Διαβητολογικά φάρμακα και καρδιά. Μπιλιανού Ελένη Τζάνειο Νοσοκομείο Πειραιά

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Διαβητολογικά φάρμακα και καρδιά. Μπιλιανού Ελένη Τζάνειο Νοσοκομείο Πειραιά"

Αταλάντη Ζάππας
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Διαβητολογικά φάρμακα και καρδιά Μπιλιανού Ελένη Τζάνειο Νοσοκομείο Πειραιά

4 Ο ΣΔ στην Ελλάδα Επίπτωση περίπου 10% 37% αδιάγνωστοι 63% των διαγνωσμένων αρρύθμιστοι

5 Επιπλοκές του ΣΔ2 Μακροαγγειοπάθειες ΣΝ ΑΕΕ (70% των θανάτων) Μικροαγγειοπάθειες νευροπάθεια, νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια, μυοκαρδιοπάθεια.

6 Αθροιστικός κίνδυνος (%) Αθροιστικός κίνδυνος του πρωτεύοντος τελικού σημείου Μείωση σχετικού κινδύνου 37% (95% CI: 17-52) P=0.001 Placebo 127 επεισόδια 37% Μείωση 5 Ατορβαστατίνη 83 επεισόδια Placebo Atorva Έτη

7 Από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα Δραστική ουσία Σκεύασμα Περιεκτικότητα mg/tab Ημερήσια δόση mg Χορήγηση ανά ώρες Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) Σουλφονυλουρίες Γλιβενκαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Daonil Diamicron Diamicron MR Solosa ,2,3, ή ή 24 Εφάπαξ Μεγλιτινίδες Νατεγλινίδη Ρεπαγλινίδη Starlix Novonorm 60,120, ,1,2 (60-180) X 3 (0.5-4) X 3 Πριν τα γεύματα Πριν τα γεύματα Διγουανίδες Μετφορμίνη Glucophage Μετά τα γεύματα 12 ή 24 3 Αναστολείς των α-γλυκοσιδασών Ακαρβόζη Glucobay 50, Αμέσως προ του γεύματος TZD ή γλιταζόνες Πιογλιταζόνη Ροσιγλιταζόνη Actos Avandia 15,30 4, Εφάπαξ Εφάπαξ

9 Διαβητολογικά φάρμακα Έκκριση ινσουλίνης SU, γλιταζόνες, DPP4, GLP1 Παραγωγή γλυκόζης Μετφορμίνη, γλυταζόνες Αντίσταση στην ινσουλίνη Μετφορμίνη,γλυταζόνες Απέκκριση γλυκόζης στα ούρα GLT2

10 Section recap CV safety of metformin Metformin is generally recommended as first-line therapy1,2 Some evidence to suggest a CV benefit in overweight patients1 There remains a paucity of evidence from large, longterm, placebo-controlled CV outcome trials3

11 Μεταανάλυση μελετών χορήγησης Metformin σε άτομα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔ 31 μελέτες: 4570 άτομα, 8267 ανθρωποέτη Η Metformin BMI (-5.3%) Ινσουλίνη νηστ. (-14,4%) Ινσουλινοαντίσταση (- 22,6%) TG κ LDL (-5.3%) HDL (+5%) Η επίπτωση του νέου ΣΔ στην ομάδα της Metformin μειώθηκε κατά 40% Am J Med 2008;121:

Μετφορμίνη: Διπλή θέση δράσης Πάγκρεας Διαταραγμένη

γλυκόζης Υπεργλυκαιμία + Μετφορμίνη Ευγλυχαιμία (HbA1c

Πρόσληψη γλυκόζης Μυς Πρόσληψη Χρησιμοποίηση γλυκόζης

12 Μετφορμίνη: Διπλή θέση δράσης Πάγκρεας Διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης Ήπαρ Παραγωγή γλυκόζης Παραγωγή γλυκόζης Υπεργλυκαιμία + Μετφορμίνη Ευγλυχαιμία (HbA1c 1-2%) Βελτίωση δυσλιπιδαιμίας ( HDL LDL TG) CRP PAI-1 Πρόσληψη γλυκόζης Μυς Πρόσληψη Χρησιμοποίηση γλυκόζης Chu et al. Diabetes Care. 2002;25: Kiprichnikov et al. Ann Intern Med.

14 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Μπορεί να χορηγείται στη σταθεροποιημένη ΚΑ Διακόπτεται στην αστάθεια (συχνές νοσηλείες)

Αντενδείξεις ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ Νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) (Σημείωση : οι αμερικανοί νεφρολόγοι προτείνουν έστω και μικρή δόση με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min) Κρεατινίνη > 1.

15 Αντενδείξεις ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ Νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) (Σημείωση : οι αμερικανοί νεφρολόγοι προτείνουν έστω και μικρή δόση με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min) Κρεατινίνη > 1.5 mg/dl στους άνδρες > 1.3 mg/dl στις γυναίκες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Αναπνευστική ανεπάρκεια με ΥΠΟΞΑΙΜΙΑ Ηπατική ανεπάρκεια, αλκοολισμός, ενεργός σοβαρή λοίμωξη ή και μέτριας βαρύτητας. Γαστρική δυσανεξία. Κάθαρση κρεατινίνης = (140-ηλικία) x ΣΒ (κιλά) 72 x κρεατινίνη ορού X 0.85 (γυναίκες)

17 Sulphonylureas: MOA

18 consistent association with MACE risk1 First author (year) Birkeland 1996 Chou 2008 Perriello 2006 Gerstein 2010 UKPDS Hanefeld 2007 Seino 2010 Charbonnel 2005 Matthews 2005 Rubin 2008 Home 2009 Arechavaleta 2011 va der Laar 2004 Mazzone 2006 Riddle 1998 Giles 2010 Tolman 2009 Kahn 2006 Goke 2010 Garber 2009 Nissen 2008 Ristic 2007 Ferrannini 2009 Bakris 2006 Gallwitz 2012 Jain 2006 Johnston 1998 Nauck 2011 Seck 2010 Overall Favours SUs MH-OR (95% CI) Favours comparators Overall MACE risk estimate: MH-OR 1.08 (95% CI: ); p = Total # patients* Total # events* ,

19 Ανεπιθύμητες δράσεις των SU Σοβαρές υπογλυκαιμίες το preconditioning

20 SU Πού δεν χορηγούνται; Καρδ ανεπάρκεια ακόμα και σταδίου I ΣΝ

21 Mechanism of Action of Thiazolidinediones Thiazolidinedione Glucose Fatty acids Adipocyte

Aθηρoσκλήρυνση Βελτίωση λειτουργίας Μείωση ΡΑΙ-1 Μείωση Ινωδογόνου Μείωση Μείωση Μείωση Βελτίωση Μείωση

22 Άλλες επιδράσεις TZD πέρα της υπογλυχαιμικής, που μπορεί να αποδειχθούν ευεργετικές για άτομα με ΣΔ2 Β- κύτταρα Πηκτικότητα και Ινωδόλυση Αρτηριακή Πίεση Μικρολευκωματινουρία CRP Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία LDL Aθηρoσκλήρυνση Βελτίωση λειτουργίας Μείωση ΡΑΙ-1 Μείωση Ινωδογόνου Μείωση Μείωση Μείωση Βελτίωση Μείωση μικρών πυκνών LDL Μείωση οξείδωσης των LDL Μείωση πάχους έσω χιτώνος καρωτίδος Μείωση πολ/σμού λείων μυϊκών κυττάρων

23 ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ: ανεπιθύμητες δράσεις Αύξηση σωματικού βάρους κατά 3-4 kg Οίδημα: Κατακράτηση ύδατος και λιπώδους ιστού ~ 6% των ασθενών Αναιμία: μπορεί να απαιτηθεί διακοπή Τρανσαμινασαιμία: δεν παρατηρείται Κατάγματα;

24 Effects of TZDs on body fat distribution Before TZD treatment After 4 months of TZD treatment P<0.05 P<0.05 P<0.05 P< Body Weight Fat Mass Subcuraneous Fat Area Visceral Fat Area 130 Correlation b(egpxiri) and VFA (r=0.55;p<0.01); correlation 1st MCR and VFA (r=0.45;p<0.05); correlation 2nd MCR and VFA (r=0.44;p<0.05) Miyazaki et al. JCEM 87: , 2002

25 PROactive: Καρδιακή ανεπάρκεια Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:

26 Regulatory requirements for drug-specific CV outcome data in T2D FDA 2008 Guidance for Industry1 To establish the safety of a new antidiabetes drug to treat T2D, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in CV risk. Important CV events should be analysed High-risk population to be included EMA 2012 Guideline2 A fully powered CV safety assessment, e.g., based on a dedicated CV outcome study, should be submitted before marketing authorisation whenever a safety concern is intrinsic in the molecule/moa or has emerged from preclinical/clinical registration studies. Prospective adjudication of CV events by an independent committee Phase II and III trials designed and conducted to permit meta-analysis to be performed at completion Two approaches are recommended: Meta-analysis of safety events Specific long-term controlled outcome study with at least months follow-up

27 A closer look at CV effects of 21st century T2D agents DPP4 inhibitors SGLT2 inhibitors Older T2D agents GLP1 receptor agonists nte class insulins oduced Recombinant human insulin produced Glimepiride: 3rd generation SU Insulin degludec s first used 2nd generation SUs available Insulin glargine available2 Metformin introduced in the UK Three new classes introduced: meglitinides and TZDs Adapted from 1. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315

28 CV safety trials are being conducted for each compound within the newer classes SAVOR-TIMI 531 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE EXAMINE2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS4 (n = 14,724) P-MACE OMNEON1 3 (n = 4000) 4P-MACE CARMELINA12 (n = 8300) 4P-MACE + renal CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs ELIXA3 (n = 6068) 844 4P-MACE EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER6 (n = 9340) SUSTAIN-67 (n = 3297) 3P-MACE CANVAS-R8 (n = 5700) Albuminuria EXSCEL14 (n = 14,000) P-MACE CANVAS10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE17 (n = 3700) Renal + 5P-MACE HARMONY Outcomes19 (n = 9400) 3P-MACE REWIND16 (n = 9622) P- MACE DECLARE-TIMI 5815 (n = 17,150) P-MACE Ertugliflozin CVOT18 (n = 3900) 3P-MACE Timings represent estimated completion dates as per ClinicalTrials.gov. 1 Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015;6: (references 1 19 expanded in slide notes)

30 SAVOR-TIMI 531 Primary endpoint Hazard ratio CVD or CRFs HbA1c % n = 16,492 EXAMINE2 ACS HbA1c % n = 5380 Saxagliptin Placebo Alogliptin Placebo 1.5 year median follow-up 2.1 year median follow-up 3P-MACE 3P-MACE 1.00 (95% CI ) p = 0.99 (superiority) 0.96 (upper CI* 1.16) p = 0.32 (superiority) TECOS3 3.0 year median follow-up CVD HbA1c % n = 14,735 Sitagliptin Placebo 4P-MACE 0.98 (95% CI ) p = 0.65 (superiority) Randomisation years of median follow-up *Upper boundary of 1-sided repeated CI. 1. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369:

31 Intervention Main inclusion criteria No. of patients Primary outcome Key 2 outcome Target no. of events Estimated follow-up Estimated completion ELIXA1,2 Link to study design + data LEADER 3 Link to study + baseline data Lixisenatide/ placebo Liraglutide/ placebo History of ACS Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF P-MACE P-MACE Expanded MACE Expanded MACE 844 > years median Up to ~5 years Completed Nov-15 SUSTAIN-6 4 Semaglutide/ placebo Evidence of CV disease P-MACE Expanded MACE Not specified Up to ~3 years Jan-16 EXSCEL5 Exenatide ER*/ placebo No CV criteria specified 14,000 3P-MACE All-cause mortality; HHF Not specified Up to ~7.5 years Apr-18 REWIND6 Dulaglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or P-MACE Microvascular composite Not specified Up to ~6.5 years Apr-19 factors HARMONY OUTCOMES7 Albiglutide/ placebo *Once weekly. Established CVD P-MACE Expanded MACE Not specified 3 5 years May NCT Bentley-Lewis et al. Am Heart J 2015;0:1-8.e7. 3. Marso et al. Am Heart J 2013;166: e5. 4.

32 LEADER Λιραγλουτίδη σε 9340 ασθ με ΣΔ2 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναλογία κινδύνου 0.8

34 EMPA-REG OUTCOME Εμπαγλιφλοζίνη 10 ή 25 mg/d vs placebo Πρωτεύον τελικό σημείο p= % των κα θανάτων 32% ολικής θνητότητας 35% νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια

35 Νέα θεραπευτική στρατηγική Έγκαιρη διάγνωση Πρώιμη έναρξη θεραπείας Εντατικοποίηση θεραπείας προ επιπλοκών Πολυπαραγοντική αντιμετώπιση Εξατομίκευση GFR, υπογλυκαιμίες, ΚΑΝ, ΚΑ, οστεοπόρωση, βάρος.

Σχετικά έγγραφα

Καρδιαγγειακή Ασφάλεια Μη Καρδιαγγειακών Φαρμάκων. Αντιδιαβητικά. Ελένη Μπιλιανού Καρδιολόγος Τζάνειο Νοσοκομείο

Καρδιαγγειακή Ασφάλεια Μη Καρδιαγγειακών Φαρμάκων. Αντιδιαβητικά. Ελένη Μπιλιανού Καρδιολόγος Τζάνειο Νοσοκομείο Σ 2 Παθοφυσιολογικό Έλλειμμα υσλειτουργία των β κυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη Αυξημένη