Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης

Transcript

1 Συνδυασμοί με Βάση τους Αποκλειστάς του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης Αλδοστερόνης και Διουρητικό Αθανάσιος Ι. Μανώλης Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ασκληπιείου Βούλας Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Emory ΗΠΑ

2 Multiple Antihypertensive Agents Are Needed to Achieve Target BP Target BP Average Number of Antihypertensive Agents Trial (mm Hg) UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 IDNT SBP/DBP 135/85 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:

3 2007 ESH/ESC Guidelines Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß-blockers AT 1 -receptor antagonists AT 1 -receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability

4 2-Drug Combinations Gaining or Losing Ground ACEI / ARB D / BB RAS / CCB s RAS/Diuretic

5 GOALS OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT BP reduction Risk Factors HT Prevention NOD Prevention TOD regression/ prevention AF Prevention ESRD CHD CHF Stroke Cognitive Dysfunction Dementia LVH IMT Microalbuminaria Arterial stiffness Endotheliadysfunction Cardiacfibrosis

6 Effects of Olmesartan with and without HCTZ in Hypertensive Patients with Different BMIs 0 OLM 20 mg/day (n=168) OLM 40 mg/day OLM/HCTZ 40/12.5mg/day (n=159) (n=155) OLM/HCTZ 40/25mg/day (n=142) Mean changes in BP, mmhg * * * -6.1 * -7.0 * -6.8 * ** <25 kg/sq m kg/sq m >=30 kg/sq m ** ** ** ** ** ** This figure depicts the Bp response to various olmesartan medoxomil regimens in hypertensive patients with different BMIs. Comparisons are vs baseline *P<0.01, *P<0.001.

7 GOALS OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT BP reduction Risk HT NOD AF ESRD FactorsPrevention Prevention Prevention TOD regression/ prevention CHD CHF Stroke Cognitive Dysfunction Dementia LVH IMT Microalbuminaria Arterial stiffness Endotheliadysfunction Cardiacfibrosis

8 LIFE Study Blood Pressure During Follow-up Systolic 140 mmhg Losartan Atenolol Mean Arterial Diastolic Study Month Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359: Reprinted with permission from Elsevier Science.

9 LIFE Study: Primary Composite Endpoint Proportion of patients with first event (%) Intention-to-treat Adjusted risk reduction 13 0%, P=0 021 Unadjusted risk reduction 14 6%, P=0 009 Atenolol Losartan 2 Study Month Losartan (n) Atenolol (n)

10 Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Ασθεν σθενείς είς που εμφάνισαν το πρώτο σύμβααμα (%) Εγκεφαλικά Επεισόδια Θανατηφόρα και μη εγκεφαλικά επεισόδια Atenolol Losartan Με Στατιστική Προσαρμογή 25.0% p=0.001 Χωρίς Στατιστική Προσαρμογή 25.8% p= Μήνες Losartan Atenolol Dahlöf B et al, Lancet 2002;359:

11 Losartan Significantly Reduced the Risk of New-Onset AF by 33% Proportion of patients with first event (%) HR: 0.67 [95% CI: ], p<0.001 Adj HR: 0.67 [95% CI: ], p<0.001 Log rank p= Time (months) -33% Losartan group Atenolol group HR = hazard ratio; CI = confidence interval Adapted from Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:

12 Reduction in Risk of Stroke in Patients with AF Proportion of patients with first event (%) Fatal and nonfatal stroke Atenolol Losartan Adjusted risk reduction 49%, p = Time (months)

13 Πρωτοεμφανιζόμεν ος Διαβήτης 10 9 Ανάλυση όλων των ασθενών Atenolol Συχνότητα Εμφάνισης Διαβήτη Losartan 1 Με στατιστική προσαρμογή 25 % p<0.001 Χωρίς στατιστική προσαρμογή 25 % p< Μήνες Dahlöf B, at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002

14 LIFE Study ISH Subgroup Composite of CV Death, Stroke, and MI Endpoint rate (%) Unadjusted relative risk=29%; P=0.02 Adjusted relative risk reduction=25%; P=0.06 Atenolol Losartan Study month CV=cardiovascular Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228: Copyright 2002, American Medical Association. MI=myocardial infarction

15 LIFE Study ISH Subgroup Cardiovascular Mortality Endpoint rate (%) Unadjusted relative risk reduction=49%; P=0.004 Adjusted relative risk reduction=46%; P=0.01 Atenolol Losartan Study month Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228: Copyright 2002, American Medical Association.

16 LIFE Study ISH Subgroup Fatal and Non-fatal Stroke 10 Unadjusted relative risk reduction=44%; P=0.008 Adjusted relative risk reduction=40%; P=0.02 Endpoint rate (%) Atenolol Losartan Study month Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228: Copyright 2002, American Medical Association.

17 LIFE Study ISH Subgroup Fatal and Non-fatal Myocardial Infarction Endpoint rate (%) Unadjusted relative risk reduction=14%; P=0.54 Adjusted relative risk reduction=11%; P=0.64 Atenolol Losartan Study month Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228: Copyright 2002, American Medical Association.

18 A factorial randomized trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in 11,140 patients with type 2 diabetes

19 Η ADVANCE είχε στόχο: Να προσδιορίσει το αποτέλεσμα της: Εντατικής ρύθμισης της γλυκαιμίας Στόχος HbA1c 6.5% Περαιτέρω μείωσης της ΑΠ Με σταθερό συνδυασμό ΑΜΕΑ + Διουρητικού Στις μείζονες αγγειακές εκβάσεις: Μακροαγγειακές Έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΕΕ, ΚΑ θάνατος Μικροαγγειακές Επιδεινούμενη νεφρική νόσος ή

20 Πρωτεύον τελικό σημείο Σύνθετο τελικό σημείο μακροαγγειακών επιπλοκών: Καρδιαγγειακός θάνατος Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο Μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου Σύνθετο τελικό σημείο μικροαγγειακών επιπλοκών: Εκδήλωση ή επιδείνωση νεφροπάθειας Εκδήλωση ή επιδείνωση Chalmers J et al. J Hypertens 24 (suppl. 5):S22-S28 αμφιβληστροειδοπάθειας

21 Σχεδιασμός μελέτης 6 εβδομάδες διάστημα ένταξης για την ενεργή μείωση της ΑΠ με Per / Ind Βέλτιστη αγωγή + Per / Ind και εντατική ρύθμιση της γλυκόζης με Γλικλαζίδη MR Εγγραφή n= Τυχαιοποίηση n= Preterax n= Placebo n= Βέλτιστη αγωγή + Per / Ind και τυπική αγωγή ρύθμισης της γλυκόζης Βέλτιστη αγωγή + placebo και εντατική ρύθμιση της γλυκόζης με Γλικλαζίδη MR Βέλτιστη αγωγή + placebo και τυπική αγωγή ρύθμισης της γλυκόζης M0 M3 M6 M12 Per / Ind 4/1,25 placebo 5,5 έτη

22 Θάνατος κάθε αιτιολογίας 10 Placebo Συνδ. περ./ινδ ινδ. Cumulative incidence (%) 5 14% μείωση κινδύνου Follow-up (months) 95% CI 2-25% p=0.025 The Lancet, Published online September 2, 2007

23 Καρδιαγγειακός Θάνατος Cumulative incidence (%) 5% Placebo Συνδ. περ./ινδ ινδ. 18% μείωση κινδύνου p= Follow-up (months) The Lancet, Published online September 2, 2007

24 Σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο: αθροιστικά συμβάματα μακρο ή μικρο-αγγειακών επιπλοκών 20 Placebo Συνδ. περ./ινδ ινδ. Cumulative incidence (%) 10 9% μείωση κινδύνου Follow-up (months) 95% CI: 0 to 17%, p=0.041

25 Στεφανιαία Συμβάματα Αριθμός συμβαμάτων Υπερ Υπερ Συνδ. περ./ινδ ινδ. (n=5.569) Placebo (n=5.571) Συνδ. περ./ινδ ινδ. Placebo Μείωση Σχετικού Κινδύνου (95% CI) Όλα τα Στεφανιαία συμβάματα % Μείζονα συμβάματα % Άλλα συμβάματα % Ποσοστό κινδύνου Μη-μοιραίο ΕΜ ή θάνατος από Στεφανιαία Νόσο Νοσηλεία λόγω Ασταθούς στηθάγχης, στεφανιαία επαναγγείωση ή σιωπηλό ΕΜ *2P=0.02

26 Νεφρικά συμβάματα Αριθμός συμβαμάτων Συνδ. περ./ινδ ινδ. Placebo (n=5,569) (n=5,571) Υπερ Συνδ. περ./ινδ ινδ. Υπερ Μείωση Σχετικού Placebo Κινδύνου (95% CI) Όλα τα νεφρικά συμβάματα % Νέα ή επιδεινούμενη νεφροπάθ % Νέα μικροαλβουμινουρία % Ποσοστό κινδύνου 2.0 *2P=<0.01 The Lancet, Published online September 2, 2007

27 Αποτελεσματικότητα ανά ηλικία, φύλο, ΑΠ και HbA1c Συνδυασμένο πρωτεύον τελικό σημείο Αριθμός συμβαμάτων Συνδ. περ./ινδ ινδ. (n=5,569) Placebo (n=5,571) Υπερ Συνδ. περ./ινδ ινδ. Υπερ Placebo Μείωση Σχετικού Κινδύνου (95% CI) Ηλικία (έτη έτη) < % (-10 to 19) % (0 to 21) Φύλο Άνδρες % (-1 to 20) Γυναίκες % (-7 to 21) ΣΑΠ (mmhg) < % (-5 to 23) % (-2 to 19) Ιστορικό υπέρτασης Όχι % (-17 to 29) Ναι % (0 to 18) HbA1c (%) % (-4 to 20) > % (-1 to 22) Όλοι οι συμμετέχοντες % (0 to 17) Phomogeneity all > Ποσοστό κινδύνου 2.0 The Lancet, Published online September 2, 2007

28 Οφέλη της αγωγής συνδυασμού περ./ινδ ινδ. στην ADVANCE Η αγωγή ρουτίνας των διαβητικών με έτοιμο συνδυασμό περ./ινδ.: Μειώνει τον ΚΑ θάνατο κατά 18% και τη συνολική θνητότητα κατά 14% Προστατεύει την καρδιά με 14% μείωση των συνολικών στεφανιαίων συμβαμάτων και τους νεφρούς με 21% μείωση των νεφρικών συμβαμάτων The Lancet, Published online September 2, 2007 Μειώνει στατιστικά σημαντικά

29 Σχεδιασμός Επιλογή Τυχαιοποίηση Λήξη μελέτης Ασθενείς 80 ετών 160 ΣΑΠ ΣΑΠ<199 mmhg 90 ΔΑΠ ΔΑΠ<109 mmhg Περίοδος ένταξης ινδαπαμίδη 1,5mg ± περινδοπρίλη (2 mg - 4 mg) Placebo Μ -2 Μ -1 Μ 0 Μ 60 2 μήνες 5 έτη (placebo απλή τυφλή) (διπλή τυφλή) The HYVET Study Group. New England J Medicine 2008;358 (online first publication)

30 Τελικά Σημεία της μελέτης Πρωτεύον: Μείωση στα Συνολικά ΑΕΕ (μοιραία ή μη) Δευτερεύοντα: Συνολική θνητότητα Καρδιαγγειακή θνητότητα Καρδιακή θνητότητα Μοιραία ΑΕΕ Σκελετικά κατάγματα The HYVET Study Group. New England J Medicine 2008;358 (online first publication)

31 Blood pressure separation mmhg 150 Blood Pressure (mmhg) I Median follow-up 1.8 years 6 mmhg Placebo Indapamide SR +/- perindopril Follow-up (years)

32 All stroke (30% reduction) P=0.055

33 Total Mortality (21% reduction) P=0.019

34 Fatal Stroke (39% reduction) P=0.046

35 Heart Failure (64% reduction) P<0.0001

36 PROGRESS: Blood Pressure reduction Blood Pressure (mm Hg) Mean ΔBP: 9.0/4.0 mmhg Perindopril based B R Months SBP regimen Placebo DBP *Perindopril 4 mg ± Indapamide Lancet 2001; 358:

37 PROGRESS: Μείωση ΑΕΕ Proportion with event Placebo Perindopril based* regimen 28% Μείωση κινδύνου P< Έτη *Perindopril 4 mg ± Indapamide Lancet 2001; 358:

38 Reduction in the risk of stroke in all subgroups Active* Placebo n=3051 n=3054 Favours active Favours placebo RRR (%) Hypertensive Non hypertensive % 27% Diabetics* % Non diabetics % OVERALL % *active treatment: Perindopril 4 mg ± Indapamide Lancet 2001; 358: Hazard ratio *PROGRESS collaborative group, Blood Pressure 2004;13:1-7

39 PROGRESS: Kαρδιακ αρδιακά συμβάματα ματα Συν. Στεφανιαία επεισόδια Μείζονα στεφ. επεισόδια Καρδιακή Ανεπάρκεια Οξύ Έμφραγμα Μυοκαρδίου -21% p= % -26% p=0.02 p= % p<0.05 European Heart Journal, 2003;24:

40 Meta-analysis: Inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation Hypertension trials 95% CI RR Lower Limit Upper Limit % Weight CAPPP STOP LIFE VALUE Pooled RR Post-myocardial infarction trials GISSI TRACE Pooled RR Heart failure trials Val-HeFT SOLVD CHARM Pooled RR Kishlay A. et al., Am. Hear J 2006; 152:217-22

41 Reduction in Discontinuation Rate at 9 Months Compared to Initial Treatment with Diuretic (D) Monotherapy (n = ) * 0 Mono D Mono No D Ext. Combo With D Ext. Combo No D % Discontinuation rate Use % * Adjusted for age / gender / use of non-antihypertensive drugs -73 Corrao, Conti, Merlino, Catapano, Mancia et al., in preparation

42 ACCOMPLISH SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction mmhg p = Difference of 0.7 mmhg p<0.05* mmhg Pts. Month *Mean values are taken at 30 months F/U visit Time to 1 st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8

43 Mechanisms regulating mean arterial blood pressure

44 Which Drug and for Whom? MS MI Stroke Pregnancy Blacks Age(?) Angina PAD CHF (?) MI(?) Stroke (?) Clinical state Specific event prevention CHF DM +/- nephropathy Importance of Drug Choice High risk disease prevention Demographic condition Subclinical TOD improvement Renal dysfunction RAS blocker LVH RAS blocker/ca Proteinuria / MA RAS blocker Asympt Atherosclerosis CA Cognitive Dysfunction (?) ESRD AF New onset DM MS New onset HT(?) Arterial Stiffening (?) LA enlargement ARB

45 Ποια είναι η ένδειξη βάσει των διεθνών οδηγιών;

46 Ποια είναι η ένδειξη βάσει των διεθνών οδηγιών;

47 Ποια είναι η ένδειξη βάσει των διεθνών οδηγιών; RAS plus Diuretic IA RAS plus CCB IB

48 RAS plus Diuretic or RAS plus CCB