Πώς επιλέγω την αντιδιαβητική αγωγή στον στεφανιαίο ασθενή και στον ασθενή με καρδιακή ανεπάρκεια; Ελένη Μπεκιάρη, MD PhD MSc

Transcript

1 17 ο Πανελλνιο Καρδιολογικό Συνέδριο 24-26/5/2018 ΚΕΔΕΑ ΑΠΘ Πώς επιλέγω την αντιδιαβητικ αγωγ στον στεφανιαίο ασθεν και στον ασθεν με καρδιακ ανεπάρκεια; Ελένη Μπεκιάρη, MD PhD MSc Λέκτορας Παθολογίας ΑΠΘ Διαβητολογικό Κέντρο Β Παθολογικς Κλινικς

2 Σύγκρουση συμφερόντων Έχω συμμετάσχει σε κλινικές δοκιμές έχω λάβει υποστριξη από τις AstraZeneca, GSK, Novo Ndisk και Sanofi.

3 Α μέρος: στοιχεία από μελέτες Β μέρος: επιλογ αντιδιαβητικς θεραπείας

4 1. IDF Diabetes Atlas 6th Edition Centers f Disease Control and Prevention 2011; 3. Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364: Αυξημένος επιπολασμός ΣΔτ2 415 εκατομμύρια ασθενείς πάσχουν από ΣΔτ Ο αριθμός θα αυξηθεί σε 592 εκατομμύρια το Η ΚΔ νόσος είναι η υποκείμενη αιτία θανάτου σε >55% των θανάτων στο ΣΔτ2

5 Hazard ratio (95% CI) (ΣΔ έναντι ΟΧΙ ΣΔ) Η επίπτωση του ΣΔτ2 διαρκώς αυξάνεται & η καρδιαγγειακ νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου Τουλάχιστον 68% των ασθενών >65 με ΣΔτ2 πεθαίνουν από στεφανιαία νόσο 2 3 Θνησιμότητα που σχετίζεται με ΣΔ (n=820,900) ΚΑ θάνατοι Ολικ θνησιμότητα 1. IDF Diabetes Atlas 7th Edition Available at: accessed 26 Feb, 2016) 2. Nwanerl C et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2013,

6 Ο ΣΔ αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων Ασθενείς (n) HR (95% CI) Στεφανιαία νόσος * Θανατηφόρα ΣΝ Μη-θανατηφόρο ΟΕΜ 26,505 11,556 14, ( ) 2.31 ( ) 1.82 ( ) ΑΕΕ* Ισχαιμικό ΑΕΕ Αιμορραγικό ΑΕΕ Μη ταξινομούμενο ΑΕΕ 3,799 1,183 4, ( ) 1.56 ( ) 1.84 ( ) Θάνατος από άλλα αγγειακά αίτια 3, ( ) Hazard ratios για αγγειακές εκβάσεις (ΣΔ vs Μη ΣΔ) The Emerging Risk Facts Collabation. Lancet 2010; 375:

7 Ελάχιστα μακροαγγειακά οφέλη από εντατικοποιημένο γλυκαιμικό έλεγχο: ACCORD, ADVANCE και VADT Χαρακτηριστικά ACCORD ADVANCE VADT N 10,251 11,140 1,791 Μέση ηλικία Διάρκεια ΣΔτ2 10 yr 8 yr 11.5 yr Ιστορικό ΚΑΝ 35% 32% 40% BMI Αρχικ A1C 8.3% 7.5% 9.4% A1C στο τέλος 6.4% vs. 7.5% 6.5% vs. 7.3% 6.9% vs. 8.4% RRR ΚΑ συμβάντων 0.90 ( ) 0.94 ( ) 0.88 ( ) RRR θνησιμότητα 1.22 ( )* 0.93 ( ) 1.07 ( ) * p = 0.04 ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358: ; ADVANCE Collabative Group. N Engl J Med 2008;358: ; Duckwth W, f VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39

8 Όψιμα οφέλη εντατικοποιημένης αντιμετώπισης (UKPDS) Εξίσωση HbA 1c σύντομα μετά το πέρας του τμματος της τυχαιοποίησης της μελέτης Εντούτοις, διατρηση ΚΑ οφέλους, και διεύρυνση, 10 έτη μετά το πέρας της Το φαινόμενο μνμης καταδεικνύει το ενδεχόμενο μακροχρόνιου ΚΑ οφέλους από πρώιμες (όμως και ασφαλείς) αντιυπεργλυκαιμικές παρεμβάσεις Οποιαδποτε έκβαση σχετικ με ΣΔ Φάση τυχαιοποίησης p= ετς παρακολούθηση p=0.04 Θάνατος λόγω ΣΔ p=0.34 p=0.01 Ολικ θνησιμότητα p=0.44 p=0.007 Έμφραγμα μυοκαρδίου p=0.052 p= Risk ratios εντατικοποιημένου γλυκαιμικού ελέγχου vs αντιμετώπισης μέσω διατροφς σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΣΔτ2 UKPDS Study Group. Lancet 1998; ; Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:

9 Οδηγία FDA για μελέτες καρδιαγγειακς ασφάλειας πριν την έγκριση νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων Συστάσεις σχετικά με το πώς να δείξει κανείς ότι μία νέα αντιδιαβητικ θεραπεία ΔΕΝ σχετίζεται με ΜΗ αποδεκτ αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου FDA, 2008

10 Η καρδιαγγειακ ασφάλεια της μετφορμίνης UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: Kooy A et al Arch Intern Med 2009;169: Hong J et al Diabetes Care 2013;36:

11 PROactive Σχεδιασμός Μελέτης Πολυκεντρικ, τυχαιοποιημένη, διπλ τυφλ μελέτη Φάσης 3 διάρκειας 3 ετών (N=5,238) Κριτρια Εισαγωγς Ενλικες με ΣΔ 2 HbA 1c > ULN παρά την αγωγ Ιστορικό μακροαγγειακς νόσου* R Έναρξη SOC Placebo n=2,633 SOC PIO 15 mg 30 mg 45 mg QD not to scale Εβδομάδα 8 (τελικ τιτλοποίηση) n=2,605 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 156 Πρωτογενές Καταληκτικό Σημείο Χρόνος μέχρι την εμφάνιση σύμπλοκου CV καταληκτικού σημείου: Προσδιοριζόμενο από τη νόσο Θνητότητα από όλα τα αίτια Μη θανατηφόρο MI ACS ΑΕΕ Προσδιοριζόμενο από τον θεράποντα CABG/PCI Ακρωτηριασμός κάτω άκρου Bypass χειρουργείο Επαναγγείωση κάτω άκρου *MI stroke 6 months pri, PCI CABG 6 months pri, ACS 3 months pri, objective evidence of CAD, histy of symptomatic PAOD. Diet and exercise alone with al blood glucose-lowering agents. Fced-titration during first 2 months; increase decrease of PIO dosage within the mg range anytime, based on tolerability. ACS=acute conary syndrome; CABG=conary artery bypass graft; CAD= conary artery disease; CV=cardiovascular; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; MI=myocardial infarction; PAOD= peripheral arterial obstructive disease; PCI=percutaneous conary intervention; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; QD=once daily; R=randomization; SoC=standard of care; T2DM=type 2 diabetes mellitus; ULN=upper limit of nmal Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2004;27:

12 Σωρευτικ Επίπτωση Συμβάντων, % PROactive Καρδιαγγειακές εκβάσεις Χρόνος μέχρι το πρωτεύον καταληκτικό σημείο Προσδιοριζόμενο από τη νόσο (θάνατος, μη θανατηφόροl ΕΜ [συμπεριλαμβανομένου σιωπηλού ΕM],ΑΕΕ,ACS) και Προσδιοριζόμενο από τον θεράποντα (στεφανιαία επαναγγείωση, ακρωτηριασμός κάτω άκρου, επαναγγείωση κάτω άκρου) Χρόνος μέχρι το δευτερεύον καταληκτικό Προσδιοριζόμενα από τη νόσο (θάνατος, μη θανατηφόρο ΕM [εξαιρείται το σιωπηλό ΕM], ΑΕΕ) HR=0.90 (95% CI ) HR=0.84* (95% CI ) Χρόνος, μνες Placebo (572 events) PIO (514 events) n Placebo 2,530 2,413 2,317 2,215 2, PIO 2,488 2,373 2,302 2,218 2, Placebo (358 events) PIO (301 events) Χρόνος, μνες n Placebo 2,566 2,504 2,442 2,371 2, PIO 2,536 2,487 2,435 2,381 2, *Statistically significant (P<0.05) vs placebo; ACS=acute conary syndrome; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; SoC=standard of care Dmandy JA, et al. Lancet. 2005;366:

13 14

14 Pioglitazone Αύξηση σωματικού βάρους περίπου 1 5 kg Κατακράτηση υγρών Κυρίως σε συνδυασμό με ινσουλίνη σουλφονυλουρίες Σε ασθενείς με καρδιακ ανεπάρκεια προκαλεί περιφερικό οίδημα παρά πνευμονικό, αναστρέψιμο με τη διακοπ της θεραπείας, ενώ δεν προκαλεί βλάβη στο μυοκάρδιο Aναιμία Σχετίζεται με καρδιακ ανεπάρκεια Αποκάλυψη επιδείνωση προϋπάρχουσας καρδιακς ανεπάρκειας: διαστολ εξωκυττάριου όγκου, διέγερση συμπαθητικού, κατακράτηση νατρίου και ύδατος, αυξημένη ενδοθηλιακ διαπερατότητα, αύξηση της διαπερατότητας στην πνευμονικ κυκλοφορία EMA: η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε κάθε περίπτωση καρδιακς ανεπάρκειας (στάδιο Ι-ΙV κατά NYHA) Asnani et al. Curr med Res Opin. 2003;19: Hussein et al. Med J Aust. 2004;181:536-9 Krentz AJ & Bailey CJ. Drugs 2005;65: Nesto et al. Diabetes Care. 2004;27:256-3 Tang et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41: Zhang et al. PNAS 2005;102:

15 Παράγοντες κινδύνου για επιδείνωση καρδιακς ανεπάρκειας από πιογλιταζόνη (consensus ADA) Προηγούμενο ιστορικό ΚΑ ΟΕΜ ΣΝ ΑΥ (αρρύθμιστη) LVH Ηλικία > 70 Προϋπάρχον οίδημα Συγχοργηση με ινσουλίνη ΧΝΝ

16 Μελέτες καρδιαγγειακς ασφάλειας νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων (DPP-4i, GLP-1 RA, SGLT-2i) Μελέτη SAVOR-TIMI 53 EXAMINE TECOS CAROLINA CARMELINA NCT DPP-4i saxagliptin alogliptin sitagliptin linagliptin linagliptin omarigliptin Σύγκριση placebo placebo placebo sulfonylurea placebo placebo n 16,500 5,400 14,000 6,000 8,300 4,200 Αποτελέσματα ΔΙΑΚΟΠΗΚΕ Trial LEADER ELIXA SUSTAIN 6 EXSCEL REWIND HARMONY Outcomes ITCA 650 GLP1-RA liraglutide lixisenatide semaglutide exenatide LR dulaglutide albiglutide exenatide ITCA 650 Σύγκριση placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo n 16,500 14,000 6,000 5,400 8,300 9,400 4,000 Αποτελέσματα Trial EMPA-REG OUTCOME CANVAS DECLARE-TIMI 58 NCT SGLT-2i empagliflozin canagliflozin dapagliflozin ertugliflozin Σύγκριση placebo placebo placebo placebo n ,300 22,200 3,900 Αποτελέσματα Tsapas et al. Data on file

17 Μελέτες καρδιαγγειακς ασφάλειας νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων (DPP-4i, GLP-1 RA, SGLT-2i) Μελέτη SAVOR-TIMI 53 EXAMINE TECOS CAROLINA CARMELINA NCT DPP-4i saxagliptin alogliptin sitagliptin linagliptin linagliptin omarigliptin Σύγκριση placebo placebo placebo sulfonylurea placebo placebo n 16,500 5,400 14,000 6,000 8,300 4,200 Αποτελέσματα ΔΙΑΚΟΠΗΚΕ Trial LEADER ELIXA SUSTAIN 6 EXSCEL REWIND HARMONY Outcomes ITCA 650 GLP1-RA liraglutide lixisenatide semaglutide exenatide LR dulaglutide albiglutide exenatide ITCA 650 Σύγκριση placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo n 16,500 14,000 6,000 5,400 8,300 9,400 4,000 Αποτελέσματα Trial EMPA-REG OUTCOME CANVAS DECLARE-TIMI 58 NCT SGLT-2i empagliflozin canagliflozin dapagliflozin ertugliflozin Σύγκριση placebo placebo placebo placebo n ,300 22,200 3,900 Αποτελέσματα Tsapas et al. Data on file

18 Μελέτες καρδιαγγειακς ασφάλειας Σύνοψη σκληρών εκβάσεων Outcome HR(95% CI) SAVOR-TIMI 53 EXAMINE TECOS ELIXA LEADER SUSTAIN-6 EXSCEL EMPA-REG CANVAS Saxagliptin Alogliptin Sitagliptin Lixisenatide Liraglutide Semaglutide Exenatide LAR Empagliflozin Canagliflozin MACE ( ) 0.96 ( 1.16 ) 0.99 ( ) NR 0.87 ( ) 0.74 ( ) 0.91 ( ) 0.86 ( ) 0.86 ( ) ΚΑ θνησιμότητα 1.03 ( ) 0.79 ( ) 1.03 ( ) 0.98 ( ) 0.78 ( ) 0.98 ( ) 0.88 ( ) 0.62 ( ) 0.87 ( ) Μη θανατηφόρο ΕΜ NR 1.08 ( ) NR NR 0.88 ( ) 0.74 ( ) 0.95 ( ) 0.87 ( ) 0.85 ( ) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ NR 0.91 ( ) NR NR 0.89 ( ) 0.61 ( ) 0.86 ( ) 1.24 ( ) 0.90 ( ) Ολικ θνησιμότητα 1.11 ( ) 0.88 ( ) 1.01 ( ) 0.94 ( ) 0.85 ( ) 1.05 ( ) 0.86 ( ) 0.68 ( ) 0.87 ( ) Νοσηλεία για ΚΑ 1.27 ( ) 1.19 ( ) 1.00 ( ) 0.96 ( ) 0.87 ( ) 1.11 ( ) 0.94 ( ) 0.65 ( ) 0.67 ( ) Αμφιβληστροειδοπάθεια NR NR NR NR 1.15 ( ) 1.76 ( ) NR NR NR Νεφροπάθεια 1.08 ( ) NR NR NR 0.78 ( ) 0.64 ( ) NR 0.61 ( ) 0.60 ( ) Ακρωτηριασμοί NR NR NR NR NR NR NR NR 1.97 ( ) Tsapas et al. Data on file.

19 TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG N = 16,492 Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recded in Patients with DM - TIMI 53 Documented Type 2 Diabetes Established CV Disease Multiple Risk Facts SAXAGLIPTIN 5 mg/d RANDOMIZED 1:1 DOUBLE BLIND 2.5 mg/d if egfr 50 ml/min All other DM Rx per treating MD PLACEBO Duration Event driven (n=1040) Median duration 2.1y LTFU 0.2% W/C 2.4% Follow up Visits Q6 months Final Visit Primary EP CV Death, MI, Ischemic Stroke Maj Secondary EP: CV death, MI, ischemic stroke, hosp. f heart failure, unstable angina, conary revascularization Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

20 CV Death, MI Ischemic CVA (%) Primary Endpoint TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG HR % CI p<0.001 (non-inferiity) p=0.99 (superiity) 2y KM Saxagliptin 7.3% Placebo 7.2% Placebo Months Saxagliptin Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Raz I. NEJM 2013 at

21

22 Καρδιακ ανεπάρκεια DPP-4i Placebo HR (95% CI) p-value SAVOR-TIMI (saxagliptin vs placebo) EXAMINE (alogliptin vs placebo) TECOS (sitagliptin vs placebo) SAVOR TIMI EXAMINE TECOS 289/ / (1.07, 1.51) / / (0.89, 1.58) / / (0.83, 1.20) / / (0.97, 1.34) Ι 2 = 42%, p= ,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί DPP-4i Ευνοεί placebo Cox regression analysis. MACE, Maj Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; *95% CI

23 Η εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε τις νοσηλείες για καρδιακ ανεπάρκεια κατά 35% HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

24 Σύνοψη καρδιαγγειακών εκβάσεων CANVAS Sum m ary Η καναγλιφλοζίνη ελάττωσε τις νοσηλείες για καρδιακ ανεπάρκεια κατά 33% Hazard rat io (95 % CI ) Primary cardiovascular out com e CV death Nonfatal myocardial infarction Nonfatal stroke 0.86 ( ) 0.87 ( ) 0.85 ( ) 0.90 ( ) Hospitalization f heart failure CV death hospitalization f heart failure All-cause mtality 0.67 ( ) 0.78 ( ) 0.87 ( ) Favs Canagliflozin Favs Placebo Intent-to-treat analysis

25 51% μείωση νοσηλείας για ΚΑ

26 Οι SGLT-2 αναστολείς τροποποιούν πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Other BP Arterial stiffness Albuminuria Sympathetic nervous system activity Glucose Insulin Uric acid Weight Visceral adiposity LDL-C HDL-C Triglycerides Oxidative stress Τροποποιημένο από Inzucchi SE,Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100

27

28 Αποτελέσματα CVOTs Οι μελέτες καρδιαγγειακς ασφάλειας κατέδειξαν όχι μόνο ασφάλεια, αλλά και οφέλη για τέσσερις αντιυπεργλυκαιμικούς παράγοντες και δυο κατηγορίες Νεότερα δεδομένα θα είναι σύντομα διαθέσιμα για να επιβεβαιώσουν(;) αυτά τα αποτελέσματα Χρειάζονται επιπλέον στοιχεία για την κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που προκαλούν αυτά τα θετικά αποτελέσματα Για τους ασθενείς με ΣΔ και εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσο υπάρχουν πλέον τρεις αντιυπεργλυκαιμικοί παράγοντες με σίγουρο ΚΑ όφελος (ο τέταρτος δεν έχει κυκλοφορσει ακόμα). Προτίμηση για παράγοντες που όχι απλά δεν αυξάνουν (ουδέτερο προφίλ) αλλά και ελαττώνουν (ευνοϊκ επίδραση) τα ΚΑ συμβάντα και την ΚΑ θνησιμότητα

29 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association f the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care 2015;38: Diabetologia 2015; /s

30 Σουλφονυλουρία Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη Μετφορμίνη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό Μετφορμίνη TZD Μετφορμίνη Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Μετφορμίνη Γλιταζόνη SU Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας SU Μετφορμίνη SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό Μετφορμίνη SGLT-2 αναστολέας SU Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς SU Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη Ινσουλίνη Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Μετφορμίνη Βασικ ινσουλίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων

31 Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος HbA 1c 9% Σουλφονυλουρία Μονοθεραπεία Δυσανεξία αντένδειξη μετφορμίνης Διπλ θεραπεία Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη Μετφορμίνη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό Μετφορμίνη TZD Μετφορμίνη Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Μετφορμίνη Γλιταζόνη SU Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας SU Μετφορμίνη SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό Μετφορμίνη SGLT-2 αναστολέας SU Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς SU Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i Υπεργλυκαιμία εκτός ελέγχου (καταβολικά στοιχεία, mg/dl, HbA 1c 10-12%) Θεραπεία με συνδυασμό SGLT2-i GLP-1-RA Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA Ινσουλίνη SGLT2-i Ινσουλίνη Βασικ ινσουλίνη DPP-4-i Ινσουλίνη Ινσουλίνη SGLT2-i GLP-1-RA Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Μετφορμίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων

32 Ναυτικός χάρτης

33 Δυνητικά τροποποισιμα Συνθως ΜΗ τροποποισιμα Σχμα 1. Eξατομίκευση γλυκαιμικών στόχων Τροποποίηση της εντατικοποίησης της αντιυπεργλυκαιμικς θεραπείας ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΗ / ΝΟΣΟΥ Κίνδυνοι που δυνητικά σχετίζονται με υπογλυκαιμία & άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια νόσου Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας περισσότερο αυστηρ Ελάχιστοι Σύντομη HbA 1c 7% λιγότερο αυστηρ Σοβαροί Μακρά Προσδόκιμο επιβίωσης Μακρύ Βραχύ Σημαντικές συννοσηρότητες Απούσες Ελάχιστες / Ήπιες Σοβαρές Εγκατεστημένες αγγειακές επιπλοκές Απούσες Ελάχιστες / Ήπιες Σοβαρές Στάση του ασθεν και αναμενόμενες προσπάθειες αντιμετώπισης Πόροι, συστματα υποστριξης Κινητοποιημένος, με καλ συμμόρφωση, δυνατότητα για αυτοφροντίδα Άμεσα διαθέσιμοι Μη κινητοποιημένος, κακ συμμόρφωση, χωρίς δυνατότητα για αυτοφροντίδα α Περιορισμένοι Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

34 Kύρια χαρακτηριστικά ασθενούς Eνδείξεις εξατομίκευσης θεραπείας Ηλικία HbA 1c στόχοι? Συνυπάρχουσα καρδιαγγειακ νόσος Φάρμακα που πρέπει να αποφεύγονται να προτιμώνται? Συνυπάρχουσα καρδιακ ανεπάρκεια Φάρμακα που πρέπει να αποφεύγονται να προτιμώνται? Χρόνια νεφρικ νόσος Τροποποίηση δοσολογίας? Αντενδείξεις φαρμάκων?

35 Στοιχεία που πρέπει να ληφθούν υπόψιν προς εξατομίκευση θεραπείας Συννοσηρότητες - Στεφανιαία νόσος 40-50% των διαβητικών ασθενών Αποφυγ υπογλυκαιμίας Μετφορμίνη: CVD όφελος (UKPDS)? πιογλιταζόνη & ΚΑ συμβάντων Ουδέτερη επίδραση DPP-4i Ευνοϊκ επίδραση GLP-1 RA & SGLT-2i Inzucchi et al. Diabetologia. 2012;55(10):2856-7

36 Στοιχεία που πρέπει να ληφθούν υπόψιν προς εξατομίκευση θεραπείας - Υπογλυκαιμίες Συσχέτιση με αυξημένη θνησιμότητα Αυξημένη επίπτωση ΟΕΜ Αρρυθμιογόνος παράγοντας Νυκτερινές υπογλυκαιμίες και αιφνίδιος θάνατος Επιλογ κατάλληλου αντιδιαβητικού παράγοντα σε ασθενείς επιρρεπείς σε υπογλυκαιμίες Inzucchi et al. Diabetologia. 2012;55(10):2856-7

37 Στεφανιαία νόσος και υπογλυκαιμία Προδιαθεσικοί παράγοντες για υπογλυκαιμία σε ΣΔτ2 Προχωρημένη ηλικία Πολυφαρμακία Σουλφονυλουρίες, γλινίδες ινσουλίνη Κακ σίτιση νηστεία ΧΝΑ Χρόνια ηπατικ νόσος Παρατεταμένη άσκηση Alcohol Ενδοκρινοπάθειες Ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία! Mathieu et al. Int J Clin Pract 2007;61(suppl 154):29-37

38 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist high low risk loss GI high Metfmin Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD Metfmin Thiazolidinedione SU Metfmin DPP-4 Inhibit SU Metfmin SGLT-2 Inhibit SU Metfmin GLP-1 recept agonist SU Metfmin Insulin (basal) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Insulin SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin Insulin GLP-1-RA Insulin Insulin Figure 2A. An -hyperglycemic Combination therapy injectable in T2DM: Avoidance therapy of hypoglycemia If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: Basal Insulin Metfmin Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

39 Τροποποίηση δοσολογίας & αντενδείξεις σε ασθενείς με νεφρικ ανεπάρκεια Schernthaner et al. Diab Vasc Dis Res. 2014;11(5):306-23

40 Στοιχεία που πρέπει να ληφθούν υπόψιν προς εξατομίκευση θεραπείας Συννοσηρότητες - Καρδιακ ανεπάρκεια Mετφορμίνη: Μπορεί να χρησιμοποιηθεί - όχι σε ασταθ ασθεν βαρειά ΚΑ αποφυγ TZDs Ουδέτερη επίδραση DPP-4i, Eξαίρεση: σαξαγλιπτίνη Ουδέτερη επίδραση GLP1-RA Ευνοϊκ επίδραση SGLT2i Inzucchi et al. Diabetologia. 2012;55(10):2856-7, ADA Standards of Care 2018

41 Οδηγίες ESC 2016 στην αντιμετώπιση του διαβτη και για πρόληψη καρδιαγγειακς νόσου European Heart Journal (2016) 37,

42 Οδηγίες ESC 2016 για πρόληψη θεραπεία καρδιακς ανεπάρκειας European Heart Journal (2016) 37,

43 European Heart Journal (2016) 37,

44

45

46 2018 ADA Standards of Care

47 Diabetes Care 2018;41 (Suppl 1): S73-S85

48 Diabetes Care 2018;41 (Suppl 1): S73-S85

49 Φαρμακευτικ θεραπεία ΣΔτ2: συστάσεις ADA Σε ασθενείς χωρίς αθηροσκληρυντικ καρδιαγγειακ νόσο, αν η μονοθεραπεία η διπλ θεραπεία δεν επαρκούν για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων εντός τριμνου, προσθέστε έναν επιπλέον αντιυπεργλυκαιμικό παράγοντα με βάση τα χαρακτηριστικά των φαρμάκων και τις προτεραιότητες και επιθυμίες του ασθεν. A Η επιλογ αγωγς θα πρέπει να γίνεται με ασθενοκεντρικά κριτρια. Θα πρέπει μα λαμβάνονται υπόψη η αποτελεσματικότητα, ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας, η επίδραση στο σωματικό βάρος, οι πιθανές παρενέργειες, η νεφρικ λειτουργία, η οδός χοργησης, το κόστος, οι προτιμσεις του ασθεν και η παρουσία αθηροσκληρυντικς νόσου. E Σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρυντικ νόσο, γίνεται έναρξη με υγιεινοδιαιτητικ παρέμβαση και μετφορμίνη, και στη συνέχεια εφόσον είναι απαραίτητος προστίθεται ένας παράγοντας με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθεν και των επιμέρους ουσιών, μεταξύ αυτών που έχει αποδειχθεί ότι ελαττώνουν την καρδιαγγειακ θνησιμότητα και τα μείζονα ΚΑ συμβάντα (empagliflozin και liraglutide). Α Η Canagliflozin μπορεί επίσης να επιλεγεί με βάση τις προτεραιότητες του ασθενε και την ελάττωση των μείζονων ΚΑ συμβάντων. C Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85

50 Ελληνικ Διαβητολογικ Εταιρεία (2018) Όλα τα διατιθέμενα φάρμακα έχουν θέση στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας, και η επιλογ ενός εκάστου πρέπει να γίνεται με βάση τα παρακάτω: Αποτελεσματικότητα (αξιολογείται και η διάρκεια της επίτευξης των γλυκαιμικών στόχων) Ασφάλεια και ανεπιθύμητες ενέργειες Κίνδυνο υπογλυκαιμίας Επίδραση στο σωματικό βάρος (αύξηση, μείωση ουδέτερη δράση) Μηχανισμό δράσης Ενδεχόμενες ευεργετικές επιδράσεις πέρα της αντιυπεργλυκαιμικς ιδίως στο καρδιoαγγειακό σύστημα Ευκολία χοργησης Νεφρικ λειτουργία Τυχόν ύπαρξη καρδιακς ανεπάρκειας Τυχόν ύπαρξη ηπατικς ανεπάρκειας Κόστος τόσο για τον ασθεν, όσο και για το σύστημα υγείας (άμεσο και έμμεσο από τις ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου)

51 Ελληνικ Διαβητολογικ Εταιρεία (2018)

52 Μελλοντικές οδηγίες;;; Επιλογ βάσει «σκληρών» εκβάσεων;;;

53 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 EMPA inhibit CANA? intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 LIRAGLUTIDE recept agonist Exenatide LAR? high low risk loss GI high Metfmin Insulin GLP-1 (basal) recept agonist highest Basal insulin high risk analog gain hypoglycemia variable Triple therapy Ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσο Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD DPP-4-i SGLT2-i GLP-1-RA Insulin Metfmin Thiazolidinedione SU DPP-4-i SGLT2-i GLP-1-RA Insulin Metfmin DPP-4 Inhibit SU TZD SGLT2-i Insulin SGLT-2 EMPA Inhibit CANA? Metfmin SU TZD DPP-4-i Insulin Metfmin LIRAGLUTIDE GLP-1 recept Exenatide agonist LAR? SU TZD Insulin Metfmin Insulin GLP-1 (basal) recept agonist Basal insulin TZD analog DPP-4-i SGLT2-i GLP-1-RA Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: GLP-1 recept agonist Basal insulin analog Mealtime Insulin GLP-1-RA Basal Insulin Metfmin Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015;58:

54 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Triple therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Sulfonylurea TZD DPP-4-i Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Ασθενείς με εγκατεστημένη ΚΑΝ & ΧΝΑ Metfmin Thiazolidinedione SU DPP-4-i Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin SGLT-2 Inhibit SU TZD Metfmin GLP-1 LIRAGLUTIDE recept agonist high low risk loss GI high If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): DPP-4 Inhibit SU TZD Metfmin GLP-1 recept agonist LIRAGLUTIDE SU TZD Metfmin Insulin GLP-1 (basal) recept agonist highest Basal insulin high risk analog gain hypoglycemia variable Metfmin Insulin GLP-1 (basal) recept agonist Basal insulin TZD analog DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Insulin SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin Insulin GLP-1-RA Insulin Insulin Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: GLP-1 recept agonist Basal insulin analog Mealtime Insulin GLP-1-RA Basal Insulin Metfmin Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015;58:

55 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate ΟΧΙ SAXA! low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit EMPA intermediate CANA? low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist LIRAGLUTIDE Exenatide high LAR? low risk loss GI high Metfmin Insulin GLP-1 (basal) recept agonist highest Basal insulin high risk analog gain hypoglycemia variable Triple therapy Ασθενείς με καρδιακ ανεπάρκεια Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD DPP-4-i SGLT2-i GLP-1-RA Insulin Metfmin Thiazolidinedione SU DPP-4-i SGLT2-i GLP-1-RA Insulin Metfmin DPP-4 Inhibit SU TZD SGLT2-i Insulin SGLT-2 Inhibit EMPA CANA? Metfmin SU TZD DPP-4-i Insulin Metfmin LIRAGLUTIDE GLP-1 recept Exenatide agonist LAR? SU TZD Insulin Metfmin Insulin GLP-1 (basal) recept agonist Basal insulin TZD analog DPP-4-i SGLT2-i GLP-1-RA Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: GLP-1 recept agonist Basal insulin analog Mealtime Insulin GLP-1-RA Basal Insulin Metfmin Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015;58:

56 Μελλοντικές οδηγίες;

57 Συμπεράσματα Η μετφορμίνη αποτελεί το 1 ο θεραπευτικό βμα. Η επιλογ του 2 ου θεραπευτικού βματος θα γίνεται με βάση: Συννοσηρότητες κλινικά χαρακτηριστικά ασθεν Yψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο: εμπαγλιφλοζίνη (καναγλιφλοζίνη) και λιραγλουτίδη (σεμαγλουτίδη) Kαρδιακ ανεπάρκεια: εμπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη, αποφυγ σαξαγλιπτίνης-πιογλιταζόνης Ηλικιωμένοι, στεφανιαία νόσος: αποφυγ ινσουλίνηςσουλφονυλουριών Οι νεότερες θεραπευτικές επιλογές (DPP-4i, SGLT-2i και GLP-1 RA) ελαττώνουν την HbA 1c, χωρίς να αυξάνουν την επίπτωση υπογλυκαιμιών Παχύσαρκοι: GLP-1 RA & SGLT-2i

58

59 Μελέτη Επίπτωση της εντατικοποιημένης θεραπείας Ευρματα κυριότερων μελετών Μικροαγγειακ ές Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 Καρδιαγγειακά UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckwth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Mitz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Θνητότητα UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Αρχικ μελέτη Μακροχρόνια παρακολούθηση * ΣΔΤ1

60 Επιβίωση ως συνάρτηση της HbA 1c UK GPRD Εντατικοποίηση αγωγς στο ΣΔΤ2 Met SUs N=27,965 Ινσουλίνη N=20,005 Currie CJ et al. Lancet 2010;375:481 Ηλικία>

61 Οι SGLT2 αναστολείς που έχουν λάβει άδεια κυκλοφορίας SGLT2 αναστολείς Dapagliflozin Empagliflozin Canagliflozin Ευρώπη ΗΠΑ Ιαπωνία Fxiga 5 και 10 mg Farxiga 5 και 10 mg Fxiga 5 και 10 mg Xigduo (με μετφορμίνη) 5/850 και 5/1000 mg Jardiance 10 και 25 mg Invokana 100 και 300 mg Vokanamet (με μετφορμίνη) 50/850, 50/1000, 150/850 και 150/1000 mg * Dose may be increased to 100 mg daily if insufficient response. SGLT2: sodium-glucose cotranspter 2. Jardiance 10 και 25 mg Invokana 100 και 300 mg Invokamet (με μετφορμίνη) 50/500, 50/1000, 150/500 και 150/1000 mg Canaglu 100 mg Ipragliflozin Suglat 25 και 50 mg * Luseogliflozin Tofogliflozin Lusefi 2.5 και 5 mg Apleway 20 mg Deberza 20 mg

62 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Τροποποιημένο από Johansen OE. Wld J Diabetes 2015;6: DPP-4i είχαν ουδέτερη επίδραση στο πρωτεύον ΚΑ καταληκτικό HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE DPP-4 αναστολείς*

63 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Τροποποιημένο από Johansen OE. Wld J Diabetes 2015;6: DPP-4i είχαν ουδέτερη επίδραση στο πρωτεύον ΚΑ καταληκτικό HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE DPP-4 αναστολείς* Empagliflozin EMPA-REG OUTCOME