Η μοριακή γενετική της βαρηκοΐας Molecular genetics of hearing loss

Transcript

1 Παπανικολάου Β 1 Keogh I Η Πανεπιστημιακή Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών 2. Department of Otolaryngology, Head & Neck Surgery, Galway University Hospitals, Galway, Ireland Η μοριακή γενετική της βαρηκοΐας Molecular genetics of hearing loss Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία Χειρουργική Κεφαλής & Τραχήλου Τόμος 32 - Τεύχος 3 Papanikolaou V 1 Keogh I ST University Department of Otolaryngology, Ippokration Hospital, Athens, Greece 2. Department of Otolaryngology, Head & Neck Surgery, Galway University Hospitals, Galway, Ireland Hellenic Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Volume 32 - Issue 3 Περίληψη Η αποκρυπτογράφηση των ακολουθιών του ανθρωπίνου γονιδιώματος τον Φεβρουάριο του 2001 έδωσε τη δυνατότητα σε όλες τις ειδικότητες της ιατρικής να μελετήσουν τις εκδηλώσεις, την αιτιοπαθογένεια και τις θεραπευτικές δυνατότητες των νόσων σε ένα νέο επίπεδο. Στην ωτολογία η μελέτη αυτή ξεκίνησε στα μέσα του 19ου αιώνα από τον Politzer και άλλους παρόμοιους μελετητές και συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Στο παρόν άρθρο γίνεται μια συνοπτική αναφορά στις διάφορες μορφές γενετικώς καθοριζόμενης βαρηκοΐας και στα αντίστοιχα τυπικά σύνδρομα. Abstract The decoding of the human genome, published in February 2001, has offered medicine the ability to study the effects the pathogenesis and treatment of diseases on a new level. In otology this research was initiated by Politzer and other scientists at the middle of the 19th century and is still ongoing today. In this article we present a concise review of the various forms of genetic hearing loss and the most typical syndromes Εισαγωγή Η δημοσιοποίηση των ακολουθιών του ανθρωπίνου γονιδιώματος τον Φεβρουάριο του 2001 αποτελεί ένα παράδειγμα της ραγδαίας επιστημονικής εξέλιξης των τελευταίων εκατό χρόνων 1. Η αποκρυπτογράφηση αυτή του γενετικού κώδικα προώθησε την ιατρική σε μια νέα χιλιετία μοριακής γενετικής, όπου τα νοσήματα και η αιτιοπαθογένεια τους μελετώνται και αντιμετωπίζονται σε ένα νέο επίπεδο. Μέσα στα πλαίσια της προόδου αυτής, η εξέλιξη που έχει παρατηρηθεί στην ωτολογία είναι ιδιαιτέρως εντυπωσιακή. Στα τέλη του 1996, κανένα μη-συνδρομικό γονίδιο βαρηκοΐας δεν είχε ταυτοποιηθεί. Έκτοτε περισσότερα από 40 νέα γονίδια συσχετιζόμενα με την μη-συνδρομική βαρηκοΐα έχουν αναγνωριστεί, καθώς και ένα πλήθος γονιδίων σχετιζόμενα με την συνδρομική βαρηκοΐα. 2,3 Επιπλέον περισσότερες από 120 γονιδιακές θέσεις σχετιζόμενες με τη μη-συνδρομική βαρηκοΐα έχουν ταυτοποιηθεί και περισσότερα από 400 ξεχωριστά σύνδρομα σχετιζόμενα με απώλεια ακοής έχουν καταγραφεί στην βάση δεδομένων Online Mendelian Inheritance in Man. 2 Η βαρηκοΐα αποτελεί την συχνότερη αισθητηριακή διαταραχή και προκαλεί σημαντικό περιορισμό της ικανότητας μας να επικοινωνούμε. Είναι μια πάθηση ιδιαιτέρως συχνή, αν λάβουμε υπόψη ότι έως την 7η δεκαετία πάνω από 60% του πληθυσμού παρουσιάζει απώλεια ακοής μεγαλύτερη από 25 db. 4 Βαρηκοΐα παρατηρείται σε όλες τις ηλικίες, αλλά φαίνεται ότι η επίπτωση της στον παιδικό πληθυσμό είναι υποτιμημένη. Ένα στα χίλια παιδιά γεννούνται κωφά ή θα καταλήξουν με σοβαρή ή πολύ σοβαρή βαρηκοΐα πριν την έναρξη του λόγου 5. Επίσης δύο έως τέσσερα παιδιά στα χίλια θα αναπτύξουν βαρηκοΐα ή κώφωση πριν φτάσουν στην ενηλικίωση. Υπολογίζεται ότι στον αναπτυγμένο κόσμο περισσότερο από 50% τω παιδικών βαρηκοϊών οφείλεται σε γενετικά αίτια. 5 Ιστορική αναδρομή της γενετικής της βαρηκοΐας Παρά το γεγονός ότι επί σειρά αιώνων είχε παρατηρηθεί η ύπαρξη της συγγενούς βαρηκοΐας, συστηματικές μελέτες αυτής ξεκίνησαν μόνο στο δεύτερο μισό του 19ου αιώνα. Το 1853 ο Sir William Wilde πραγματοποίησε την πρώτη συστηματική μελέτη της συγγενούς βαρηκοΐας στο Δουβλίνο. Ανέφερε την κληρονομική αιτία της 178

2 κληρονομικής βαρηκοΐας και παρατήρησε ότι η επιμειξία μεταξύ συγγενών αύξανε την πιθανότητα εμφάνισης της. 6 Το 1858 ο γερμανός οφθαλμίατρος Albrecht von Graefe περιέγραψε την συνύπαρξη μελαγχρωστικής αμφιβλειστοειδοπάθειας και συγγενούς βαρηκοϊας σε 3 αδέρφια. 7 Το 1865 ο Mendel δημοσίευσε τους νόμους του, όμως η αξία τους ως ερμηνεία των κληρονομικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων εκτιμήθηκε μόνο στις αρχές του εικοστού αιώνα. Ο πατέρας της ωτολογίας Adam Politzer δημοσίευσε παρόμοια συμπεράσματα στο περίφημο σύγγραμμα του το Το 1914 ο Charles Usher χαρακτήρισε ως κληρονομικό νόσημα την εμφάνιση συγγενούς βαρηκοΐας και μελαγχρωστικής αμφιβλειστοειδοπάθειας που παρατήρησε σε ορισμένες οικογένειες, αργότερα η υπολειπόμενα κληρονομούμενη πάθηση αυτή ονομάστηκε σύνδρομο Usher. 8,9 Ταξινόμηση της γενετικώς καθοριζόμενης βαρηκοΐας Η συγγενής βαρηκοΐα μπορεί να κληρονομηθεί με αυτοσωμικό υπολειπόμενο (80%), αυτοσωμικό επικρατή (15%), φυλοσύνδετο (2-3%) και μιτοχονδριακό (1-2%) τρόπο. Όταν η βαρηκοΐα παρατηρείται ως μεμονωμένο σύμπτωμα χαρακτηρίζεται ως μη-συνδρομική βαρηκοΐα (ΜΣΒ), ενώ όταν συσχετίζεται και με άλλα συμπτώματα χαρακτηρίζεται ως συνδρομική βαρηκοΐα (ΣΒ). Μη-Συνδρομική Βαρηκοΐα (ΜΣΒ) Η ΜΣΒ αποτελεί περίπου το 70% της γενετικής βαρηκοΐας. Είναι σχεδόν αποκλειστικά μονογονιδιακή και παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια με δεκάδες εμπλεκόμενα γονίδια. 10 Η ΜΣΒ διαχωρίζεται σε αυτοσωμική επικρατούσα και αυτοσωμική υπολειπόμενη. Οι τύποι αυτοί στη διεθνή βιβλιογραφία χαρακτηρίζονται ως DFNA και DFNB αντιστοίχως. Υπάρχουν τουλάχιστον 54 επικρατείς (DFNA 1-54) και 67 υπολειπόμενοι (DFNB 1-67) μησυνδρομικοί γονιδιακοί τόποι. 2 Τα εμπλεκόμενα γονίδια στην ΜΣΒ κωδικοποιούν πλήθος πρωτεϊνών, διαύλων ιόντων, εξωκυτταρικά στοιχεία και δομικές πρωτεΐνες συνάψεων. 5,10 Αυτοσωμική Υπολειπόμενη Μη-Συνδρομική Βαρηκοϊα (ΑDFNB) Ο DFNB φαινότυπος χαρακτηρίζεται από σοβαρή έως πολύ σοβαρή προ-γλωσσική βαρηκοΐα. Το 1994 οι Guilford et al ήταν οι πρώτοι που συνέδεσαν τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο γονιδιακό τόπο DFNB1 με την χρωμοσωμική περιοχή 13q Στην περιοχή αυτή εντοπίζεται το γονίδιο GJB2 που κωδικοποιεί την κοννεξίνη 26 (Cx26). Η Cx26 ανήκει σε μια πρωτεϊνική οικογένεια σχετιζόμενη με την ανακύκλωση των ιόντων καλίου. Οι υψηλές συγκεντρώσεις καλίου στην ενδόλεμφο αποτελούν σημαντικό τμήμα της ακουστικής φυσιολογίας. 10 Υπολογίζεται ότι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου είναι υπεύθυνες για παραπάνω από 50% των περιπτώσεων αυτοσωμικών DFNB φαινοτύπων και για 20% όλων των παιδικών προ-γλωσσικών βαρηκοϊών. 11,12 Η κύρια μετάλλαξη του εμφανίζεται με συχνότητα περίπου 2-4% στον γενικό πληθυσμό, συχνότητα παρόμοια με της κυστικής ίνωσης. 12,13 Με βάση τα ευρήματα αυτά υπάρχει έντονο ενδιαφέρον για το screening των Cx26 μεταλλάξεων ως αίτιο συγγενούς βαρηκοΐας και πλέον διατίθεται ειδικό screening kit στο εμπόριο. Ακολουθώντας το πρώτο βήμα των Guilford et al από το 1994 ένας σημαντικός αριθμός γονιδιακών μεταλλάξεων έχει ανακαλυφθεί, όπως ο DFNB2 φαινότυπος για το γονίδιο της μυοσίνης 7α (ΜΥΟ7Α) που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 11. Η ΜΥΟ7Α διασφαλίζει την σταθερότητα των στεροσίλιων του οργάνου του Corti. 3 Μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού εντοπίζονται επίσης στο σύνδρομο Usher 1Β και στο φαινότυπο DFNA11. Άλλες σημαντικές μεταλλάξεις είναι της μυοσίνης 15 που προκαλούν τον φαινότυπο DFNB3 και του γονιδίου TECTA της καλυπτήριας μεμβράνης που είναι μεταλλαγμένο στο φαινότυπο DFNB Αυτοσωμική Επικρατής Μη-Συνδρομική Βαρηκοϊα (ΑDFNB) Σχεδόν όλα τα γονίδια της αυτοσωμικής επικρατούσας μη-συνδρομικής βαρηκοϊας (ΑΕ-ΜΣΒ) που έχουν εντοπιστεί προκαλούν προοδευτική μετα-γλωσσική βαρηκοΐα. Οι ΑΕ-ΜΣΒ περιπτώσεις συνήθως ξεκινούν την εκδήλωση της βαρηκοΐας στην δεύτερη με τρίτη δεκαετία, με αποτέλεσμα οι ασθενείς να παραουσιάζουν φυσιολογική ανάπτυξη λόγου και ομιλίας. 5 Το πρώτο ΑΕ-ΜΣΒ γονίδιο αναγνωρίστηκε το 1992, πρόκειται για το DFNA1 που εντοπίστηκε στο χρωμόσωμα 5 από τους Leon et al. 14 Το HDIA1 γονίδιο αυτό είναι μέλος της οικογένειας γονιδίων της φορμίνης και μετέχει στην κυττοκίνηση και στην κυτταρική πολικότητα. Άλλα γνωστά γονίδια είναι της κοννεξίνης 31 GJB3 που μεταλλάσσεται στο φαινότυπο DFNA2 καθώς και της κονεξίνης 26, που προαναφέρθηκε, και μετέχει στο φαινότυπο DFNA3. 179

3 Το 1996 ο φαινότυπος DFNA9 αποδόθηκε σε μετάλλαξη του γονιδίου COCH στο χρωμόσωμα Η περίπτωση αυτή αποτελεί τη μοναδική γνωστή περίπτωση επικρατούς γονιδιακού τόπου συσχετιζόμενου με αιθουσαία διαταραχή. Ενδιαφέρον είναι ότι μελέτες οικογενειών έχουν δώσει στοιχεία που συνηγορούν υπέρ της συμμετοχής του γονιδίου COCH στη παθογένεση της νόσου Meniere. 15 Πλήρης καταγραφή των γονιδιακών τόπων και γονιδίων για τις διάφορες περιπτώσεις γενετικώς καθοριζόμενης βαρηκοΐας μπορεί να βρεθεί στο δικτυακό τόπο The Hereditary Hearing Loss Homepage. 2 Συνδρομική Βαρηκοϊα (ΣΒ) Περίπου 30% της γενετικώς καθοριζόμενης βαρηκοΐας παρατηρείται στα πλαίσια κάποιου γενετικού συνδρόμου και περί τα 400 σύνδρομα έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση βαρηκοΐας. 2 Η απώλεια της ακοής που παρατηρείται είναι συνήθως μικτή ή νευροαισθητήρια και σχετίζεται με ωτολογικές εμβρυολογικές διαμαρτίες. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι ορισμένες περιπτώσεις συνδρομικής βαρηκοΐας, (πχ σύνδρομο Usher, Pendred, Jervell και Lange-Nielsen) οφείλονται σε γονιδιακές διαταραχές που παρατηρούνται και στην μη-συνδρομική βαρηκοΐα. Το σύνδρομο Pendred είναι μια αυτοσωμικώς υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από νευροαισθητήρια βαρηκοϊα και βρογχοκήλη. 16 Η βαρηκοΐα σχετίζεται με διευρυμένο υδραγωγό της αίθουσας και η βρογχοκήλη εμφανίζεται κατά την εφηβεία ή την ενηλικίωση. Το γονίδιο PDS που σχετίζεται με το σύνδρομο αυτό κωδικοποιεί την πρωτεΐνη pendrin, η οποία είναι επίσης παθολογική στον μη-συνδρομικό φαινότυπο DFNB4. Το σύνδρομο Usher σχετίζεται με αλλοιώσεις σε τουλάχιστον 11 γονιδιακούς τόπους.9 Αυτό το υπολειπόμενο, υψηλώς ετερογενές σύνδρομο προκαλεί κώφωση και τύφλωση καταλείποντας εξαιρετικά βαριά αισθητηριακή και επικοινωνιακή αναπηρία. Μελέτες του συνδρόμου Usher και άλλων όπως του συνδρόμου Waardenburg έχουν δείξει ότι οι καταστάσεις αυτές αποτελούν ένα φάσμα παθήσεων. Επί παραδείγματι η κλινική ταξινόμηση του συνδρόμου Waardenburg ορίζει 4 κατηγορίες: τύπος 1 (με αύξηση διακανθικής απόστασης ματιών), τύπος 2 (χωρίς αύξηση διακανθικής απόστασης ματιών), τύπος 3 (διαταραχές των άνω άκρων και τύπος 1) και ο τύπος 4 (νόσος Hirschsprung και τύπος 3). 17 Η μοριακή ταξινόμηση όμως έχει τουλάχιστον 5 τύπους προκαλούμενους από 3 διαφορετικά γονίδια. 12 Η κατανόηση της μοριακής διαταραχής των νόσων αυτών και τις αλληλεπικαλύψεις με τις μεταλλάξεις της ΜΣΒ μπορεί να βοηθήσουν στην δημιουργία νέων θεραπευτικών πεδίων στο μέλλον. Φυλοσύνδετη Βαρηκοΐα (DFN) Διεθνώς η φυλοσύνδετη βαρηκοΐα χαρακτηρίζεται ως DFN. Οι μεταλλάξεις του X χρωμοσώματος αποτελούν περίπου το 2% της κληρονομικής βαρηκοΐας. 6,10,12 Συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις έχουν σχετιστεί με την φυλοσύνδετη βαρηκοΐα, οι οποίες και πάλι μπορεί να χαρακτηριστούν ως συνδρομικές και μη-συνδρομικές. Περίπου το 85% των περιπτώσεων με σύνδρομο Alport πάσχουν από φυλοσύνδετη βαρηκοΐα. 10,18 Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από προοδευτική νευροαισθητήρια βαρηκοΐα ποικίλης βαρύτητας, προοδευτική σπειραματονεφρίτιδα και διάφορα οφθαλμολογικά ευρήματα. Άλλη περίπτωση είναι οι μεταλλάξεις του DFN1 γονιδίου που σχετίζονται με την εμφάνιση βαρηκοΐας, οπτικές διαταραχές, δυστονία, κατάγματα και πνευματική καθυστέρηση. 10,12,19 Οι μη-συνδρομικοί φαινότυποι DFN 2 and DFN 4 εμφανίζονται με προ-γλωσσική πρακτική κώφωση. 10,18,19 Μεταλλάξεις στον γονίδιο POU3F4 που κωδικοποιεί έναν παράγοντα μεταγραφής και βρίσκεται στο γονιδιακό τόπο DFN3 προκαλεί μικτή βαρηκοΐα σχετιζόμενη με περιλεμφικό gusher, σχετιζόμενη με χειρουργικές επεμβάσεις στον αναβολέα. Με αποτέλεσμα να αντενδείκνυται η χειρουργική αντιμετώπιση της καθήλωσης του αναβολέα λόγω παθολογικής επικοινωνίας μεταξύ ΕΝΥ και περιλέμφου. 10,18,19 Ο φαινότυπος DFN 6 χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρη βαρηκοΐα υψηλών συχνοτήτων που εμφανίζεται σε ηλικία 5-7 ετών και εξελίσσεται σε πολύ σοβαρή βαρηκοΐα έως πρακτική κώφωση σε όλες τις συχνότητες. 10,18,19 Μιτοχονδριακή Βαρηκοΐα Τα μιτοχόνδρια περιέχουν δικό τους γενετικό υλικό (mtdna) που σχηματίζει κυκλικά μόρια των 37 γονιδίων, που ελέγχουν την οξειδωτική φωσφορυλίωση και την παραγωγή του ATP, της ενεργειακής πηγής του κυτταρικού μεταβολισμού. Το μιτοχονδριακό DNA κληρονομείται αποκλειστικά από το μητρικά κύτταρα και η συχνότητα εμφάνισης μεταλλάξεων του είναι δέκα φορές υψηλότερη από αυτή του γενωμικού DNA. Οι mtdna μεταλλάξεις 180

4 επηρεάζουν περισσότερο τα διάφορα όργανα και ιστούς με υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις όπως νεύρα και μύες. Για το λόγο αυτό και οι mtdna μεταλλάξεις οδηγούν συχνά σε νευροαισθητήριο βαρηκοΐα (ΝΑΒ). Η συσχέτιση σακχαρώδους διαβήτη και ΝΑΒ έχει αποδοθεί στην μιτοχονδριακή μετάλλαξη A3243G. 20 Στην περίπτωση αυτή ΝΑΒ αναπτύσσεται μόνο μετά την εμφάνιση του διαβήτη. Υπάρχουν στοιχεία που συνηγορούν ότι οι mtdna μεταλλάξεις πιθανόν να παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της πρεσβυακουσίας. Ασθενείς με πρεσβυακουσία παρουσιάζουν σημαντικό αριθμό mtdna μεταλλάξεων στους ακουστικούς ιστούς, πχ μεταλλάξεις του γονιδίου της οξειδάσης ΙΙ του κυττοχρώματος. 20 Σημαντικός είναι επίσης ο ρόλος των mt μεταλλάξεων στην εμφάνιση της βαρηκοΐας εκ αμινογλυκοσιδών. Στην περίπτωση αυτή η μετάλλαξη A1555G του γονιδίου 12S rrna, μετατρέπει το μιτοχονδριακό rrna σε παρόμοιο με το βακτηριακό rrna και ως εκ τούτου ευπρόσβλητο στην δράση των αντιβιοτικών. 18,21 Οι Hu et al το 1991 ανακάλυψαν ότι το 21.9% των κωφών σε μια περιοχή της Σαγκάης έπασχαν από βαρηκοΐας προκαλούμενη από τη λήψη αμινογλυκοσιδών. 22 Η αυξημένη αυτή συχνότητα της βαρηκοΐας σχετιζόμενης με τη λήψη αμινογλυκοσιδών σημαίνει ότι ο ωτορινολαρυγγολόγος πρέπει να αναζητά την ύπαρξη σχετικού ιστορικού πριν την χορήγηση αμινογλυκοσιδών και αν απαιτείται ακόμα και να ζητά τον έλεγχο για τη διάγνωση της A1555G μετάλλαξης. Οι διαγνώσεις τέτοιων διαταραχών είναι σημαντικές για τη γενετική συμβουλευτική και ενδείκνυται σε όλες τις οικογένειες με βαρηκοΐα συμβατή με μετάδοση κατά τη μητρική γραμμή. διάγνωση μεταλλάξεων, την φορεία την πιθανότητα εμφάνισης νέου περιστατικού στην οικογένεια καθώς και τις δυνατότητες αντιμετώπισης και θεραπείας. 19 Η πρακτική αξία της γενετικής συμβουλευτικής φαίνεται από το εξής παράδειγμα: Περίπου το 20% των νεογέννητων με κώφωση έχουν θετικές δοκιμασίες για μεταλλάξεις του γονιδίου της Cx26 και οι ασθενείς αυτοί έχουν εντυπωσιακά αποτελέσματα αποκατάστασης με κοχλιακά εμφύτευση και πρώιμη επιθετική γλωσσική εκπαίδευση. 10,15 Ως εκ τούτου μια ακριβής γενετική διάγνωση μπορεί να βοηθήσει ουσιαστικά καθορίζοντας την σωστή και έγκαιρη κλινική αντιμετώπιση. Επί του παρόντος ο γενετικός έλεγχος για την βαρηκοΐα περιορίζεται σε μικρό αριθμό γονιδίων, η έρευνα όμως των σχετιζόμενων γονιδιακών διαταραχών θα οδηγήσει σε σημαντική ανάπτυξη στον τομέα αυτό Συμπέρασμα Το ακουστικό σύστημα αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του μηχανισμού επικοινωνίας του ανθρώπου. Στην σύγχρονη κοινωνία το σημαντικότερο τμήμα της καθημερινής επικοινωνίας βασίζεται στην ακοή και η απώλεια αυτής συνήθως οδηγεί σε κοινωνική απομόνωση. Η πρόσφατη επανάσταση στην μοριακή γενετική έδωσε τεράστια ώθηση στην μελέτη της ακοής και των διαταραχών αυτής. Οι εξελίξεις αυτές θα βοηθήσουν στην διάγνωση, πρώιμη παρέμβαση και στην βελτίωση του τελικού αποτελέσματος. Η κατανόηση των μοριακών δομικών στοιχείων του ακουστικού συστήματος θα οδηγήσει σε νέες θεραπείες με απώτερο στόχο την αντιμετώπιση των υποκείμενων γενετικών διαταραχών. Γενετική Συμβουλευτική Οι γενετικές παθήσεις αποτελούν ένα σημαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας. Με τη γενετική συμβουλευτική (Genetic counseling) παρέχεται ενημέρωση και υποστήριξη στις οικογένειες με άτομα με γενετικά προβλήματα και σε άτομα με κίνδυνο εμφάνισης κληρονομούμενων νοσημάτων. 19 Ο γενετικός έλεγχος και συμβουλευτική πλέον παρέχεται και σε άτομα και οικογένειες με βαρηκοΐα. Πρέπει να λάβουμε υπόψη ότι περίπου το 95% των παιδιών με κώφωση έχουν γονείς με κανονική ακοή, γεγονός που σημαίνει ότι το πρόβλημα της παιδικής βαρηκοΐας και κώφωσης και η ανάγκη της αντίστοιχης συμβουλευτικής αφορά όλον τον γενικό πληθυσμό. Πλέον παρέχεται ακριβής γενετικός έλεγχος, πληροφορίες σχετικά με την προ-γενετική διάγνωση, την 181 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001;409: Van Camp G, Smith RJH. Hereditary Hearing Loss Homepage. September 8, Retrieved October 20, 2011 from 3. Steel K, Kros C. A genetic approach to understanding auditory function. Nature Genetics 2001;27: Jennings CR, Jones NS. Presbyacusis. J of Laryng and Otology 2001;115: Van Laer L, Mc Guirt WT, Yang T, Smith RJH, Van Camp G. Autosomal dominant nonsyndromic hearing impairment. Amer J of Med Gen 1999;89: Ludman H, Wright T. Diseases of the ear. New York : Oxford University Press, Von Graefe A. Exceptionelles Verhalten des Gesichtsfeldes bei Pigmententartung der Netzhaut. Von Graefes Arch Klein Exp Ophthalmol 1858;4: Usher CH. On the inheritance of retinitis pigmentosa, with notes of cases. R Lond Ophthalmol Hosp Rep 1914;19: Keats BJB, Corey D. The usher syndromes. Amer J of Med Gen 1999;89:

5 10. Sundstrom RA, Van Laer L, Van Camp G, Smith RJH. Autosomal recessive non syndromic hearing loss. Amer J of Med Gen 1999;89: Guilford P, Ben AS, Blanchard S, Levilliers J, Belkahia A, Petite C. A non-syndromic form of neurosensory, recessive deafness maps to the pericentromeric region of chromosome 13q. Nature 1994;6: Cohn ES, Kelley PM. Clinical phenotype and mutations in connexin 26 (DFNB1/GJB2), the most common cause of childhood hearing loss. Amer J of Med Gen 1999;89: Kimberling WJ. Hereditary deafness. Amer J of Med Gen 1999;89: Leon PE, Raventos H, Lynch E, Morrow J, King MC. The gene for an inherited form of deafness maps to chromosome 5q31. Proc Nat Acad Sci USA 1992;89: Robertson NG, Leonard L, Eavey R, Nadol JB, Lubianca Neto JF, Seidman JG, et al. Mutations in a novel cochlear gene causes DFNA9, a human nonsyndromic deafness with vestibular dysfunction. Nature Gen 1998;20: Everett L, Belyantseva IA, Noben-Trauth K, Cantos R, Wu DK, Green ED. Targeted disruption of mouse PDS provides insight about the inner ear defects encountered in Pendred syndrome. Hum Mol Gen 2001;10: Mendez CH. Estratificacion social : Estudio piloto del proyecto Venezuela. Arch Venez de Puericultura y Ped 1986;49: Estivill X, Govea N, Barcelo A, Perello E, Zeviani M, Torroni A. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtdna A155G mutation and is enhanced by treatment with aminoglycosides. Amer J Hum Gen 1997;62: Brunger JW, Matthews AL, Smith RJH, Robin NH. Genetic testing and genetic counseling for deafness: the future is here. The Laryngoscope 2001;111: Fischel-Ghodsian N. Mitochondrial mutations and hearing loss: paradigm for mitochondrial genetics. Amer J Hum Gen 1998;62: Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, Bu X, Qiu WQ, Arnos KS, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and nonsyndromic deafness. Nat Genet 1993;4: Hu DN, Qui WQ, Wu BT, Fang LZ, Zhou F, Gu YP, et al. Genetic aspects of antibiotic induced deafness: mitochondrial inheritance. J Med Genet 1991;28: