισόδιο Περιφερική Αρτηριακή Νόσος Καρδιακή Ανεπάρκεια 40 Νορμοτασικοί Υπερτασικοί 30 22,7 21, ,9 12,4 9,9 9,5 10 6,2 3,3 2,4 7,3 5 6,3 3,5 2 2,1 0 Άνδρες Γυναίκες Άνδρες Επιπρόσθετος Κίνδυνος Αναλογία Κινδύνου Γυναίκες Άνδρες Γυναίκες Άνδρες Γυναίκες Kannel WB. JAMA 1996

17 The cumulative incidence of Incidence of dementia after stroke dementia (%) 25 23% 20 15% 15 10% 10 7% Timel (y) Incident of stroke increase the risk of dementia by 140% Lobo A et al. Neurology. 2000;54(suppl 5):S4-S9.

18 Hypertension & Dementia

19 Hypertension and cognitive decline - Longitudinal studies References n Follow up Correlation 202 Age at baseline (years) 68 Wilkie years Cognitive decline Elias years Cognitive decline Launer years Starr > 69 4 years Cognitive decline Kilander years Cognitive decline Swan years Cognitive decline Tzourio years Cognitive decline Knopman years Cognitive decline Kivipelto Reinprecht years 13 years Cognitive decline Piguet years 6 years Positive correlation Qiu years Dementia Whitmer years Dementia 76 6 years Dementia Luchshinger years Cognitive decline /dementia Dementia

20 Hypertension and Dementia Η ν.alzheimer(ad) και η αγγειακού τύπου άνοια (Vascular Cognitive Impairement-VCI) είναι οι πιο συχνές μορφές άνοιας στους ηλικιωμένους. Αν και παραδοσιακά θεωρούνται διαφορετικές από παθοφυσιολογικής απόψεως, υπάρχουν ενδείξεις ότι έχουν κοινούς μηχανισμούς. Έως και το 50% των περιπτώσεων άνοιας, έχουν μικτή παθολογία, που παρουσιάζεται με βλάβες τόσο αγγειακές (vascular-svd) όσο και νευροεκφυλιστικές (amyloid plaques). Hypertension. 2013;62:

21 Hypertension and Dementia Οι αγγειακοί παράγοντες κινδύνου, όπως η ΑΥ, το κάπνισμα, η υπερλιπιδαιμία και ο σακχαρώδης διαβήτης, αποτελούν επίσης παράγοντες κινδύνου για άνοια. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει, ότι οι βλάβες που προκαλεί η ΑΥ και η AD, μπορεί να έχουν αθροιστικές ή/και συνεργικές επιπτώσεις και προκαλούν πιο σοβαρή γνωστική διαταραχή, απ ότι η καθεμιά τους χωριστά. Η ΑΥ στη μέση ηλικία, διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης AD αργότερα στη ζωή και επιταχύνει την πρόοδο της άνοιας. Hypertension. 2013;62:

22 Η υψηλή Αρτηριακή Πίεση προηγείται της εμφάνισης άνοιας Χωρίς άνοια Εμφάνιση νόσου Alzheimer s μετά την ηλικία των 79 ετών ΣΑΠ (mmhg) Εμφάνιση Άνοιας αγγειακής αιτιολογίας μετά την ηλικία των 79 ετών 190 ΔΑΠ (mmhg) Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) Skoog et al 1996

23 Υπέρταση και Νοητική έκπτωση: αλλοιώσεις της λευκής ουσίας υποδεικνύουν τον μηχανισμό Η αυξημένη αρτηριακή πίεση προκαλεί υαλοειδή εκφύλιση των τοιχωμάτων των αγγείων Η υαλοειδής εκφύλιση, όταν συνοδεύεται από υποτασικά επεισόδια, μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμα μειωμένη αιματική ροή & ισχαιμία σε ευπαθείς περιοχές του εγκεφάλου (περιοχές λευκής ουσίας) Η συνεπακόλουθη απομυελινοποίηση, μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή των subcortical-cortical οδών, με αποτέλεσμα την νοητική έκπτωση και την άνοια

24 Effect of hypertension on cerebral blood vessels Hypertension. 2013;62:

25 Ischemic brain lesions associated with hypertension Hypertension. 2013;62:

26 Interaction between Hypertension & Alzheimer disease Hypertension. 2013;62:

27 Hypertension management and Dementia

28 Hypertension management and Dementia Υπάρχει αμφισβήτηση, εάν και κατά πόσο, ο έλεγχος της ΑΥ βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία, εκτός της μετά από ΑΕΕ άνοιας. Μερικές μελέτες έδειξαν όφελος, ιδίως με τη ρύθμιση της ΑΠ σε νεώτερης ηλικίας άτομα, ενώ άλλες όχι. Δεν αποδείχτηκε υπεροχή κάποιας συγκεκριμένης κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων. Περιορισμοί των μελετών είναι: Μικρή διάρκεια παρακολούθησης, χαμηλή συχνότητα άνοιας, ελλιπή στοιχεία των συγχορηγούμενων θεραπειών και ετερογένεια στη μεθοδολογία εκτίμησης της γνωστικής λειτουργίας. Hypertension. 2013;62:

29 Η αντιυπερτασική θεραπεία μειώνει στο μισό την συχνότητα της άνοιας στην μελέτη Syst-Eur ασθενείς ηλικίας 60 ετών Μέσο σκορ MMSE=29 1 έτος follow up Νέα περιστατικά άνοιας (όπως ορίζεται σαν σκορ MMSE 23) placebo Θεραπεία ,7 / 1000 έτη-ασθενείς 3,8 / 1000 έτη-ασθενείς p=0.05 Μείωση 50% Forette et al 1998

30 PROGRESS trial Patients with prior stroke, ACEi +/- diuretic or placebo Dementia et cognitive decline Events Active placebo Favours active Favours placebo Odds ratio (95 % CI) Dementia With recurrent strokes Without stroke Combination therapy Total Severe cognitive decline With recurrent strokes Without stroke Total 0.66 ( ) 0.99 ( ) 0.77 ( ) 0.88 ( ) 0.65 ( ) 0.91 ( ) 0.81 ( ) Μείωση Tzourio C et Al Arch Intern Med. 2003;163: Odds ratio %

31 Study on COgnition and Prognosis in the Elderly

32 SCOPE Study ηλικιωμένοι (70-89ετών)ασθενείς με ΣΑΠ mmHg και/η ΔΑΠ 90-99mmHg,περίοδος παρακολούθησης 3 5 έτη έτη-ασθενών 527 κέντρα σε 15 χώρες Executive Committee L Hansson ( ) A Hofman H Lithell B Olofsson I Skoog P Trenkwalder D Elmfeldt A Zanchetti

33 Συχνότητα σημαντικής γνωστικής έκπτωσης και Άνοια Αριθμός ασθενών (συμβάματα ανά 1000 έτη ασθενείς) Atacand Control p value Σημαντική γνωσιακή 113 (13,5) 125 (15,2) έκπτωση (n=2.416) (n=2.409) Άνοια 62 (6,8) (n=2.477) 57 (6,3) (n=2.460) >0,20 >0,20 Lithell et al, J Hypertens 2003

34 MMSE σκορ στην έναρξη και στην ολοκλήρωση της μελέτης Έναρξη Atacand MMSE σκορ, μ.ο 28,5 Control 28,5 Τελ. επισκ. Μεταβολή (adjusted) Atacand Atacand Control (n=2.417) (n=2.409) 28,0 Control 27,9-0,49-0,64 Διαφορές ανάμεσα στις αγωγές ως προς την μεταβολή του MMSE σκορ (adjusted) MMSE mean 95% CI p-value 0,15-0,08 ; 0,38 0,20 Lithell et al, J Hypertens 2003

35 Μελέτη MOSES Νοσηρότητα και Θνησιμότητα μετά από ΑΕΕ επροσαρτάνη έναντι νιτρενδιπίνης στη Δευτερογενή πρόληψη (MOSES) Υπόθεση: Σε υπερτασικούς ασθενείς με προηγηθέν ΑΕΕ, η Επροσαρτάνη θα πρέπει να είναι πιο αποτελεσματική από τη Νιτρενδιπίνη στη μείωση της εγκεφαλοαγγειακής & καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας για το ίδιο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα

36 Τελικά σημεία αξιολόγησης Πρωτεύον τελικό σημείο: Η συνολική θνησιμότητα και ο συνολικός αριθμός καρδιακών και εγκεφαλικών συμβαμάτων Δευτερεύοντα τελικά σημεία: Αλλαγή στη νοητική και λειτουργική ικανότητα των ασθενών (Barthel Index and Rankin Scale) Τα επί μέρους στοιχεία του πρωτεύοντος τελικού σημείου Μέση διάρκεια παρακολούθησης: Περίπου 2.5 χρόνια

37 Δευτερεύον τελικό σημείο Υποτροπή AΕΕ Nιτρενδιπίνη Eπροσαρτάνη % p=0.02 Επεισόδια (n) Μείωση κινδύνου με την Επροσαρτάνη κατά 25 % (p=0.02) Ημέρες

38 MMSE, Rankin Scale, Barthel Index Ανάλογη διατήρηση κινητικής & λειτουργικής ικανότητας και γνωσιακής λειτουργίας Eπροσαρτάνη MMSE (μέσο σκορ) Τροποποιημένη Rankin Scale Barthel Index Nιτρενδιπίνη 25.6 (25.8) 25.5 (25.8) 1.4 (1.5) 1.5 (1.5) 88.8 (90.6) 88.1 (90.2) Η νιτρενδιπίνη μείωσε σημαντικά (50,6%) τον κίνδυνο άνοιας στη μελέτη Syst-Eur Staessen JA, et al. Lancet 1997;350:757-64

39 Observational Study on Cognitive function And SBP Reduction (OSCAR) Objectives To evaluate the impact of eprosartan-based therapy on cognitive function. In a large, international Observational, longitudinal study (with a duration of 6 months)

40 MMSE absolute change (Mean change = ) p < inclusion visit final visit

41 The Trial: International, multi-centre, randomised double-blind placebo controlled Inclusion Criteria: Aged 80 or more, Systolic BP; mmHg + diastolic BP; <110 mmhg, Informed consent Exclusion Criteria: Standing SBP < 140mmHg Stroke in last 6 months Dementia Need daily nursing care Primary Endpoint: All strokes (fatal and non-fatal) + Perindopril 4 mg + Perindopril 2 mg Indapamide SR 1.5 mg Target blood pressure Placebo 150/80 mmhg Placebo + Placebo + Placebo M-2 M-1 M0 M3 M6 M9 M12 M18 M24 M60

42 All stroke (30% reduction) Placebo P=0.055 Indapamide SR ±perindopri l Placebo IndapamideSR ±perindopril

43 Other findings from HYVET (2) HYVET-COG 3336 pts mean follow up 2.2 years Baseline and annual MMSE Diagnosis of dementia using standard criteria MMSE -1.1 placebo +0.7 active Dementia Placebo 38 cases/1000 pt years Active 33 cases/1000 pt years CARU Peters et al 2008 Lancet Neurology 7:

44 Main Randomized Trials of Antihypertensive Drugs that have Included Cognitive Impairment or Dementia as Outcomes: General Characteristics Study Sample size for analysis Mean age (SD) type of treatment SBP/DBP difference (active vs. placebo) Duration of follow-up in years SHEP (6.7) Diuretic (chlorthalidone) and/or betablocker (atenolol) or reserpine -11 to 14 / -3 to / Syst-Eur (6.2) Ca-channel blocker (dihydropyridine) with or without beta-blocker (enalapril maleate) and/or diuretic (hydrochlorothiazide) PROGRESS (10) ACEI (perindopril) with or without diuretic (indapamide) -9.0/ SCOPE ( ) ARB (candesartan cilexetil) and/or Diuretics -3.2/ HYVET (3.1) Diuretic (indapamide) with or without ACEI (perindopril) -15/ PRoFESS (8.6) ARB (telmisartan) -5.4/ American Heart Association, Inc. All rights reserved. Unauthorized use prohibited.

45 Meta-analyses of Randomized Trials of Blood Pressure Lowering Treatment on Prevention of Dementia Sample size (N events/n patients) Type of effect P for heterogeneity Main results 2003 PROGRESS SCOPE SHEP Syst-Eur 642/18,196 fixed (95%CI ) ; P= PROGRESS SCOPE SHEP Syst-Eur 883/23,505 random (95%CI ) ; P=0.07 Peters R et al 2008 HYVET PROGRESS SHEP Syst-Eur 786/16,595 random (95% CI ); P=0 045 McGuiness B et al 2008 SCOPE SHEP Syst-Eur 232/15,295 fixed (95%CI ) ; P= HYVET SCOPE SHEP Syst-Eur 495/15,427 fixed (95%CI ) ; P=0.21 First author Birns J et al Feigin V et al McGuiness B et al year of publication Studies 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Unauthorized use prohibited.

46 Summary of Meta-analyses of Randomized Trials of Blood Pressure Lowering Treatment on Prevention of Dementia Five meta-analyses have been published on dementia risk in anti-hypertensive trials The studies used various study methods (e.g., model type, selection of patients) None examined all available trials combined Only one meta-analytic study found that dementia risk was significantly decreased Overall, the variance for dementia risk reduction ranged from 11% to 20% 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Unauthorized use prohibited.

47 Stroke. 2011;42:

48 Journal of Hypertension 2013, 31:

49 Effects of antihypertensive treatment on overall cognition in randomized controlled trials 19 randomized trials (18,515 individuals) Βελτίωση 29% Journal of Hypertension 2013, 31:

50 Effect of antihypertensive treatment on the incidence of all-cause dementia Μείωση 16% 11 studies (831,674 individuals) Journal of Hypertension 2013, 31:

51 Comparisons of the effects of antihypertensive drug class on cognition Journal of Hypertension 2013, 31:

52 The Role of Angiotensin II Receptors in Brain Protection Angiotensin II Angiotensin IV AT4R: vasodilation The brain RAS plays an important role in stroke prevention and neuronal protection through its active peptide Ang II. The beneficial effects of Ang II are mediated through stimulation of its AT2 subtype receptors, and possibly through stimulation of the AT4 subtype receptors by Ang IV, a metabolite of Ang II. AT1 receptor blockers have shown superior protection against strokes and neuronal damage than drugs that decrease the generation of Ang II, such as the ACE inhibitors and β-blockers. Curr Hypertens Rep 2012;14:

53 Recommendations 1. In patients with stroke, lowering blood pressure is effective for reducing the risk of Post Stroke Dementia (Class I; Level of Evidence B). 2. There is reasonable evidence that in the middle-aged and young-elderly, lowering blood pressure can be useful for the prevention of late-life dementia (Class IIa; Level of Evidence B). 3. The usefulness of lowering blood pressure in people >80 years of age for the prevention of dementia is not well established (Class IIb; Level of Evidence B).

54 Hypertension in the elderly Journal of Hypertension

55 Συμπεράσματα Η Αγγειακή Άνοια είναι μια σχετικά προλαμβανόμενη νόσος (παρότι αυξάνει η συχνότητα της, λόγω της παράτασης του προσδόκιμου επιβίωσης) Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση άνοιας, τόσο αγγειακού τύπου, όσο και της ν. Alzheimer. Με την έγκαιρη (σε μέσης ηλικίας ασθενείς) σύγχρονη και αποτελεσματική αντιυπερτασική αγωγή φαίνεται ότι μειώνεται ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης της

56 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας