ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΑΠΟ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

Transcript

1 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΑΠΟ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Ευαγγελία Καταξάκη MD,MSc, PhD Ρευματολόγος Διευθύντρια Ε.Σ.Υ. Γ.Ν.Ελευσίνας Θριάσιο

2 1949 -Η πρώτη κλινική χορήγηση κορτικοστεροειδών στην κλινική πράξη από τους Hench και συνεργάτες Charles Slocumb, MD; Howard Polley, MD; Edward Kendall, PhD; and Philip Hench, MD - Mayo Clinic 1949 (περίπου 65 χρόνια πριν) The Nobel Prize in Medicine was awarded to Drs. Edward Kendall and Philip Hench in Blunt JW, et al. Effect of cortisone on experimental fractures in the rabbit. Proc Soc Exp Biol Med. 1950;73: Teicher R, et al. Osteoporosis and pathological fractures following treatment with ACTH and cortisone. J Invest Dermatol. 1952;19: Demartini F, et al. Pathological fractures in patients with rheumatoid arthritis treated with cortisone. JAMA. 1952;149: De Seze S, et al. Spontaneous fractures under cortisone therapy. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1953;20: Curtiss PH, et al. Vertebral fractures resulting from prolonged cortisone and corticotropin therapy. JAMA. 1954;156: Hench PS, et al. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1949:24:

3 Νοσήματα - Μακροχρόνια χορήγηση κορτικοειδών Δερματομυοσίτιδα Αιμολυτική αναιμία Λέμφωμα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Κροταφική αρτηρίτιδα Φλεγμονώδη νοσήματα των πνευμόνων Ρευματική πολυμυαλγία Βρογχικό Ασθμα Πολυχονδρίτιδα Νόσος Crohn s Πολυμυοσίτιδα Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Pseudotumor cerebri PMR = polymyalgia rheumatica; RS3PE = remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema. RS3PE Αγγείτιδα Wegener s Immune-mediated neuropathy Behçet s Ελκώδης κολίτιδα

4 Επιδημιολογικά στοιχεία Πιο συχνή μορφή δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18: % των ασθενών που λαμβάνουν κορτικοειδή θα υποστούν οστεοπορωτικό κάταγμα τον πρώτο χρόνο θεραπείας ενώ το ποσοστό φτάνει το 50% στα 5-10 χρόνια N Engl J Med 1997; 337: , Arthritis Rheum 1999; 42: , Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: ) Ο σχετικός κίνδυνος για κάταγμα εξαρτάται από την δόση και την διάρκεια της θεραπείας ενώ ο απόλυτος κίνδυνος καθορίζεται και από άλλους κλινικούς παράγοντες Είναι μεγαλύτερος τους πρώτους μήνες της θεραπείας και μειώνεται με την διακοπή της Osteoporos Int 2002; 13: , Rheumatology (Oxford) 2000; 39: Κατάγματα έχουν την τάση να εμφανίζονται σε υψηλότερη οστική πυκνότητα (BMD) από ό, τι στις γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση Weinstein RS. In: Rosen CJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. Washington, DC:ASBMR. 2008;

5 Επιδημιολογικά στοιχεία Περισσότερες από 4.6% των γυναικών στην εμμηνόπαυση παίρνουν κορτικοειδή The Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW). Bone 2011; 49: % του πληθυσμού ηλικίας ετών παίρνουν κορτικοειδή σε χρόνια βάση Use of oral corticosteroids in the United Kingdom.QJM 2000; 93: Περισσότεροι από 68% των ασθενών με Ρευματοειδή αρθρίτιδα παίρνουν μακροχρονίως κορτικοειδή από το στόμα BMJ 1996; 313:

6 Oστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή και κατάγματα 50% των ασθενών με μακροχρόνια χορήγηση GCs (>3 months) θα εμφανίσουν κάταγμα Η μεγαλύτερη αύξηση αφορά τα σπονδυλικά κατάγματα καθώς προσβάλλεται κυρίως το σπογγώδες οστού Ασθενείς που λαμβάνουν 7.5 mg prednisolone ημερησίως ή άλλο ισοδύναμο ο σχετικός κίνδυνος για σπονδυλικά είναι 5.18 και 2.27 για μη σπονδυλικά κατάγματα αντίστoιχα Συσχέτιση με το ύψος της καθημερινής δόσης παρά την συνολική έκθεση >50 ετών η αύξηση του κινδύνου κατάγματος παρόμοια σε γυναίκες και άνδρες Clinic Rev Bone Miner Metab (2010) 8:15 26

7 Κορτικοστεροειδή και συχνότητα καταγμάτων Ασθενείς με Κορτικοστεροειδή Ασθενείς με Κορτικοστεροειδή placebo placebo Τον 1ο χρόνο θεραπείας Στα 3 χρόνια θεραπείας Staa et al. Arthritis & Rheumatism 2003;48(11): [35].

8 Επίπτωση μη σπονδυλικών καταγμάτων ανάλογα τη δόση των ΚΟ την ηλικία και το φύλο Van Staa TP J Bone Min. Res >85 Γυναίκες Υψηλή δόση Μέση δόση Χαμηλή δόση Μάρτυρες >85 Άνδρες

9 Παθοφυσιολογία οστεοπόρωσης από κορτικοστεροειδή (ΟΚ) Canalis Ost Int 2007

10 Επίδραση των κορτικοστεροειδών στα οστικά κύτταρα GCs Bone Osteoblasts Osteocytes Osteoclasts osteoblastogenesis apoptosis synthetic function (continual) bone formation (continual) apoptosis canalicular circulation function bone quality FRACTURE osteoclastogenesis apoptosis survival (early, transient) bone resorption (early, transient) 1. Weinstein RS. In Rosen CJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. Washington, DC:ASBMR. 2008;

11 Πιθανοί μηχανισμοί και χρονοδιάγραμμα της Ο Κ ( induced osteoporosis mouse model) IBMS BoneKEy May;8(5):

12 Frequency Distribution (%) Frequency Distribution (%) Δράση κορτικοστεροειδών: Ιστολογικές εικόνες Histological Section From a Patient With GIO * Arrows denote thin trabeculae. *Structural changes in trabecular bone were analyzed by microcomputed tomography (microct) and histomorphometry in 24 patients with GIO and 9 control patients. The image above is a histological section from a patient with GIO. Frequency distribution curves for trabecular thickness (Tb.Th 3D ) and trabecular separation (Tb.Sp 3D ) are shown on the right for control subjects (plain line) and GIO patients (dotted line). 1. Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18: With kind permission from Springer Science+Business Media. Trabecular Thickness Trabecular Separation 12

13 Δράση κορτικοστεροειδών: οστικές βιοψίες Transiliac Bone Biopsy From a Patient With GIO * Arrows denote an area of considerable thinning of the trabecular plate with minute perforations. *3D reconstructed model of a microct analysis of a transiliac bone biopsy from a patient with GIO. Reslicing of the 3D model with a cutting plane perpendicular to the plate provides a 2D section. 1. Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18: With kind permission from Springer Science+Business Media. 2D Section From the Same Patient 13

14 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΤΗ ΙΣΤΟ ιστομορφομετρία - τομογραφία Μείωση του όγκου οστού (BV/TV) Λέπτυνση των οστεοδοκίδων στο σπογγώδες οστούν Αυξημένη πορωτικότητα στο φλοιώδες οστούν λόγω αύξησης του αριθμού των Haversian canals παρά την διεύρυνση τους Μείωση του πάχους του φλοιού Μείωση της επιμετάλλωσης (mineral apposition rates) Clinic Rev Bone Miner Metab (2010) 8:15 26

15 Koρτικοστεροειδή και BMD Η οστική απώλεια αυξάνει ταχέως (12%) τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας με GC με κορύφωση τους 6 μήνες με σταδιακή μείωση του ρυθμού της οστικής απώλειας αν και πάντα παραμένει σε υψηλότερα επίπεδα από το φυσιολογικό. (2-5%) Διφασικός ο ρυθμός οστικής απώλειας Ταχεία φάση (~ 12% απώλεια στην πρώτους 3 μήνες ) Βραδύτερη φάση (~ 2-5% απώλειες κατ'έτος) Η απώλεια της BMD μπορεί να φτάσει και το 20% τον πρώτο χρόνο Η επίδραση των GCs είναι μεγαλύτερη στο σπογγώδες παρά στο φλοιώδες και συνεπώς η οστική απώλεια αφορά περισσότερο την ΣΣ, λεκάνη και πλευρές Ισχυρή συσχέτιση με την συνολική δόση των GC και την μείωση BMD ΟΜΣΣ και ισχίου Clinic Rev Bone Miner Metab (2010) 8:15 26

16 Μεταβολή της ΟΠ ΟΜ ΣΣ % Κορτικοστεροειδή και οστική πυκνότητα Mulder H Br J of Rheum μήνες * * p < μήνες 9 μήνες 12 μήνες * *

17 10-Year Probability of Osteoporotic Fracture (%) Η χορήγηση κορτικοειδών αποτελεί παράγοντα κινδύνου για κάταγμα, ανεξάρτητα από την BMD 10ετής πιθανότητα οστεοπορωτικού κατάγματος σε γυναίκες με ΔΜΣ 25 kg/m2 ανάλογα με την ηλικία και την προηγούμενη μακροχρόνια χρήση GCs (απουσία BMD) Age *Osteoporotic fracture defined as a clinical spine, hip, humeral, or forearm fracture. BMI = body mass index. 1. Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19: Χωρίς παράγοντες κινδύνου Χρήση ΓΚ

18 Σχετικός κίνδυνος κατάγματος σε σχέση με μάρτυρες Δόση κορτικοστεροειδών και κίνδυνος καταγμάτων Van Staa TP J Bone Min. Res ,17 0,9 1,55 Μη σπονδυλικά Ισχίου Σπονδυλικά 1,77 1,36 2,59 1,64 2, mg/d mg/d >7.5 mg/d 5,18

19 Δόση 5mg/ημέρα πρεδνιζολόνης ή αναλόγου μειώνει την BMD και αυξάνει γρήγορα τον κίνδυνο κατάγματος μέσα σε 3-6 μήνες. Ο σχετικός κίνδυνος κατάγματος είναι: Για κάθε κάταγμα: Κάταγμα ισχίου: Σπονδυλικό κάταγμα: Κάταγμα αντιβραχίου: Ο κίνδυνος αυτός είναι ανεξάρτητος από ηλικία, φύλο, υποκείμενη νόσο (Osteoporos Int 2002; 13: )

20 Vertebral Fracture Incidence in the Placebo Arms of Pivotal Osteoporosis Trials: a meta-analysis Postmenopausal osteoporosis No prevalent fractures Postmenopausal osteoporosis Prevalent vertebral fractures GIOP, all patients GIOP, postmenopausal women Adami et al, Reumatismo 2000 Data adjusted to a spine T score = -2.5 Annual Incidence

21 Μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση vs οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή: Διαφορά Στην οστεοπόρωση από κορτικοειδή τα συχνότερα κατάγματα είναι τα σπονδυλικά Η συχνότητα των καταγμάτων κυμαίνεται σε 30-50% τον πρώτο χρόνο έναρξης της κορτιζόνης Ο κίνδυνος κατάγματος ισχίου είναι 2πλάσιος ενώ ο κίνδυνος για σπονδυλικό κάταγμα αυξάνεται έως και 5 φορές για ασθενείς που λαμβάνουν > 7,5 κορτιζόνης Στην μετεμμηνοπαυσιακή τα συχνότερα κατάγματα είναι τα μη σπονδυλικά (73%) Van Staa TP J Bone Miner Res 2000

22 Δεν φαίνεται να επηρεάζεται η δράση των κορτικοειδών στα οστά από την οδό χορήγησης (po, IV, IM) Σχετικά με τα εισπνεόμενα κορτικοειδή : Υψηλές δόσεις και μεγάλη διάρκεια αυξάνουν τον κίνδυνο Υπάρχουν διαφορές και μεταξύ των σκευασμάτων (beclomethasone > fluticasone & budenoside H εναλλακτική (παρ ημέρα) χορήγηση έχει την ίδια επίδραση στα οστά με την καθημερινή Η με ώσεις χορήγηση συνδέεται με υψηλό ρυθμό οστικής απώλειας (αντίλογος) Haugeberg G, ARD 2004 B&T S GB, NOS, RCP 2002, Van Staa Calc. Tis Int 2006

23 Proportion of Patients (%) Οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή συχνά παραβλέπεται Πολλοί ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ΓΚ δεν αξιολογούνται για την σκελετική υγεία τους, δεν λαμβάνουν προληπτική ή θεραπεία, όταν ενδείκνυται *1, % 5% BMD Measurement Women (n=1827) Men (n=1204) 57% 9% Any Osteoporosis Medication Ανδρες και οι γυναίκες σε συνδυασμό: > 90% των ασθενών δεν είχαν κάνει DXA > 60% των ασθενών δεν είχαν λάβει θεραπεία για οστεοπόρωση *This retrospective cohort study (N=3031) used a large US health maintenance organization s electronic medical records and databases to identify patients who were dispensed the equivalent of >5 mg of prednisone per day for at least 90 days from January 2000 through December Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18: Feldstein AC, et al. Osteoporos Int. 2005;16:

24 Αντιμετώπιση οστεοπόρωσης από κορτικοστεροειδή

25 Φαρμακευτικές επιλογές οστεοπόρωσης απο κορτικοστεροειδή Αντικαταβολικά Διφωσφονικά Αλενδρονάτη Ριζενδρονάτη Ζολεδρονικό οξύ Αναβολικά/οστεοπαραγ ωγικά Τεριπαρατίδη Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 11, November 2010, pp Grossman JM et al. Arthritis Care & Research 2010; 62(11): Θεραπευτικό Πρωτόκολλο ΕΟΦ Οστεοπόρωσης από κορτικοστεροειδή

26 ΟΚ επιλογές θεραπείας: Προσέγγιση βασιζόμενοι στο μηχανισμό 1 + GC - - οστεοκλάστες οστεοβλάστες οστεοκύτταρα Αυξημένη οστική απορρόφηση Μειωμένη οστική παραγωγή Μειωμένη επιδιόρθωση μικροφθορών 1. Adapted from Mazziotti G, et al. Trends Endocrinol Metab. 2006;17: Weinstein RS. In: Rosen CJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. Washington, DC:ASBMR. 2008; Αντικαταβολικά: αναστέλουν οστική απορρόφηση αναβολικά (teriparatide) Διεγείρει το σχηματισμό των οστών Προστατεύει την απόπτωση των οστεοβλαστών 26

27

28 Οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή Ο προσδιορισμός του κινδύνου κατάγματος στηριζόμενος μόνο στην BMD δεν αρκεί καθώς στους ασθενείς αυτούς τα κατάγματα μπορεί να συμβούν ανεξάρτητα από την οστική μάζα Οι συστάσεις για την θεραπεία της οστεοπόρωσης από κορτικοειδή είναι πολλαπλές, ανανεώνονται διαρκώς και έχουν στηρίζονται σε λιγότερο ισχυρά δεδομένα από την μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση Σύμφωνα με τα αναθεωρημένα ACR guidelines λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή ασθενείς με κορτικοστεροειδή και 10ετή πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος >10%, αλλά ακόμα και ασθενείς με 10ετή πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος <10% εάν η ημερήσια δόση prednisolone ή ισοδυνάμου είναι 7.5 mg/day Η σύσταση για χορήγηση αγωγής στην τελευταία αυτή ομάδα των ασθενών (ασθενείς με 10ετή πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος <10% ) διαφέρει ουσιαστικά από τις συστάσεις για χορήγηση αγωγής στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ( FRAX >10% τουλάχιστον) 1)American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis GROSSMAN et al Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 11, November 2010, pp )Lekamwasam S, Adachi JD, Agnusdei D, et al.; for the Joint IOF-ECTS GIO Guidelines Working Group (2012) A framework for the developmentof guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis.osteoporos Int. doi: /s

29 American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis GROSSMAN et al Βάσει της εκτίμησης του κινδύνου κατάγματος με τον FRAX οι ασθενείς κατατάσσονται σε τρείς κατηγορίες : Υψηλού, μετρίου και μέσου κινδύνουν σύμφωνα με την δεκαετή πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού ή κατάγματος ισχίου Για την κατάταξη των ασθενών στις 3 κατηγορίες, εξετάστηκαν 4 παράμετροι σε όλους τους δυνατούς συνδυασμούς : φύλο, ηλικία, φυλή/εθνικότητα, Tscores κεφαλής μηριαίου (0.0, 1.0, 1.5, 2.0, and 2.5) Για όλους τους ασθενείς λήφθηκε υπ όψιν μια μέση (BMI) 25 kg/m2 Οι υπόλοιπες παράμετροι που λαμβάνονται υπ οψιν στον FRAX (secondary osteoporosis,prior fracture, chronic alcohol use, current smoker, rheumatoid arthritis, and parental history of a hip fracture) δεν συνυπολογίστηκαν Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 11, November 2010, pp

30 Κλινική παράγοντες οι οποίοι μπορούν να αυξήσουν την κατηγορία κινδύνου σε άτομο για οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή Χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (BMI) Οικογενειακό ιστορικό κατάγματος Ισχίου Κάπνισμα > 3 αλκοολούχα ποτά την ημέρα Υψηλές ημερήσιες δόσεις κορτικοστεροειδών Υψηλές συσσωρευτικές δόσεις κορτικοστεροειδών Ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοστεροειδών σε bolus Σημαντική μείωση της BMD στην ΟΜΣΣ

31 Αλγόριθμος για την εκτίμηση και θεραπεία σε ΜΤΜ γυναίκες και άνδρες > 50 ετών που θα αρχίσουν ή είναι ήδη σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή KΧαμηλού κινδύνου GC < 7,5 mg/ ημέρα: Δεν συνιστάται θεραπεία GC > 7,5 mg/ ημέρα > 3 μήνες: ALN,RIS ή ZOL Εκτίμηση παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς που αρχίζουν ή είναι σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή Κατάταξη του ασθενούς σε κατηγορία κινδύνου (FRAX score) Μέτριου κινδύνου GC < 7,5 mg/ ημέρα> 3 μήνες: ALN,RIS GC 7,5 mg/ ημέρα > 3 μήνες: ALN,RIS ή ZOL Έλεγχοsς των ασθενών ήδη σε θεραπεία με GC KΥψηλού κινδύνου GC< 5 mg /ημέρα για <1 μήνα: ALN,RIS ή ZOL GC > 5 mg /ημέρα για <1 μήνα ή οποιαδήποτε δόση GC για > 1 μήνα: ALN,RIS ή ZOL ή Teriparatide

32 Αλγόριθμος για την εκτίμηση και θεραπεία σε προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες < 50 ετών που λαμβάνουν ή θα αρχίσουν θεραπεία με κορτικοστεροειδή Εκτίμηση παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς που αρχίζουν ή λαμβάνουν θεραπεία με GC JΧωρίς προηγούμενο Fx Με προηγούμενο Fx Ανεπαρκείς ενδείξεις για συστάσεις Γυναίκες που εν δυνάμει δεν θα τεκνοποιήσουν ή άνδρες <50 ετών κ Γυναίκες που εν δυνάμει θα τεκνοποιήσουν GC για 1-3 μήνες Εάν PDN > 5 mg/ ημέρα: ALN ή RIS ή Εάν >7.5 mg/ ημέρα:zol Δ GC > 3 μήνες: ALN RIS - ZOL TERIPARATIDE kgc για 1-3 μήνες Ανεπαρκείς ενδείξεις kgc > 3 μήνες: ALN εάν pred >7.5mg /ημέρα ή RIS εάν pred >7.5mg /ημέρα ή TPTD εάν pred >7.5mg /ημέρα pred < 7.5 mg /ημέρα : καμία οδηγία Έ λ ε γ χ ο s ς τ ω ν α σ θ ε ν ώ ν ή δ η σ ε θ ε ρ α π ε ί α μ ε G C

33 Συστάσεις για την παρακολούθηση ασθενών που ευρίσκονται υπό αγωγή με κορτικοστεροειδή => από 3 μήνες Επαναλαμβανόμενες μετρήσεις οστικής πυκνότητας με την μέθοδο DPX Προσδιορισμός επιπέδων βιταμίνης D ανά έτος Μέτρηση ύψους ασθενών ανά έτος Εκτίμηση για νέο κάταγμα ευθραυστότητας Εκτίμηση συμμόρφωσης στην θεραπευτική αγωγή

34 Οστεοπόρωση από κορτικοειδή Συστάσεις μη φαρμακευτικής αντιμετώπισης ασθενών που πρόκειται να υποβληθούν σε αγωγή με κορτικοστεροειδή (οποιαδήποτε δόση) διάρκειας =>3 μηνών Ασκήσεις μυικής ενδυνάμωσης Διακοπή καπνίσματος Περιορισμένη κατανάλωση αλκοόλ (<2 μονάδες ημερησίως) Πρόσληψη ασβεστίου (διαιτητική +συμπλήρωμα) 1,200-1,500mg ασβεστίου ημερησίως και συμπληρώματος βιταμίνης D ( για οποιαδήποτε δόση και διάρκεια χορήγησης Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 11, November 2010, pp

35 Γυναίκες προεμμηνοπαυσιακές και άνδρες <50 ετών που λαμβάνουν ή αρχίζουν θεραπεία με κορτικοστεροειδή χωρίς ιστορικό κατάγματος Δεν υπάρχουν δεδομένα που να στηρίζουν συστάσεις Η απουσία ειδικών συστάσεων στην συγκεκριμένη ομάδα λόγω έλλειψης επαρκών δεδομένων δεν αποτελεί συμβουλή για μη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 11, November 2010, pp