Διαβητολογικά φάρμακα και καρδιά. Μπιλιανού Ελένη Καρδιολόγος Τζάνειο Νοσοκομείο

Transcript

1 Διαβητολογικά φάρμακα και καρδιά Μπιλιανού Ελένη Καρδιολόγος Τζάνειο Νοσοκομείο

2 Απωλεσθέντα έτη ζωής Απωλεσθέντα έτη ζωής Οι μεσήλικες με διαβήτη χάνουν περίπου 6 έτη ζωής σε σύγκριση με αυτούς χωρίς διαβήτη Εκτιμώμενος αριθμός ετών που χάνονται στο μέλλον από διαβήτη, ανά αίτιο θανάτου Άνδρες Γυναίκες 7 6 Θάνατος από άγνωστα αίτια Θάνατοι από μη καρκινικά, μη αγγειακά αίτια Θάνατοι από καρκίνο Θάνατοι από αγγειακά αίτια Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) ERFC. NEJM ;364(9):

3 Επιπλοκές από τις μικροαγγειοπάθειες Αλβουμινουρία - ΧΝΑ Αμφιβληστροειδοπάθεια τύφλωση Νευροπάθεια Καρδιακή ανεπάρκεια

4 ΠΡΟ ΕΝΑΡΞΗΣ Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας ηπατικής λειτουργίας καρδιακής λειτουργίας

5 Αρχές-μέσα 10ετίας '90 Σουλφονυλουρίες (έμφαση στο πάγκρεας, δυσλ β-κυττ.) Διγουανίδια (περιφέρεια-αντίσταση στην ινσουλίνη) Ακαρβόζη Γλιταζόνες (μείωση της ινσουλινοαντίστασης)

6 πρόσφατα σχετικά με ινκρετίνη GLP1 agonists DPP4 antagonists SGLT2 inh

7 ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ Μακρά παρουσία στη θεραπεία του ΣΔ2 με αντιπαραθέσεις κ διαφωνίες (ΣΝ) UGDP παρατήρησης. Αύξηση των καρδ θανάτων με tolbutamide Πρόωρη διακοπή του εν λόγω σκέλους. Καρδιοτοξικότητα των SU. Αρνητική δράση στο preconditioning κυρίως γλιβενκλαμίδη (προστατευτικός μηχανισμός για περιορισμό της μυοκαρδιακής βλάβης μετά από παροδική ισχαιμία).

8 Δεν είναι ίδιες όλες οι SU Διαφορετικά είδη υποδοχέων Η γλικλαζίδη φάνηκε να είναι καρδιαγγειακά ασφαλής σε Ευρωπαική πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης. Οι SU μπορούν να χορηγηθούν στην καρδ. Ανεπάρκεια Οι SU δεν χορηγούνται σε ΧΝΑ πλην γλικλαζίδης. ΣΒ Σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια υπογλυκαιμίες

9 μετφορμίνη Όχι σε ΚΑ σταδίου ΙΙΙ κ ΙV. Κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης Όχι σε GFR <40 ml/min UKPDS τάση για όφελος στα CAD Γαστρεντ διαταραχές 20%-25%. Διακόπτουν 5%

10 ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ Προκαλούν κατακράτηση υγρών και αύξηση της διαπερατότητας της πνευμονικής μικροκυκλοφορίας. Επιβάρυνση της καρδιακής λειτουργίας. Απαγορεύονται σε όλα τα στάδια κατά NYHA. Πιογλιταζόνη διαφορετικό προφίλ ασφάλειας

11 Proactive trial 5000 ασθ. με ΣΔ2 + ΚΑΝ pioglitazone vs placebo Σοβαρή ΚΑ 5,7% (pio) vs 4,1% (placebo) NS Αν και δεν έχει βρεθεί να επηρεάζεται η καρδιακή λειτουργία (EF LVEDV) φαίνεται ότι τα οιδήματα την επιβαρύνουν

12 PROACTIVE TRIAL

13 ροσιγλιταζόνη 2007 μεταανάλυση Nissen Wolski 43% EM κ 64% θανάτων από ΚΑΝ Όχι σε ΣΝ ούτε σε ΠΑΝ Όχι σε cr>2 λόγω αυξημένης επίπτωσης ΚΑ Όχι σε ηπατική ανεπάρκεια με τρανσαμινάσες> 2.5χ της ΦΤ ΣΒ και των καταγμάτων

14 F D A Το 2008 αποφάσισε να χορηγεί άδεια μόνο στα διαβητολογικά φάρμακα που έχουν μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας. Αναστολείς DPP4, αγωνιστές GLP1, γλιφλοζίδες

15 Αναστολείς DPP4 Σαξαγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη

16 How DPP4 Inhibitors Work Food Intake DPP4 Inhibitor Beta-cells GLP-1 / GIP Effects on β-cells: Insulin Release Stomach Pancreas Net Effect: Blood Glucose GI Tract Incretins Intestine Alpha-cells GLP-1 Effect on α-cells: Glucagon secretion Adapted from Drucker and Nauck, 2006; Idris and Donnelly, 2007; Barnett, 2006

17 SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin onglyza) DM2 pts, CVD risk, FU 2.1 y. CVD ασφάλεια (μη κατωτερότητα) κίνδυνος νοσηλείας για ΚΑ (p=0.007)

18 Clinical Outcomes with Saxagliptin SAVOR-TIMI Prespecified Composite Endpoints and Mortality (n=16,492) Hazard ratio (95% CI) P value Primary composite endpoint* 1.00 ( ) 0.99 Secondary composite endpoint 1.02 ( ) 0.66 Death from any cause 1.11 ( ) 0.15 CV death 1.03 ( ) CI, confidence interval; CV, cardiovascular; SAVOR-TIMI, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369,

19 Σαξαγλιπτίνη και ΚΑ

20 Absolute risk difference* Risk of HF Hospitalization with Saxagliptin vs Placebo SAVOR-TIMI Post-hoc Analysis (n=16,492) >60 60 No Yes Q1 Q2 Q3 Q No. excess HHF events in patients treated with saxagliptin vs placebo per 1000 pt-y egfr (ml/min) HF history No. HF risk factors NT-proBNP quartiles (pg/ml) (5-64) (65-141) ( ) (334-46,647) n = *Saxagliptin vs placebo. egfr 60 ml/min or history of previous HF. HF, heart failure; HHF, hospitalizations for heart failure. Scirica BM, et al. Circulation. 2014;130:

21 ΕΧΑΜΙΝΕ αλογλιπτίνη (vipidia) 5380 ΣΔ2 ασθενείς μετά από ΟΣΣ FU 1,5y Τεκμηριώθηκε η CVD ασφάλεια της αλογλιπτίνης (HR=0,96) NS αύξηση νοσηλείας για ΚΑ (HR=1,17)

22 EXAMINE CV Death, Nonfatal MI, or Nonfatal Stroke CV Death All-Cause Death

23 EXAMINE

24 TECOS sitagliptin (Januvia) DM2 + CVD (προυπάρχουσα) FU=3y CVD ασφάλεια (HR=0,96) Δεν συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ (HR=1)

25

26 Vildagliptin(galvus) Linagliptin(trajenta) Μετααναλύσεις αναδεικνύουν μη κατωτερότητα Αναμένεται η μελέτη CAROLINA

27 DPP4 αναστολείς Καρδιαγγειακά ασφαλή Προσοχή στην ΚΑ

28 Αγωνιστές GLP1 Λιξισενατίδη Λιραγλουτίδη Σεμαγλουτίδη

29 ELIXA λιξισενατίδη (lixumia) 6068 ασθενείς με ΣΔ2 και πρόσφατο ΟΣΣ Κατεγράφη CAD ασφάλεια (non inferiority) ΣΑΠ κατά 0,8 mmhg ΣΒ κατά 0,7 kg NS συχνότητα υπογλυκαιμίας FU 25 μήνες

30 LEADER λιραγλουτίδη (Victoza) 9340 ασθενείς με ΣΔ2 υψηλού ΚΑΝ κινδύνου Κατεγράφη όφελος 14% σημαντική του πρωτογενούς

31 Clinical Outcomes with Liraglutide LEADER (N=9340) Hazard ratio (95% CI) P value Primary composite endpoint* 0.87 ( ) 0.01 Expanded composite endpoint 0.88 ( ) Death from any cause 0.85 ( ) 0.02 CV death 0.78 ( ) Fatal or nonfatal MI 0.86 ( ) Nephropathy 0.78 ( ) Favors liraglutide *CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke; CV death, nonfatal MI (including silent MI), nonfatal stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina or HF. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med Jun 13. [Epub ahead of print] 31

32 Clinical Outcomes with Liraglutide LEADER (N=9340) *CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med Jun 13. [Epub ahead of print]. 32

33

34 SGLT2 Inhibition Glucose filtration SGLT2 SGLT1 Reduced glucose reabsorption SGLT2 inhibition Increased glucose excretion Wright, EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10 8; Lee,YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27 35, Han S. Diabetes 2008;57:

35 Renal Outcomes with Empagliflozin EMPA-REG RENAL (N=7020) Incident or Worsening Nephropathy Post-hoc Renal Composite Outcome* *Doubling of SCr + egfr 45 ml/min/1.73 m 2, initiation of renal replacement therapy, or death from renal disease. CI, confidence interval; egfr, estimated glomerular filtration rate; SCr, serum creatinine. Wanner C, et al. N Engl J Med Jun 14. [Epub ahead of print] 35

36 Clinical Outcomes with Empagliflozin EMPA-REG OUTCOME Pooled Analysis (N=7020) *CV death, nonfatal MI (excluding silent MI), or nonfatal stroke; CV death, nonfatal MI (excluding silent MI), nonfatal stroke, and hospitalization for unstable angina. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015;373:

37 Clinical Outcomes with Empagliflozin EMPA-REG OUTCOME Pooled Analysis (N=7020) Hazard ratio (95% CI) P value Primary composite endpoint* 0.86 ( ) 0.04 Secondary composite endpoint 0.89 ( ) 0.08 Death from any cause 0.68 ( ) <0.001 CV death 0.62 ( ) <0.001 Fatal or nonfatal MI 0.87 ( ) 0.23 Hospitalization for HF 0.65 ( ) Hospitalization for HF or CV death 0.66 ( ) < Favors empagliflozin *CV death, nonfatal MI (excluding silent MI), or nonfatal stroke; CV death, nonfatal MI (excluding silent MI), nonfatal stroke, and hospitalization for unstable angina. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015;373:

38 ΓΛΙΦΛΟΖΙΔΕΣ CHD HF OIDHMA ΧΝΑ ΒΑΡΟΥΣ ΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΥΠΟΓΛΥΚ/Α ΣΟΥΛΦΟΝ/ΕΣ Όχι όχι ΓΛΙΝΙΔΕΣ ΔΙΓΟΥΑΝΙΔΙΑ Όχι σε ΙΙ ΙΙΙ NYHA ΓΑΛΑΚΤ ΟΞΌχι σε GFR> ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ Oxi ++ ;Oxi + GLP1 ΑΝΑΛΟΓΑ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP4 - ( ΟΡΕΞΗ) - προσεκτικά -

39

40 SU DIAMICRON DAONIL DG GLUCOPHAGE GLITAZONES PIO ACTOS ROSI AVANDIA GLP1 ANAL XENATIDE BYETTA GLP1 ANAL LIRAGLUTIDE VICTOZA GLP1 AN DPP4 INH SITAGLIPTIN JANUVIA DPP4 INH VILDAGLIPTIN CALVUS DPP4 SAXAGLIPTINE ONGLYZA DPP4 DPP4 EMPA