ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΩΡΛ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΣ. c-myc στους ρινικούς πολύποδες

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΩΡΛ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΣ CD 54 (ICAM-I) και CD 68 και του Πρωτοογκογονίδιου c-myc στους ρινικούς πολύποδες ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΜΠΑΤΖΑΚΑΚΗΣ Ωτορινολαρυγγολόγος Πάτρα 2016

2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Ναξάκης Στέφανος Αναπληρωτής καθηγητής ΩΡΛ τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών επιβλέπων καθηγητής 2. Γκούμας Παναγιώτης Καθηγητής ΩΡΛ τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών 3. Δανιηλίδης Βασίλειος Καθηγητής ΩΡΛ τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Ναξάκης Στέφανος Αναπληρωτής καθηγητής ΩΡΛ τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών επιβλέπων καθηγητής 2. Γκούμας Παναγιώτης Καθηγητής ΩΡΛ τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών 3. Δανιηλίδης Βασίλειος Καθηγητής ΩΡΛ τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών 4. Χ. Γώγος καθηγητής Καθηγητής Παθολογίας 5. Μ. Μαραγκός Καθηγητής Παθολογίας 6. Μ. Μελαχροινού καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομίας 7. Ε. Κουρέα αναπληρώτρια καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομίας

3 ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΣ CD 54 (ICAM-I) και CD 68 και του Πρωτο-ογκογονίδιου c-myc στους ρινικούς πολύποδες

4 Περιεχόμενα ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 3 Εισαγωγή... 4 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΗΣ ΡΙΝΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΑΡΑΡΡΙΝΙΩΝ Οι ρινικές κοιλότητες Παραρρίνιοι κόλποι Βλεννογόνος της ρινικής κοιλότητας... 8 Αγγεία και νεύρα της ρινικής κοιλότητας Ανοσοποιητικός φραγμός του ρινικού βλεννογόνου ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΡΙΝΙΚΗ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ Ορισμός ρινικής πολυποδίασης Ανατομική περιγραφή Μορφολογία του ρινικού βλεννογόνου σε ρινική πολυποδίαση Το επιθήλιο Ιστολογική εικόνα Οι ανοσοσφαιρίνες Κυτταρικός πληθυσμός Το χόριο Οι αδένες του χορίου Κυτταρικές δράσεις μέσα στους ρινικούς πολύποδες ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ Υποτροπή Κλινικά χαρακτηριστικά Ρινικός κατάρρους και πταρμός Επίσταξη Σημεία Παρακλινικές εξετάσεις Απεικονιστικός έλεγχος ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5. ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΩΝ ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ Το φαινόμενο Bernoulli Οι μεταβολές στα πολυσακχαρίδια Διαταραχή της αγγειοκινητικής ισορροπίας Αλλεργία Η ατοπία ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΟΥΣ ΡΙΝΙΚΟΥΣ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ Η αναδιάταξη στους ρινικούς πολύποδες Μόρια προσκόλλησης και ρινικοί πολύποδες ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΡΙΝΙΚΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗΣ Φαρμακευτική θεραπεία Από του στόματος κορτικοστεροειδή Αντιβιοτικά Χειρουργική αντιμετώπιση ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Σκοπός Υλικό και μέθοδος Στατιστική επεξεργασία ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9. ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 71

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Γενικά : Σημαντικό κλινικό πρόβλημα στη ρινική πολυποδίαση αποτελεί η υποτροπή των πολυπόδων, που δυσχεραίνει την οριστική τους εξάλειψη. Τόσο η χειρουργική, όσο και η φαρμακευτική θεραπεία δεν εγγυώνται την οριστική τους αντιμετώπιση και σημαντικά κενά υπάρχουν ακόμα αναφορικά με την παθογένεια τους. Σκοπός : Η διερεύνηση του ρόλου συγκεκριμένων μορίων προσκόλλησης και ογκογονιδίων στην υποτροπή της ρινικής πολυποδίασης. Συγκεκριμένα εξετάστηκαν τα μόρια προσκόλλησης EMA, CD 86, CD54 και το προϊόν του ογκογονιδίου c-myc, τόσο στο στρώμα ρινικών πολυπόδων, όσο και στα ίδια τα επιθηλιακά κύτταρα. Υλικό και μέθοδοι : Χρησιμοποιήθηκε δείγμα 21 ατόμων (17 άνδρες και 4 γυναίκες) ηλικίας 47,44 ± 15,10 ετών με ρινική πολυποδίαση τα οποία υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση δύο φορές σε διάστημα μηνών. Ως δείγμα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν 21 άτομα αντιστοίχου ηλικίας (46,9±12,8 έτη) πάσχοντες από ρινική πολυποδίαση που υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση μία μόνο φορά κατά το ίδιο χρονικό διάστημα. Ο εντοπισμός των αντιγόνων πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας. Η στατιστική επεξεργασία έγινε με το πρόγραμμα SPSS To επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε σε p=0,05 Αποτελέσματα: Στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων παρατηρήθηκαν σε σχέση με τα αντιγόνα ΕΜΑ ( στρώματος και επιθηλιακών κυττάρων, p=0,054 και p<0,001) και CD86 στρώματος (p=0,009). Σε όλες τις περιπτώσεις η ομάδα της επανεγχείρησης είχε υψηλότερες τιμές. Όταν τα αντιγόνα CD86 του στρώματος και ΕΜΑ στρώματος - επιθηλιακών κυττάρων χρησιμοποιήθηκαν ως προγνωστικοί παράγοντες σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης το ΕΜΑ του στρώματος συσχετίστηκε θετικά με την επανεγχείρηση ( p=0,011). Συμπεράσματα : Κάποια μόρια προσκόλλησης ενδέχεται να έχουν σημασία για την επιμονή της φλεγμονής και για την υποτροπή της ρινικής πολυποδίασης. Πιθανόν στο μέλλον τα μόρια αυτά να αποκτήσουν προγνωστική σημασία για την έκβαση της νόσου.

6 Εισαγωγή Οι ρινικοί πολύποδες είναι μια κλινική οντότητα που εύκολα αναγνωρίζεται. Είναι αποτέλεσμα της πρόπτωσης του επιθηλίου των ηθμοειδών κόλπων και αποφράσσουν τη μύτη σε άλλοτε άλλο βαθμό, ανάλογα με το μέγεθός τους. Σημαντικό κλινικό πρόβλημα αποτελεί η υποτροπή των πολυπόδων, που δυσχεραίνει την οριστική τους εξάλειψη. Τόσο η χειρουργική, όσο και η φαρμακευτική θεραπεία δεν εγγυώνται την οριστική τους αντιμετώπιση και σημαντικά κενά υπάρχουν ακόμα αναφορικά με την παθογένεια τους. Αρκετοί μηχανισμοί έχουν προταθεί σχετικά με την ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων, αλλά η κοινή τελική παθογενετική οδός φαίνεται να είναι η συνισταμένη μιας σειράς διαταραχών που λαμβάνουν χώρα στο επιθήλιο του βλεννογόνου και στη θεμέλια ουσία. Αυτές οι διαταραχές αφορούν στη συμμετοχή κυττάρων και μεσολαβητών της φλεγμονής. Περαιτέρω μελέτες αναμένεται να διευρύνουν τις γνώσεις μας πάνω στις φλεγμονώδεις διεργασίες που οδηγούν στο σχηματισμό τους και στους παράγοντες που ευνοούν την υποτροπή τους. Σημαντικό ρόλο φαίνεται πως διαδραματίζουν τα μόρια προσκόλλησης, τα οποία συμμετέχουν στις φλεγμονώδεις διεργασίες, καθώς μεσολαβούν για τη μετανάστευση των κυττάρων της φλεγμονής, ενώ σε κάποια από αυτά προσδένονται και βλαπτικοί βιολογικοί παράγοντες. Ο ρόλος των μορίων αυτών στις φλεγμονώδεις διεργασίες επιτρέπει την υπόθεση πως ίσως η υπερέκφρασή τους σε κάποιες περιπτώσεις ευθύνεται για την επιμονή και / ή την υποτροπή των πολυπόδων. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει την έκφραση μερικών από τα σημαντικότερα μόρια προσκόλλησης σε ιστό ρινικών πολυπόδων και να επιχειρήσει να συσχετίσει την έκφραση αυτών των μορίων με την πιθανότητα υποτροπής των ρινικών πολυπόδων.

7 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΗΣ ΡΙΝΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΑΡΑΡΡΙΝΙΩΝ Οι ρινικές κοιλότητες και ο φάρυγγας ονομάζονται από κοινού ανώτερη αναπνευστική οδός και διακρίνονται από την κατώτερη αναπνευστική οδό που αρχίζει από το λάρυγγα. Με τις ρινικές κοιλότητες συνδέονται οι παραρρίνιοι κόλποι που περιέχουν και αυτοί αέρα. 1.1 Οι ρινικές κοιλότητες Οι ρινικές κοιλότητες είναι το πρώτο τμήμα του αναπνευστικού συστήματος. Χρησιμεύουν στην προετοιμασία του εισπνεόμενου αέρα ο οποίος, στη συνέχεια, μεταφέρεται στους πνεύμονες, μέσω του φάρυγγα, του λάρυγγα, της τραχείας και των βρόγχων. Κάθε μία από τις δύο ρινικές κοιλότητες αρχίζει με το μυκτήρα που οδηγεί στον πρόδομο της ρινός, συνεχίζεται στην ιδίως ρινική κοιλότητα και μεταπίπτει προς τα πίσω, με το οπίσθιο στόμιο ή χοάνη, στο φάρυγγα. Το ρινικό διάφραγμα χωρίζει τη δεξιά από την αριστερή ρινική κοιλότητα. Ο πρόδομος της ρινός αφορίζεται προς τα έξω από το πτερύγιο της ρινός, προς τα έσω δε από το χόνδρο και το ινώδες άκρο του ρινικού διαφράγματος. Μια τοξοειδής πτυχή του βλεννογόνου, ο ουδός της ρινός, δείχνει το καθ αυτό όριο προς την ιδίως ρινική κοιλότητα. Στο μυκτήρα υπάρχει μια στεφάνη από παχιές τρίχες που κατευθύνονται προς τα έξω, οι μήριγγες, που εμποδίζουν την είσοδο σε μεγάλες ακαθαρσίες του αέρα και σε ξένα σώματα. Οι ρινικοί χόνδροι αποτελούν το στηρικτικό υπόστρωμα του πτερυγίου και του ρινικού διαφράγματος, είναι δε κινητά συνδεδεμένοι μεταξύ τους με συνδετικό ιστό. Ο πρόδομος της ρινός καλύπτεται από δέρμα σαν του προσώπου, λίγο παραλλαγμένο. Το πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο της επιδερμίδας μεταπίπτει στον ουδό σε πολύστιχο κροσσωτό επιθήλιο. Οι δύο ιδίως ρινικές κοιλότητες βρίσκονται κάτω από τον πρόσθιο κρανιακό βόθρο, το δε έδαφος κάθε ρινικής κοιλότητας βρίσκεται επάνω στη σκληρή υπερώα. Προς τα πάνω η ρινική κοιλότητα στενεύει σαν αέτωμα. Η οροφή

8 έχει μορφή αύλακας προς τα εμπρός ενώ προς τα πίσω η οροφή συνεχίζεται στο λοξό τοίχωμα που σχηματίζεται από το σώμα του σφηνοειδούς και προς τα κάτω ανοίγεται προς τη χοάνη. Ο στενός χώρος πάνω από την άνω ρινική κόγχη και εμπρός από το σώμα του σφηνοειδούς λέγεται σφηνοηθμοειδές κόλπωμα. Το έσω τοίχωμα της ρινικής κοιλότητας, δηλ. το ρινικό διάφραγμα αποτελείται στο πίσω μέρος από οστά, με τα οποία συνδέονται προς τα εμπρός ο χόνδρος του διαφράγματος. Στο όριο οστέινου και χόνδρινου μέρους του ρινικού διαφράγματος- κατά μήκος του άνω χείλους της ύνιδος- φαίνεται μια παρυφή, η «ακρολοφία του διαφράγματος». Συχνά σ αυτό το σημείο το διάφραγμα παρουσιάζει απόκλιση από τα πλάγια. Ο βλεννογόνος του ρινικού διαφράγματος περιέχει στο ύψος του μέσου ρινικού πόρου σηραγγώδη ιστό και άφθονη αγγείωση. Λόγω μεγάλης αποκλίσεως του διαφράγματος ή μεγεθύνσεως του σηραγγώδους ιστού μπορεί να περιοριστεί σημαντικά η ρινική αναπνοή. Το έξω τοίχωμα αυξάνει σε έκταση από τις τρεις ρινικές κόγχες που έχουν σχήμα στέγης και είναι λεπτά οστικά πέταλα που καλύπτονται από βλεννογόνο. Κάθε ρινική κόγχη επικαλύπτει ένα ρινικό πόρο. Στο σφηνοηθμοειδές κόλπωμα εκβάλλει ο σφηνοειδής κόλπος. Ο άνω ρινικός πόρος αφορίζεται από την άνω και τη μέση ρινική κόγχη και σ αυτό εκβάλλουν με 1-2 ανοίγματα, οι οπίσθιες ηθμοειδείς κυψέλες. Ο μέσος ρινικός πόρος βρίσκεται μεταξύ μέσης και κάτω ρινικής κόγχης. Ο βλεννογόνος του μέσου ρινικού πόρου συνεχίζεται μέσω του μηνοειδούς σχίσματος που αφορίζεται από την ηθμοειδή οστεοκύστη και το ηθμοειδές άγκιστρο, στην αύλακα της ηθμοειδούς χώνης, που προβάλλει προς το μετωπιαίο κόλπο ως αβαθής κοιλότητα. Στην αύλακα της ηθμοειδούς χώνης εκβάλλουν πάνω ο μετωπιαίος κόλπος, εμπρός από την ηθμοειδή οστεοκύστη οι πρόσθιες ηθμοειδείς κυψέλες και προς τα κάτω το ιγμόρειο άντρο. Μερικές φορές υπάρχει ακόμα μια εκβολή του ιγμόρειου άντρου, πίσω από το κύριο άνοιγμα. Οι μέσες ηθμοειδείς κυψέλες, συμπεριλαμβανομένης της ηθμοειδούς οστεοκύστης εκβάλλουν κατευθείαν στο μέσο ρινικό πόρο. Στον κάτω ρινικό πόρο που καλύπτεται από την κάτω ρινική κόγχη, εκβάλλει κοντά στον πρόσθιο άκρο του, ο ρινοδακρυϊκός πόρος, που απάγει τα δάκρυα από τη κοιλότητα του επιπεφυκότα στη ρινική κοιλότητα( Fick 1985, Takahashi 1984).

9 1.2 Παραρρίνιοι κόλποι Όλοι οι παραρρίνιοι κόλποι συνδέονται με την ιδίως ρινική κοιλότητα, η δε εκβολή τους σε κάθε πλευρά αντιστοιχεί στη θέση από όπου άρχισε ο σχηματισμός τους. Η ανάπτυξη των παραρρινίων κόλπων γίνεται σχετικά αργά παρόλο που η καταβολή τους υπάρχει ήδη από τα πρώτα εμβρυικά στάδια, έχει δε στενή σχέση με τη δομική κατάσταση του σκελετού του προσώπου. Επειδή πάλι η δόμηση του προσωπικού κρανίου από την πλευρά της εξαρτάται στενά από την ανάπτυξη της νεογιλών και των μόνιμων οδόντων, είναι φανερό ότι η τελική έκπτυξη των παραρρινίων κόλπων συμπληρώνεται με το τέλος της αλλαγής των δοντιών και απαντώνται σαφείς διαφορές από άτομο σε άτομο. Οι παραρρίνιοι κόλποι έχουν σημαντικό ρόλο ως θέσεις ανάπτυξης λοιμώξεων. Το γναθιαίο ή ιγμόρειο άντρο είναι ο πιο μεγάλος παραρρίνιος κόλπος. Το άνω τοίχωμα του συνορεύει με το έδαφος του κόγχου, το δε οπίσθιο τοίχωμα αντιστοιχεί στο γναθιαίο κύρτωμα. Το πρόσθιο τοίχωμα σχηματίζεται από την προσωπική επιφάνεια της άνω γνάθου, ενώ το έδαφος έρχεται σε σχέση με τα δόντια της άνω γνάθου. Μερικές φορές το ιγμόρειο άντρο μπορεί να επεκτείνεται μέσα στο ζυγωματικό τόξο και μέσα στην οστέινη υπερώα. Το βαθύτερο σημείο του ιγμόρειου άντρου βρίσκεται κατά κανόνα πάνω από τις ρίζες του δεύτερου προγομφίου και του πρώτου γομφίου, ενώ ο κυνόδοντας δεν έχει συνήθως στενή σχέση με αυτό. Στο άνω τοίχωμα του ιγμόρειου άντρου περνάει ο υποκόγχιος πόρος με το υποκόγχιο ν. (από το V 2 ) και τα υποκόγχια αγγεία. Το στόμιο του γναθιαίου άντρου βρίσκεται ψηλά κοντά στην οροφή. Η παροχέτευση φλεγμονώδους εκκρίματος από το ιγμόρειο είναι δύσκολη λόγω της υψηλής θέσης του στομίου του. Ο μετωπιαίος κόλπος παρουσιάζει συχνές παραλλαγές και ασυμμετρίες συνήθως δε εκτείνεται στο μεσαίο τμήμα του μετωπιαίου οστού. Η επέκτασή του στα πλάγια μέσα στο υπερόφρυο τόξο και την οροφή του κόγχου ποικίλλει. Οι δύο μετωπιαίοι κόλποι χωρίζονται με διάφραγμα που συνήθως είναι λοξό. Ηθμοειδής κόλπος ονομάζεται το σύνολο των ηθμοειδών κυψελών. Αυτές οι ακανόνιστες αεροφόρες κοιλότητες βρίσκονται μέσα στον ηθμοειδή λαβύρινθο και εν μέρει, αφορίζονται και από γειτονικά οστά. Ο αριθμός και το μέγεθος των κυψελών έχουν μεγάλη ποικιλία. Ο σφηνοειδής κόλπος διαφέρει ως προς το σχηματισμό του από τους άλλους παραρρίνιους κόλπους, επειδή αποσπάται από το πίσω μέρος της ιδίως ρινικής κοιλότητας, τοπογραφικά όμως έχει στενότερες σχέσεις με τις οπίσθιες ηθμοειδείς

10 κυψέλες. Οι δύο σφηνοειδείς κόλποι εκβάλλουν στο σφηνοηθμοειδές κόλπωμα. Μερικές φορές ο σφηνοειδής κόλπος επεκτείνεται μέχρι τη βάση του ινιακού οστού. Η οροφή του σφηνοειδούς κόλπου έχει στενή γειτονική σχέση με το οπτικό νεύρο και την αύλακα του οπτικού χιάσματος (προς τα πάνω) καθώς και με την υπόφυση (χειρουργική προσπέλαση της υποφύσεως μέσω της ρινικής κοιλότητας και του σφηνοειδούς κόλπου)(marquez 2008, Hengener 1984, Miller & Amedee 1997). 1.3 Βλεννογόνος της ρινικής κοιλότητας Ο ρινικός βλεννογόνος, που αρχίζει στο όριο με τον πρόδομο της ρινός, δεν έχει ενιαία σύσταση. Ανάλογα με την υφή και τη λειτουργία του ο ρινικός βλεννογόνος διακρίνεται σε αναπνευστικό και οσφρητικό βλεννογόνο, οι οποίοι επαλείφουν αντίστοιχα την αναπνευστική και οσφρητική χώρα του κύτους της ρινός. Ο οσφρητικός βλεννογόνος καλύπτει την άνω ρινική κόγχη, καθώς και το απέναντι μέρος της οροφής της ρινικής κοιλότητας και του ρινικού διαφράγματος. Ο βλεννογόνος της μέσης και της κάτω ρινικής κόγχης, καθώς και των άλλων μερών του τοιχώματος είναι αναπνευστικός όπως και ο βλεννογόνος των παραρρινίων κολπων. Ο εισπνεόμενος αέρας έρχεται σε μεγάλη επαφή με την αυξημένη επιφάνεια του βλεννογόνου των έξω τοιχωμάτων των ρινικών κοιλοτήτων και θερμαίνεται από τα φλεβικά δίκτυα. Το έκκριμα των μικτών αδένων υγραίνει τον αναπνεόμενο αέρα και ταυτόχρονα συμβάλλει στην κάθαρσή του. Σωματίδια που προσκολλώνται στο ρινικό έκκριμα προωθούνται μαζί με αυτό προς το φάρυγγα με την κίνηση του κροσσωτού επιθηλίου. Το όργανο της οσφρήσεως και τα αισθητικά νεύρα του βλεννογόνου της ρινός ελέγχουν τον αναπνεόμενο αέρα για βλαβερές χημικές προσμίξεις και μπορεί έτσι να προκληθεί αντανακλαστικά πταρμός. κοιλότητα παίζει επίσης κάποιο ρόλο στην ομιλία σαν αντηχείο. Η ρινική Ο αναπνευστικός βλεννογόνος χρησιμεύει για την ύγρανση και θέρμανση του εισπνεόμενου αέρα και επενδύει το μεγαλύτερο μέρος του κύτους της ρινός. Το πάχος του ποικίλλει από 0,5 4mm, ιδιαίτερα δε λεπτός είναι στα στόμια των παραρρινίων κόλπων. Ο αναπνευστικός βλεννογόνος αποτελείται από πολύστιβο κροσσωτό επιθήλιο. Το επιθήλιο έχει πάχος 30-70μ. και οι κροσσοί του οποίου κινούνται με μία ταχύτητα 9mm / λεπτό προς τον φάρυγγα. Περιέχει άφθονα καλυκοειδή κύτταρα τα οποία απαντώνται διάσπαρτα ή κατά συστάδες.

11 Το επιθήλιο διαχωρίζεται από το υποκείμενο χόριο με τη βασική μεμβράνη, η οποία αποτελείται από ένα δίκτυο κολλαγόνων ινών. Πρόκειται για μια στιβάδα χωρίς ιδιαίτερη δομή, η οποία διαπερνάται από μικρούς, τους λεγόμενους βασικούς πόρους. Κάτω από τη βασική στιβάδα υπάρχει το χόριο, το οποίο αποτελείται από δύο στιβάδες: τη στιβάδα που βρίσκεται αμέσως κάτω από τη βασική μεμβράνη αποτελούμενη κυρίως από λεμφικό ιστό και από κάτω ακολουθεί μια στιβάδα, η οποία αποτελείται κυρίως από ινώδη ιστό. Πρόκειται για χαλαρό συνδετικό ιστό, ο οποίος εμφανίζει μεγάλα διαστήματα και επικάθεται στο περιόστεο ή περιχόνδριο αντίστοιχα. Σε φυσιολογικό βλεννογόνο σπανίως παρατηρούνται συγκεντρώσεις λεμφοκυττάρων. Μια έντονη συγκέντρωση όμως λεμφοκυττάρων υποδηλώνει συνήθως αποδραμούσα φλεγμονή. Λεμφοκύτταρα παρατηρούνται κυρίως γύρω από τα αγγεία. Ηωσινόφιλα δεν παρατηρούνται σε φυσιολογικό βλεννογόνο. Μαστοκύτταρα παρατηρούνται σε μία πυκνότητα 40/mm 2, ενώ παρατηρούνται επίσης IgA-(140/mm 2 ) και IgM- παράγοντα πλασματοκύτταρα (80/mm 2 ). Η κατώτερη στιβάδα του χορίου είναι φτωχή σε κύτταρα, περιέχει δε περισσότερο ίνες ινικής. Οι αδένες εδράζονται ανάμεσα στις δυο στιβάδες του χορίου και διακρίνονται σε οροβλεννώδεις και σε ορώδεις. Η κατανομή των αδένων ποικίλει. Στην έσω επιφάνεια της κάτω ρινικής κόγχης είναι πολυπληθείς, ενώ στο κάτω χείλος της απαντώνται λιγότεροι. Ο αριθμός τους ελαττώνεται προς την ουρά της κάτω ρινικής κόγχης. Με τη βοήθεια του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου έχει διαπιστωθεί ότι το φυσιολογικό επιθήλιο του ρινικού βλεννογόνου κυρίως του προσθίου τμήματος της κάτω ρινικής κόγχης έχει μετατραπεί από αναπνευστικό επιθήλιο σε κυλινδρικό χωρίς κροσσούς ή ακόμη και σε πλακώδες επιθήλιο. Το αναπνευστικό επιθήλιο εμφανίζει τέσσερις τύπους κυττάρων: α. Κροσσωτά κυλινδρικά κύτταρα, β. Κυλινδρικά κύτταρα χωρίς κροσσούς, γ. Καλυκοειδή κύτταρα και δ. Βασικά κύτταρα. Το ρεύμα των κροσσών κατευθύνεται προς τον φάρυγγα. Πολυάριθμοι μικροί οροβλεννογόνιοι αδένες, οι ρινικοί αδένες, παράγουν λεπτόρρευστο έκκριμα που περιέχει βλέννα. Στο βλεννογόνο της μέσης και της κάτω ρινικής κόγχης υπάρχουν εκτεταμένα φλεβικά δίκτυα (σηραγγώδες σώμα) που όταν γεμίσουν, ο βλεννογόνος μπορεί να εξοιδηθεί σε πάχος 5mm. Το ρεύμα του αέρα περνάει κυρίως από το μέσο ρινικό πόρο. Κατά την κίνηση της οσφρήσεως δημιουργούνται στρόβιλοι του αέρα που ανεβαίνουν προς τον

12 οσφρητικό βλεννογόνο και παρατείνουν την παραμονή του αέρα στη ρινική κοιλότητα. Κάθε παραμόρφωση των τοιχωμάτων της ρινικής κοιλότητας επηρεάζει τις συνθήκες ροής. Έτσι προκαλεί αλλαγή της φωνής, όπως κατά τη φλεγμονώδη εξοίδηση του ρινικού βλεννογόνου. Το όργανο της οσφρήσεως σχηματίζεται από τον οσφρητικό βλεννογόνο. Διακρίνεται από μια ελαφρά καστανή απόχρωση και για το μεγαλύτερο πάχος του, σε σχέση με τον αναπνευστικό βλεννογόνο. Ο οσφρητικός βλεννογόνος περιέχει πρωτογενή αισθητήρια κύτταρα τα οσφρητικά κύτταρα. Οι βασικές τους αποφύσεις σχηματίζουν τους νευρίτες των οσφρητικών νεύρων (νηματίων). Το χόριο του οσφρητικού βλεννογόνου περιέχει ορώδεις αδένες, τους οσφρητικούς αδένες του Bowman ( Fick 1985, Keir 2009). Αγγεία και νεύρα της ρινικής κοιλότητας Οι αρτηρίες για τα τοιχώματα της ρινικής κοιλότητας προέρχονται από την έσω γναθιαία και την οφθαλμική αρτηρία. Η σφηνοϋπερώια αρτηρία (κλάδος της έσω γναθιαίας αρτηρίας), οδηγείται από τον πτερυγοϋπερώιο βόθρο, μέσω του σφηνοϋπερώιου τρήματος, προς τη ρινική κοιλότητα κάτω από το βλεννογόνο και αιματώνει το οπίσθιο, το έξω και το έσω τοίχωμά της. Οι φλέβες από το βλεννογόνο της ρινικής κοιλότητας απολήγουν σε φλέβες του κόγχου, στο πτερυγοειδές (φλεβικό) πλέγμα και σε φλέβες του προσώπου. Μέσω των εκβολών συνδέονται με τους φλεβώδεις κόλπους της σκληρής μήνιγγας στην κρανιακή κοιλότητα. Τα λεμφαγγεία του ρινικού βλεννογόνου φέρονται σε επιχώριους λεμφαδένες σε δύο θέσεις που βρίσκονται μακριά η μία από την άλλη, στην περιοχή της γωνίας της κάτω γνάθου και πίσω από το ανώτερο μέρος του φάρυγγα. Τα αισθητικά νεύρα της ρινικής κοιλότητας προέρχονται από το οφθαλμικό και το άνω γναθικό ν. Στις τελικές διακλαδώσεις τους τα νεύρα αυτά περιέχουν και τις φυτικές νευρικές ίνες για τους αδένες του βλεννογόνου ( Fick 1985). Ανοσοποιητικός φραγμός του ρινικού βλεννογόνου Ο βλεννογόνος της μέσης και κάτω ρινικής κόγχης παρουσιάζει δύο διαφορετικές κατηγορίες ανοσοκυττάρων: IgA ανοσοκύτταρα βρίσκονται γύρω από τους αδένες IgG ανοσοκύτταρα εντοπίζονται στο χόριο ακριβώς κάτω από το επιθήλιο

13 IgE ανοσοκύτταρα δεν παρατηρούνται σε φυσιολογική κατάσταση, εμφανίζονται σε αλλεργικούς ασθενείς IgD ανοσοκύτταρα έχουν επίσης περιγραφεί στο ρινικό βλεννογόνο κυρίως επί ελλείψεως IgA, όπου παρατηρείται επίσης μια αύξηση του αριθμού των IgM ανοσοκυττάρων (Brandzaeg et al 1996) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΡΙΝΙΚΗ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ 2.1 Ορισμός ρινικής πολυποδίασης Το 2007, οι ευρωπαϊκές θέσεις ομοφωνίας για την παραρρινοκολπίτιδα και τους ρινικούς πολύποδες όρισαν κλινικά τη χρόνια παραρρινοκολπίτιδα με ρινική πολυποδίαση ως την ύπαρξη δύο η περισσοτέρων συμπτωμάτων και σημείων, με το ένα να είναι είτε η ρινική συμφόρηση /απόφραξη, είτε το ρινικό έκκριμα (πρόσθιο ή οπίσθιο), ενώ το άλλο σύμπτωμα αναφέρεται είτε στην παρουσία πόνου ή βάρους στη χώρα του προσώπου, είτε σε απώλεια / ελάττωση της όσφρησης. Επιπρόσθετα, ο ορισμός που περιέχεται στις θέσεις ομοφωνίας απαιτεί ενδοσκοπικά ευρήματα (ρινικοί πολύποδες, βλενννοπυώδες έκκριμα, και/ή οίδημα) και/ή αλλοιώσεις στην αξονική τομογραφία (βλεννογονικές αλλοιώσεις εντός του συστήματος των πόρων και ή των κόλπων). Μια άλλη παράμετρος είναι η διάρκεια των συμπτωμάτων, τα οποία πρέπει να διαρκούν περισσότερο από 12 μήνες (Fokkens et al 2007) 2.2 Ανατομική περιγραφή Οι ρινικοί πολύποδες είναι μια κλινική οντότητα που εύκολα αναγνωρίζεται. Οι ρινικοί πολύποδες εμφανίζονται ως βοτρυοειδείς σχηματισμοί στην άνω ρινική κοιλότητα και εξορμώνται από τον φλεγμαίνοντα ρινικό βλεννογόνο. Οι διαταραχές όσφρησης είναι πιο έκδηλες σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες, σε σχέση με ασθενείς, που έχουν μεν χρόνια παραρρινοκολπίτιδα, αλλά χωρίς ρινικούς πολύποδες( Fokkens et al 2007). Οι ρινικοί πολύποδες αποτελούνται από χαλαρό συνδετικό ιστό, είναι οιδηματώδεις, περιέχουν φλεγμονώδη κύτταρα, καθώς και μερικούς αδένες και τριχοειδή, ενώ καλύπτονται από ποικίλους τύπους επιθηλίου. Πρόκειται κυρίως για αναπνευστικό ψευδοπολύστιβο επιθήλιο με κροσσωτά και καλυκοειδή κύτταρα(casale et al 2011). Τα ηωσινόφιλα είναι τα συνηθέστερα

14 φλεγμονώδη κύτταρα που ανευρίσκονται στους ρινικούς πολύποδες. Ωστόσο, το παρόν δίνουν επίσης τα ουδετερόφιλα, τα μαστοκύτταρα, τα πλασματοκύτταρα, τα λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα και οι ινοβλάστες. Η IL-5 είναι η επικρατούσα κυττοκίνη στη ρινική πολυποδίαση και η παρουσία της αντανακλά την ενεργοποίηση και την επιμήκυνση της ζωής των ηωσινοφίλων (Perić et al 2010). Οι ρινικοί πολύποδες είναι αποτέλεσμα της πρόπτωσης του επιθηλίου των ηθμοειδών κόλπων και αποφράσσουν τη μύτη σε άλλοτε άλλο βαθμό, ανάλογα με το μέγεθός τους. Στην αντικειμενική εξέταση, οι πολύποδες έχουν την όψη ωχρού ασκού, που στις περισσότερες περιπτώσεις εξορμάται από το μέσο ρινικό πόρο και εμφανίζει σχετική αναισθησία όταν εξετάζεται με τη μύλη. Η ωχρή εμφάνιση οφείλεται στη φτωχή τους αιμάτωση, αλλά σε περίπτωση υποτροπιάζουσας κάκωσης και φλεγμονής μπορεί να είναι εξέρυθροι. Συνήθως είναι αμφοτερόπλευροι, ενώ, όταν εντοπίζονται ετερόπλευρα, στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται το θήλωμα από μεταβατικά κύτταρα (ανεστραμμένο θήλωμα) ή η κακοήθεια, τα οποία και πρέπει να αποκλειστούν. Οι πολύποδες της χοάνης και του άντρου έχουν παρόμοια εμφάνιση με τους πολύποδες του ηθμοειδούς, αλλά ουσιαστικά πρόκειται για μια διαφορετική νόσο, η οποία προσβάλλει το ιγμόρειο άντρο. Αν και οι πολύποδες είναι νόσος των ηθμοειδών κόλπων, οι βλεννογονικές αλλοιώσεις συχνά εκτείνονται περαιτέρω μέσα στη μύτη και στους άλλους παραρρίνιους κόλπους. Πιο συχνά προσβάλλεται το ιγμόρειο άντρο, ενώ έπονται ο μετωπιαίος κόλπος και οι σφηνοειδείς ( Larsen 1991, Larsen & Tos 1995). Οι απλοί πολύποδες μπορεί να εμφανιστούν οποτεδήποτε μετά την ηλικία των 2 ετών, και αν τυχόν τεθεί υποψία νωρίτερα, τότε πιθανώς πρόκειται για μηνιγγομυελοκήλες ή εγκεφαλοκήλες και τότε θα πρέπει να εξετάζεται ακτινολογικά το έδαφος του κρανιακού βόθρου. Παρόλα αυτά δεν είναι σύνηθες οι απλοί ρινικοί πολύποδες να εμφανίζονται πριν από την ηλικία των 10 ετών και, αν τελικά διαπιστωθούν, μπορεί να αντιπροσωπεύουν εκδήλωση της κυστικής ίνωσης. Γι' αυτό και κάθε παιδί με ρινικούς πολύποδες θα πρέπει να υποβάλλεται σε δοκιμασία ιδρώτα προς αποκλεισμό της νόσου ( Senior & Kennedy 1999).

15 2.3 Μορφολογία του ρινικού βλεννογόνου σε ρινική πολυποδίαση Ανάλογα με τον επικρατούντα τύπο κυττάρων διακρίνονται οι ρινικοί πολύποδες κυρίως σε: α) Ουδετερόφιλους, οι οποίοι εμφανίζονται σε χρονία πυώδη ρινοκολπίτιδα με ουδετεροφιλία του ρινικού εκκρίματος. Οι πολύποδες αυτοί δεν επηρεάζονται από την κορτιζόνη. β) Ηωσινόφιλους, οι οποίοι συνοδεύονται από οροβλεννώδες έκκριμα, ρινική ηωσινοφιλία, ανταποκρίνονται δε στη χορήγηση κορτιζόνης. Το επιθήλιο Ιστολογική εικόνα Οι πολύποδες εμφανίζουν διαφορετική ιστολογική και βιοχημική εικόνα σε σχέση με τον παρακείμενο ρινικό βλεννογόνο. Οι ρινικοί πολύποδες φέρουν συνήθως αναπνευστικό επιθήλιο, ψευδοπολύστιβο κροσσωτό με καλυκοειδή κύτταρα. Υπάρχει πάχυνση της βασικής μεμβράνης, η οποία και διαφέρει από εστία σε εστία και από πολύποδα σε πολύποδα. Έρευνες με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχουν δείξει ότι το επιθήλιο των ρινικών πολυπόδων εμφανίζει παρόμοιες διαταραχές όπως σε αλλεργική ρινίτιδα. Σε κάποιες περιπτώσεις εμφανίζεται ως κυλινδρικό, ενώ συχνά παρατηρούνται και μεταπλασίες, ιδιαίτερα αν έχει υπάρξει επαναλαμβανόμενη κάκωση. Το επιθήλιο το οποίο έρχεται σε άμεση επαφή με το ρεύμα του εισπνεόμενου αέρα μεταπίπτει σε πλακώδες επιθήλιο. Παρατηρείται ακόμα μια χαλάρωση των μεσοκυτταρίων διαστημάτων καθώς και αλλαγή του σχήματος των ίδιων των επιθηλιακών κυττάρων. Συχνά επίσης παρατηρούνται ηωσινόφιλα να διαπερνούν το επιθήλιο. Έχει διαπιστωθεί επίσης, μια αυξημένη μετανάστευση ουδετερόφιλων από τα αγγεία προς το χόριο των ρινικών πολυπόδων ( Senior & Kennedy 1999). Οι παρατηρούμενες μεταβολές δε συνιστούν απλώς οίδημα του ρινικού βλεννογόνου. Οι πολύποδες δε διαθέτουν αληθείς οροβλεννώδεις αδένες όπως συμβαίνει στη μέση και την κάτω ρινική κόγχη. Στους πολύποδες δεσπόζουν τα ηωσινόφιλα κα τα μαστοκύτταρα, τα οποία και βρίσκονται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις στον πολύποδα σε σχέση με την κάτω και τη μέση ρινική κόγχη (Fank

16 et al 2007). Β- λεμφοκύτταρα, μαστοκύτταρα και μακροφάγα, όλα απαντώνται σε μεγαλύτερους αριθμούς στους πολύποδες, σε σχέση με τον παρακείμενο ρινικό βλεννογόνο. Τα μαστοκύτταρα τα οποία είναι υπεύθυνα για την παραγωγή ισταμίνης, είναι αυξημένα, παρουσιάζουν δε αποκοκκίωση η οποία λαμβάνει χώρα κυρίως σε ατοπικούς παρά σε μη ατοπικούς ρινικούς πολύποδες. Τα μαστοκύτταρα παρατηρούνται σε αυξημένο αριθμό στο μίσχο του πολύποδα, για το λόγο αυτό έχουν ενοχοποιηθεί για τη δημιουργία του οιδήματος και την αύξηση του μεγέθους του πολύποδα. Ο υποβλεννογόνιος ιστός είναι έντονα οιδηματώδης και περιέχει λίγα αιμοφόρα αγγεία, κυρίως τριχοειδή και περιστασιακά κάποιες νευρικές ίνες. Στο υπόστρωμα του πολύποδα παρατηρούνται επίσης IgA- και IgG- παράγοντα κύτταρα. Η παρουσία των ουδετερόφιλων σε συνδυασμό με τα IgA- και IgG- παράγοντα κύτταρα μπορεί να σημαίνει μια ανοσοαντίδραση τύπου Arthus, η οποία έχει σαν επακόλουθο την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων. Μακροφάγα παρατηρούνται επίσης στους ρινικούς πολύποδες ως IgE παράγοντα κύτταρα. Η πυκνότητα αυτών των κυττάρων είναι ανεξάρτητη από την παρουσία ή μη αλλεργίας στον ασθενή. Έχουν επίσης εντοπιστεί συγκεκριμένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στο ρινικό βλεννογόνο ασθενών με αλλεργικη ρινίτιδα, ειδικά ιντερλευκίνη -6 (IL-6), και IL-1. Οι ίδιες κυτοκίνες έχουν αναγνωριστεί και σε πάσχοντες από κοινό κρυολόγημα (Takeno et al 2010). Η IL-5 έχει επίσης ταυτοποιηθεί στους ηωσινοφιλκούς ρινικούς πολύποδες, γεγονός που δείχνει ότι η κυτοκίνη αυτή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των πολυπόδων. Παρομοίως η χημοκίνη RANTES, ένας ισχυρός χημειοτακτικός παράγοντας για τα ηωσινόφιλα, τα λεμφοκύτταρα και τα μονοπύρηνα έχει εντοπιστεί στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα του ανθρώπου. Η παρουσία της έχει σχετιστεί με την παθογένεση νόσων, όπως το άσθμα η ρινίτιδα, καθώς και η πολυποδίαση. Έχει βρεθεί ότι τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την παραγωγή της. Οι ανοσοσφαιρίνες Τα πλασματοκύτταρα που παράγουν IgA- και IgG παρατηρούνται στην ίδια αναλογία τόσο στις ρινοκολπίτιδες, όσο και στο φυσιολογικό ρινικό βλεννογόνο. Πιο

17 συγκεκριμένα, ο τύπος κατανομής της IgG στους πολύποδες είναι παρόμοιος με εκείνον στις ρινικές κόγχες, αν και ο αριθμός των πλασματοκυττάρων είναι υψηλότερος στις περιαδενικές περιοχές. Οι ρινικές πολύποδες περιέχουν περισσότερα IgΑ πλασματοκύτταρα σε σχέση είτε με τη μέση, είτε με την κάτω ρινική κόγχη, με την IgA 1 να υπερτερεί. Η κατανομή της IgM και IgD στους πολύποδες δεν παρουσιάζει διαφορές από εκείνη στη μέση ρινική κόγχη. Μια μικρή αύξηση των IgM πλασματοκυττάρων ανιχνεύεται στη βασική μεμβράνη και τις περιαδενικές θέσεις. Δυνατότητα έκκρισης παρουσιάζει το αναπνευστικό επιθήλιο των ρινικών πολυπόδων, αν και κατά πολύ μικρότερη εκείνης που εντοπίζεται στη μέση ρινική κόγχη (Sánchez-Segura 2000, Di Lorenzo 2001). Μια αυξημένη παραγωγή ανοσοσφαιρίνης Ε μέσω των IgE πλασματοκυττάρων παρατηρήθηκε από μερικούς συγγραφείς και αποδόθηκε η δημιουργία των πολυπόδων σε μία IgE- αντίδραση. Άλλοι όμως συγγραφείς διαπίστωσαν τον ίδιο αριθμό μαστοκυττάρων και IgE- παραγόντων κυττάρων τόσο σε φυσιολογικό, όσο και σε πολυποειδώς εκφυλισμένο βλεννογόνο και υποστηρίζουν ότι οι ανοσοσφαιρίνες δεν παίζουν έναν ειδικό ρόλο στη παθογένεια των ρινικών πολυπόδων. Η απονεύρωση των αδένων του πολυποειδώς εκφυλισμένου ρινικού βλεννογόνου αποδίδεται σε μια αυτοάνοση αντίδραση, ως αποτέλεσμα φλεγμονής ή φαρμακευτικής επίδρασης πάνω στους ιστούς. Η δημιουργία των πολυπόδων θα μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα ακριβώς αυτής της απονεύρωσης των αδένων (Kirtsreesakul 2005). Κυτταρικός πληθυσμός Το κυτταρικό διήθημα αποτελείται κυρίως από πλασματοκύτταρα, μικρά λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και κυρίως ηωσινόφιλα. Η ηωσινοφιλία αποτελεί χαρακτηριστικό εύρημα και ο βαθμός της μπορεί να ποικίλει, όχι μόνο από ασθενή σε ασθενή, αλλά επίσης και μεταξύ πολυπόδων στον ίδιο ασθενή. Περιστασιακά, κάποια από τα κύτταρα του στρώματος μπορεί να δείχνουν εκσεσημασμένη ατυπία. Στον ηωσινοφιλικό τύπο ρινικού πολύποδα λαμβάνει χώρα μια μεγάλου βαθμού διήθηση ηωσινοφίλων, κυρίως γύρω από τα αγγεία. Σημειώνεται ότι ηωσινόφιλα δεν παρατηρούνται σε φυσιολογικό βλεννογόνο. Τα πλασματοκύτταρα εμφανίζουν μια αυξημένη δραστηριότητα με αύξηση των κοκκίων τους. Το γεγονός αυτό οφείλεται προφανώς στη δημιουργία ανοσοσφαιρινών από τα κύτταρα αυτά. Β-κύτταρα. Η

18 κατανομή και η συχνότητα των Β-κυττάρων στους πολύποδες ήταν ίδια με εκείνη στη μέση ρινική κόγχη. Τα μακροφάγα συναντώνται συχνότερα στις ενδοεπιθηλιακές θέσεις των πολυπόδων σε σχέση με αντίστοιχες θέσεις στις κόγχες. Η μοναδική στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ «αλλεργικών» και «μη αλλεργικών» πολυπόδων είναι ο μεγάλος αριθμός των πλασματοκυττάρων σε σχέση με τα ηωσινόφιλα στους πολύποδες ασθενών με αποδεδειγμένη αλλεργική ρινίτιδα. Ο αριθμός των βασεοφίλων στην επιφάνεια του βλεννογόνου αυξάνεται ανάλογα με το μέγεθος του πολύποδα. Έτσι, όταν αφαιρεθούν οι πολύποδες ελαττώνεται και ο αριθμός των κυττάρων αυτών (Kirtsreesakul 2005, Morinaka & Nakamura 2000). Παρατηρείται επίσης απόπτωση επιθηλιακών κυττάρων, ενώ οι κροσσοί παρουσιάζουν εξοίδηση. Αν και σε ορισμένα σημεία παρατηρούνται σωροί κατεστραμμένων κροσσών, οι γειτονικοί κροσσοί μπορεί να είναι υγιείς. Η βασική μεμβράνη είναι συνήθως εξοιδημένη, παρουσιάζει δε μεγάλου βαθμού υαλινοποίηση. Ακριβώς κάτω από τη βασική μεμβράνη σε μια επαφή με αυτή βρίσκεται μία ζώνη εύρους 7μ. περίπου. Πρόκειται για μια ζώνη, η οποία αποτελείται από ίνες κολλαγόνου και κυστοποιημένες αποφύσεις του κυτταροπλάσματος ινοκυττάρων. Στην πλειονότητα των ρινικών πολυπόδων, τα ηωσινόφιλα αποτελούν περισσότερο από το 60% του κυτταρικού πληθυσμού. Διαπιστώνεται αύξηση στα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα με τα CD8 + T-κύτταρα να κυριαρχούν έναντι των CD4 +. Τα μαστοκύτταρα και τα πλασματοκύτταρα αυξάνονται σε σχέση με το φυσιολογικό ρινικό βλεννογόνο (Morinaka & Nakamura 2000). Οι Park et al ( 1998) αναφέρουν αύξηση στον αριθμό των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων σε ρινικούς πολύποδες ευαίσθητους στην ασπιρίνη. Εκτός από τη διήθηση με φλεγμονώδη κύτταρα, στους ρινικούς πολύποδες έχει παρατηρηθεί αύξηση της παραγωγής διαφόρων κυτοκινών και χημειοκινών. Τα μόρια αυτά μπορεί να συμβάλλουν στη διαιώνιση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής ρυθμίζοντας τη μετανάστευση, την επιβίωση και την ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων. Ανάμεσα σε αυτές τις κυτοκίνες, ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (ΤΝΜ-α) και οι ιντερλευκίνες IL-4/IL-13 μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση του μορίου αγγειακής προσκόλλησης -1 και να διευκολύνουν τη μετανάστευση των ηωσινοφίλων στον ιστό ( Papon 2002).

19 Το χόριο Οι ρινικοί πολύποδες, ανάλογα με τη δομή του χορίου (στρώματος) και της διάταξης των αδένων διακρίνονται στον: οιδηματώδη τύπο, στον οποίο παρατηρείται μεγάλου βαθμού μεσοκυττάριο οίδημα, στον αδενικό κυστικό τύπο, στον οποίο παρατηρείται αύξηση του αριθμού των αδένων καθώς και κυστική διερεύνηση αυτών και στον ινώδη τύπο, στον οποίο παρατηρείται αύξηση των ινών κολλαγόνου. Οι αδένες του χορίου Η μορφολογία των αδένων διαφέρει ανάλογα με τον τύπο του πολύποδα. Στον οιδηματώδη τύπο δεν εμφανίζουν μεγάλη διαφορά από τους φυσιολογικούς, ενώ στον αδενικό κυστικό τύπο είναι περισσότεροι του φυσιολογικού σε αριθμό και κυστικά διευρυσμένοι. Στον ινώδη τύπο υπερισχύει του αριθμού των αδένων η αύξηση των ινοβλαστών και των ινών κολλαγόνου. Στη ρινική πολυποδίαση παρατηρείται μια χαρακτηριστική απονεύρωση των αδένων καθώς και απώλεια της εκκριτικής τους ικανότητας. Το γεγονός αυτό αποδίδεται σε εκφύλιση των νευρών, η οποία οφείλεται, όπως ήδη έχει αναφερθεί, είτε σε αυτοάνοση αντίδραση, είτε σε λοιμώξεις και επιδράσεις φαρμάκων ( Σάνδρης 1996, Bruaene & Bachert 2011). Κυτταρικές δράσεις μέσα στους ρινικούς πολύποδες Στον ηωσινοφιλικό τύπο παρατηρείται μια έντονη ηωσινοφιλική διήθηση κυρίως γύρω από τα αγγεία με αυξημένη δραστηριότητα των ηωσινοφίλων. Επίσης, μια αυξημένη δραστηριότητα με αύξηση των κοκκίων τους εμφανίζουν και τα πλασματοκύτταρα. Αυτό αποδίδεται στην παραγωγή ανοσοσφαιρινών. Ο αριθμός των βασεοφίλων της επιφάνειας αυξάνει ανάλογα με το μέγεθος των πολυπόδων. Παρατηρείται επίσης στους ρινικούς πολύποδες μια μετανάστευση ουδετεροφίλων από τα αγγεία στο χόριο. Τα μαστοκύτταρα, τα οποία είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της ισταμίνης είναι αυξημένα και εμφανίζουν αποκοκκίωση, κυρίως στους ατοπικούς (αλλεργικούς) πολύποδες. Μαστοκύτταρα έχουν παρατηρηθεί σε αυξημένο αριθμό στο μίσχο των πολυπόδων και στο γεγονός αυτό αποδόθηκε η δημιουργία του οιδήματος μέσα στον πολύποδα και η αύξηση του μεγέθους του. Επίσης το χόριο έχουν παρατηρηθεί κύτταρα παράγοντα IgA- και IgG- ανοσοσφαιρίνες (Bruaene & Bachert 2011, Takeno 2010).

20 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ Πολλές ταξινομήσεις έχουν επιχειρηθεί, οι κυριότερες από τις οποίες παρουσιάζονται στη συνέχεια: 1. Ταξινόμηση βάσει ερωτηματολογίων 2. Σταδιοποίηση με βάση τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας 3. Σύστημα βαθμονόμησης με βάση τη ρινική ενδοσκόπηση 4. Σύστημα βαθμονόμησης με βάση τη λειτουργικότητα της ρινός Με τη βοήθεια των ερωτηματολογίων αξιολογούνται οι ακόλουθες παράμετροι : 1. Άλγος προσώπου 2. Ρινική απόφραξη 3. Όσφρηση 4. Ρινικό έκκριμα 5. Οπισθορρινικός κατάρρους Τα ερωτηματολόγια χρησιμοποιούνται γενικά προκειμένου να εκτιμηθεί η απόκριση ενός ασθενούς σε ένα είδος θεραπείας μετά από μια ορισμένη χρονική περίοδο. Σημειώνεται ωστόσο ότι κανένα από τα ερωτηματολόγια που χρησιμοποιούνται δεν είναι ειδικά σχεδιασμένο για τη ρινική πολυποδίαση (Alobid 2008). Σύστημα σταδιοποίησης με βάση τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας Το σύστημα Lund Mackay είναι το πιο ευρέως διαδεδομένο σύστημα σταδιοποίησης για τη χρόνια παραρινοκολπίτιδα. Αυτό το σύστημα σταδιοποίησης αποτελείται από μια κλίμακα 0-2 ανάλογα με την απουσία, τη μερική ή πλήρη κατάληψη του συστήματος των παραρρινίων και του συμπλέγματος του μέσου ρινικού πόρου. Αυτό το σύστημα σταδιοποίησης λαμβάνει ως μέγιστη την τιμή 12 σε κάθε πλευρά. Το σύστημα Lund Kennedy βοηθάει στην κατηγοριοποίηση της ρινικής πολυποδίασης. Αυτό το σύστημα βαθμονόμησης περιλαμβάνει και την ενδελεχή ενδοσκόπηση της ρινός και των παραρρινίων κόλπων ( Sakuma 2011, Minovi 2008, Hopkins 2007).

21 1. Παρουσία πολυπόδων στην αριστερή πλευρά ( 0,1,2) 2. Παρουσία πολυπόδων στη δεξιά πλευρά (0,1,2) 3. Οίδημα αριστερά (0,1,2) 4. Οίδημα δεξιά ( 0,1,2) 5. Έκκριμα αριστερά (0,1,2) 6. Έκκριμα δεξιά (0,1,2) To σύστημα κλινικής σταδιοποίησης των ρινικών πολυπόδων κατά Hadley περιλαμβάνει την κατηγοριοποίηση των ρινικών πολυπόδων με βάση το μέγεθός τους. Στάδιο 0 Μη ορατοί ρινικοί πολύποδες Στάδιο 1 Μικρή ποσότητα πολυποειδικού ιστού που περιορίζεται στο μέσο ρινικό πόρο Στάδιο 2. Πολλαπλοί πολύποδες που καταλαμβάνουν το μέσο ρινικό πόρο Στάδιο 3. Πολύποδες που εκτείνονται πέρα από το μέσο ρινικό πόρο Στάδιο 4. Πολύποδες που αποφράσσουν πλήρως τη ρινική κοιλότητα

22 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ Η σημαντικού βαθμού ρινική πολυποδίαση, η οποία συνοδεύεται από ρινική συμφόρηση δεν αποτελεί διαγνωστικό πρόβλημα. Η απλή πρόσθια ρινοσκόπηση αποκαλύπτει τους πολύποδες αυτού του είδους χωρίς δυσκολία. Πολύποδες που εντοπίζονται στο μέσο ρινικό πόρο, συμπεριλαμβανομένης και της ηθμοειδούς οστεοκύστης του πρόσθιου κολπώματος και/ή του αγκίστρου αναγνωρίζονται πιο εύκολα ενδοσκοπικά. Πράγματι, η επιμελής ρινική ενδοσκόπηση σε όλους τους ασθενείς με πολυποδίαση, ακόμα και όταν οι πολύποδες διακρίνονται εύκολα κατά την πρόσθια ρινοσκόπηση, μπορεί να δώσει επιπλέον αντικειμενικές πληροφορίες αναφορικά με την έκταση της νόσου και τον προεγχειρητικό σχεδιασμό, καθώς και για την ανταπόκριση της νόσου στην χειρουργική και φαρμακευτική θεραπεία( Marple 2009, Thomas 2008). Υπό ενδοσκοπική καθοδήγηση μπορεί να ληφθούν βιοψίες και το υλικό να σταλεί για εξέταση και καλλιέργεια. Τυχόν ασυνήθιστη ενδοσκοπική εικόνα των ρινικών πολυπόδων θα πρέπει να οδηγεί σε αναζήτηση άλλης αιτιολογίας, πλην της φλεγμονώδους. Όταν στη φυσική εξέταση αναγνωριστούν ενδορρινικοί πολύποδες, είναι σημαντικό να αναζητηθεί και τυχόν συνυπάρχουσα συνοδός νόσος (πιν 1) Πίνακας 1. Συνοδά νοσήματα της ρινικής πολυποδίασης Κυστική ίνωση Τριάδα ASA Σύδρομο Kartagener Σύνδρομο Young Ανοσοανεπάρκεια Αλλεργική νόσος Μυκητιασική παραρρινοκολπίτιδα Όγκος -ανεστραμμένο θήλωμα -νεανικό αγγειοίνωμα -αισθησιονευροβλάστωμα -καρκίνωμα -σάρκωμα

23 -μηνιγγίωμα Χοανοπολύποδες Μηνιγγοεγκεφαλοκήλη Η αλλεργιολογική εξέταση δεν κρίνεται απαραίτητη, εκτός και αν υπάρχουν οι ανάλογες ενδείξεις. Η λεγόμενη τριάδα ASA ή σύνδρομο Samter, ήτοι η συνύπαρξη άσθματος, δυσανεξία στην ασπιρίνη και ρινική πολυποδίαση/ παραρρινοκολπίτιδα περιγράφτηκε πρώτη φορά από τον Widal το 1922.Στη συνέχεια,οι Samter και Beers αποσαφήνισαν τη σχέση (1968). Οι ασθενείς τείνουν να εμφανίζουν αντιδραστικότητα του βλεννογόνου σε όλη την έκταση των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένων του τραχειοβρογχικού δένδρου και των παραρρινίων κόλπων. Στη διαταραχή αυτή, η νόσος στους κόλπους είναι ιδιαίτερα εκτεταμένη, αλλά μπορεί αν αντιμετωπιστεί επιτυχώς με επιθετική φαρμακευτική και χειρουργική θεραπεία. Αν και τα δεδομένα είναι αντιφατικά, κάποιοι ερευνητές έχουν προτείνει την απευαισθητοποίηση έναντι της ασπιρίνης ως αποτελεσματικό θεραπευτικό μέτρο. Στα παιδιά, η παρουσία των ρινικών πολυπόδων πρέπει να εγείρει υποψίες για τυχόν συνύπαρξη κυστικής ίνωσης ή αν είναι μονήρης ο πολύποδας για μηνιγγοεγκεφαλοκήλη ( Senior & Kennedy 1999). Σε περίπτωση ετερόπλευρης εντόπισης των πολυπόδων, θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα είτε μυκητιασικής κολπίτιδας, είτε του ανεστραμμένου θηλώματος. Η ενδοσκόπηση με άκαμπτο ενδοσκόπιο μπορεί, προσφέροντας στοιχεία σχετικά με τη μακροσκοπική εμφάνιση των πολυπόδων και την προέλευση τους, να βελτιώσει τη διαγνωστική ακρίβεια. Στην αξονική τομογραφία, ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται στην παρουσία διάβρωσης του οστού, αν και η διόγκωση του οστού ή διάβρωσή του μπορούν αν υπάρχουν και σε καλοήθεις πολύποδες. Όπως και σε άλλους τύπους παραρρινοκολπίτιδας, είναι προτιμότερο η αξονική τομογραφία να εκτελείται μετά τη φαρμακευτική θεραπεία, ώστε να αξιολογείται η υποκείμενη χρόνια νόσος και όχι δευτερογενείς ή οξείες αλλοιώσεις. H MRI συστήνεται όταν υπάρχει διάβρωση της βάσης του κρανίου που γειτνιάζει με περιοχή ακτινοσκιερότητας των κόλπων. Στην περίπτωση αυτή, η MRI καθιστά δυνατή τη διαφοροδιάγνωση ανάμεσα στην παραρρινοκολπίτιδα που διαβρώνει τη βάση του κρανίου και μια μηνιγγοεγκεφαλοκήλη ή εγκεφαλοκήλη.. Η MRI μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη όταν υπάρχουν όγκοι, οπότε και βοηθά στη

24 διάκριση του όγκου από κατακρατηθείσες εκκρίσεις και δευτερογενή φλεγμονώδη νόσο ( Senior & Kennedy 1999). Υποτροπή Η υποτροπή των ρινικών πολυπόδων είναι ένα από τα προβλήματα που αντιμετωπίζει κάθε ωτορινολαρυγγολόγος κατά τη θεραπεία παρόμοιων καταστάσεων. Τα ποσοστά υποτροπής ποικίλουν. Έως και 5 % των ασθενών μπορεί να υποβληθούν σε πέντε ή και περισσότερες χειρουργικές επεμβάσεις (Wynn 2004). Είναι γενικά δύσκολο να μελετηθούν στο σύνολό τους οι παράγοντες που σχετίζονται με την υποτροπή της πολυποδίασης, αλλά κάποιοι από αυτούς φαίνεται πως παίζουν ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν πολύποδες σε νεαρή ηλικία και έχουν μακρύ ιστορικό ρινικών συμπτωμάτων τείνουν έχουν και πιο σοβαρές υποτροπές. Οι ασθενείς με σοβαρή ρινική νόσο, συχνά υποβάλλονται σε ριζικότερες επεμβάσεις, χωρίς αυτό να ελαττώνει το ποσοστό των υποτροπών. Πιθανόν ο μόνος πιο εύκολα ανιχνεύσιμος αιτιολογικός παράγοντας είναι η συσχέτιση με το άσθμα. Οι ασθενείς με άσθμα εμφανίζουν γενικά πιο σοβαρές υποτροπές και, αν συνυπάρχει υπερευαισθησία στην ασπιρίνη, υποτροπών μεγαλώνει. η βαρύτητα των Κλινικά χαρακτηριστικά Όλοι σχεδόν οι ασθενείς υποφέρουν από ρινική απόφραξη. Αυτό αποτελεί σταθερό εύρημα, αν και μπορεί να ποικίλει ανάλογα με το μέγεθος και τη θέση των πολυπόδων. Η ηπιότερη ενόχληση είναι η συμφόρηση. Οι ασθενείς συχνά αναφέρουν ότι αισθάνονται σαν να έχουν κρυολόγημα αρκετές φορές το χρόνο, πράγμα που μπορεί να προκαλεί δυσφορία στις κοινωνικές τους επαφές. Ρινικός κατάρρους και πταρμός Οι μισοί περίπου ασθενείς αναφέρουν προβολές ρινικού κατάρρου και / ή πταρμού, που βελτιώνονται μετά τη χειρουργική επέμβαση, όταν αφαιρεθούν εκτεταμένες περιοχές οιδηματώδους βλεννογόνου. Οι περισσότεροι ασθενείς παραπονούνται για κάποιου βαθμού οπισθορινικού κατάρρου. Συνήθως το έκκριμα είναι λευκωπό, αλλά μπορεί το χρώμα του να αλλάξει σε πράσινο ή κίτρινο, ειδικά αν

25 συνυπάρχει ευαισθησία στο γναθιαίο άντρο ή έχει προηγηθεί έξαρση των ρινικών συμπτωμάτων ( Drake Lee 1987). Η μεταβολή των χαρακτήρων της βλέννης και η υπερέκκρισή της είναι συνέπεια της φλεγμονής ανεξάρτητα από το αίτιο αφού οι ρινικοί πολύποδες αντιπροσωπεύουν μια φλεγμονώδη κατάσταση, είναι αναμενόμενη η έκκριση βλέννης. Σοβαρού βαθμού ηωσινοφιλία μπορεί να μεταβάλλει το χρώμα της βλέννης από λευκό σε κίτρινο ή σε πρασινο-κίτρινο, έκκριμα που αποκαλείτο «αλλεργικό πύον» στα δεκαετία του 1930( Reed 1963). Επίσταξη Δεν είναι συχνή και ακολουθεί εκτεταμένο καθαρισμό της ρινός. Αν ωστόσο εμφανιστεί ως κύριο σύμπτωμα, τότε αποτελεί ένδειξη μιας υφέρπουσας κακοήθους παθολογίας. Σημεία Οι ασθενείς έχουν χαρακτηριστική ένρινη ομιλία και όταν η απόφραξη είναι πολύ σοβαρή οι πολύποδες μπορεί να είναι ορατοί εξωτερικά. Η αποφραχθείσα ρινική αναπνοή μπορεί να οδηγήσει σε στοματική αναπνοή και περιστασιακά σε αναπέταση των πτερυγιαίων χόνδρων. Αν οι πολύποδες αναπτυχθούν πριν από τη σύγκλειση των ραφών των οστών του προσωπικού κρανίου, μπορεί να αναπτυχθεί υπερτελορισμός. Συναντάται σε παιδιά με κυστική ίνωση. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε ενήλικες, αν οι πολύποδες παραμείνουν χωρίς θεραπεία (Drake Lee 1987). Παρακλινικές εξετάσεις Δεν απαιτούνται συγκεκριμένες αιματολογικές, βιοχημικές και ανοσολογικές δοκιμασίες, με εξαίρεση εκείνες που πραγματοποιούνται στα πλαίσια του γενικού ελέγχου πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Οι δερματικές δοκιμασίες έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στην περίπτωση της ρινικής πολυποδίασης, αλλά η επίπτωση των θετικών δερματικών δοκιμασιών δεν διαφέρει από εκείνη που αναμένεται για το γενικό πληθυσμό. Στα παιδιά θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία ιδρώτα.

26 Απεικονιστικός έλεγχος Οι απλές ακτινογραφίες των παραρρινίων κόλπων θα δείξουν την έκταση της νόσου σε επίπεδο ρινός και παραρρινίων κόλπων. Μπορεί να υπάρχουν διαύγαση της ρινός με υπερτροφία των κογχών και σκολίωση ρινικού διαφράγματος. Το ηθμοειδές σύμπλεγμα είναι σχεδόν πάντα ακτινοσκιερό στην πλευρά των πολυπόδων. Το ιγμόρειο άντρο εμφανίζει πολύ συχνά αλλοιώσεις με ποικίλου βαθμού πάχυνση του βλεννογόνου, ενώ ακόμα και το άντρο μπορεί τελικά να εμφανίζεται ακτινοσκιερό. Μπορεί να υπάρχουν υγραερικά επίπεδα που οφείλονται σε κατακράτηση εκκρίσεων, με ή χωρίς πυώδες έκκριμα, μιας και η απόφραξη του στομίου του ιγμορείου εμποδίζει την παροχέτευση της βλέννης από τον κόλπο. Διάβρωση οστών, αν και υψηλής υποψίας για κακοήθεια, μπορεί να υπάρχει σε ασθενείς με πολύποδες και μαρτυρά προηγούμενη χειρουργική επέμβαση. Απλές ακτινογραφίες θα πρέπει να λαμβάνονται σε όλους τους ασθενείς με πολύποδες, προκειμένου να καθοριστεί η έκταση της νόσου, να αποκλειστούν τυχόν οστικές αλλοιώσεις, αλλά και να χρησιμεύσουν ως ακτινογραφίες αναφοράς σε επόμενη αξιολόγηση του ασθενούς ( Mafee 2007, Marple 2009).

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5. ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΩΝ ΡΙΝΙΚΩΝ ΠΟΛΥΠΟΔΩΝ Η ακριβής παθογένεση των ρινικών πολυπόδων δεν είναι γνωστή. Υπάρχουν τρεις παράγοντες που πιθανολογείται ότι εμπλέκονται στην παθογένεση των ρινικών πολυπόδων. Πρόκειται για βλεννογονικές αντιδράσεις σε κυτταρικό επίπεδο, για τη σχετικά φτωχή αιμάτωση των ηθμοειδών κόλπων και την περίπλοκη ανατομία του ηθμοειδούς λαβυρίνθου. Πολλές διαφορετικές θεωρίες έχουν διατυπωθεί σχετικά με την παθογένεια των ρινικών πολυπόδων. Αν και θα ήταν ευκταίο αν υπάρχει μόνο μια αιτιολογία, μάλλον δεν έχουν έτσι τα πράγματα. Φαίνεται πως κλινικά υπάρχουν αρκετές διαφορετικές ομάδες ασθενών. Υπάρχουν κάποιες βασικές θεωρίες της παθογένεσης των ρινικών πολυπόδων που βάση τους είναι τα εξής : το φαινόμενο Bernoulli, οι μεταβολές των πολυσακχαριδίων, η διαταραχή της αγγειοκινητικής ισορροπίας(δυσλειτουργία του αυτονόμου νευρικού συστήματος στο επίπεδο των αγγείων του ρινικού βλεννογόνου), η λοίμωξη και η αλλεργία, καθώς και η γενετική προδιάθεση. Πιθανώς όλα τα παραπάνω συμβάλλουν στη δημιουργία των ρινικών πολυπόδων, χωρίς να μπορεί να ενοχοποιηθεί ένας μόνο παράγοντας (Pawliczak 2005, DeMarcantonio 2011). Πολλοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί για την απορρύθμιση των βιοχημικών μηχανισμών του ρινικού βλεννογόνου που τελικά οδηγεί στη δημιουργία του διαμέσου οιδήματος και των πολυπόδων. Αρχικά είχε διατυπωθεί η άποψη ότι οι ρινικοί πολύποδες δημιουργούνται λόγω της αύξησης των αδένων, με τρόπο ανάλογο εκείνου που παρατηρείται στα αδενώματα ή εξαιτίας της σύγκλεισης του εκφορητικού πόρου των αδένων και στη συνέχεια αύξησης του μεγέθους τους. Αναφορικά με το παρατηρούμενο οίδημα του χορίου, θεωρήθηκε ότι αυτό μπορεί να προκληθεί από μια νεκρωτική ηθμοειδίτιδα ή από μια παρακώλυση της απαγωγής του διαμέσου οιδήματος, το οποίο δημιουργείται λόγω παθολογικών αλλοιώσεων των αγγείων. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία των δεκαετιών του 1930 και του 1940, υπήρχαν δύο τύποι ιγμορίτιδας η πυώδης και η υπερπλαστικήωστόσο σύντομα οι όροι άρχισαν να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά ο ένας αντί του άλλου. Η πυώδης ιγμορίτιδα ήταν το αποτέλεσμα λοίμωξης συνήθως βακτηριακής αιτιολογίας. Εθεωρείτο ότι οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις εκτείνονταν εντός των ηθμοειδών κόλπων και προκαλούσαν την πολυποειδή διαμόρφωση του βλεννογόνου (Tos & Mogensen 1977). Σήμερα αντιμετωπίζεται ως ετερόπλευρη νόσος. Η

28 υπερπλαστική κολπίτιδα συνοδεύεται από υπερέκκριση βλέννας εντός της οποίας ανευρίσκονται μικροοργανισμοί που μπορούν να καλλιεργηθούν Η λοίμωξη μπορεί, όπως η χρόνια βρογχίτιδα να προκαλέσει έξαρση της κατάστασης, αλλά δεν την προκαλεί. Εσφαλμένη αντιμετώπιση με χειρουργική επέμβαση στο ιγμόρειο άντρο εγκαταλείπει μια ενδορινική αντροστομία, διαμέσου της οποίας προσπίπτει ο νέος βλεννογόνος, που υπόκειται στις ίδιες αλλοιώσεις. Οι πολύποδες τώρα παρουσιάζονται τόσο στο μέσο, όσο και στον κάτω ρινικό πόρο. Το φαινόμενο Bernoulli. To φαινόμενο Bernoulli συνίσταται σε πτώση πίεσης των ρευστών, μετά από διέλευσή τους μέσα από μια στενωτική περιοχή. Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, το φαινόμενο αυτό προκαλεί τη αναρρόφηση του βλεννογόνου των ηθμοειδών κυψελών, που προσπίπτει μέσα στη μύτη. Αν αυτό ίσχυε, τότε ο βλεννογόνος εγγύς της ρινικής βαλβίδας θα έπρεπε να έχει πολυποειδή μορφή στη φυσιολογική μύτη ( Drake-Lee 1987). Οι μεταβολές στα πολυσακχαρίδια Μια μεταβολή στη σύσταση των πολυσακχαριδίων της θεμέλιας ουσίας έχει προταθεί ως αίτιο δημιουργίας πολυπόδων. Ωστόσο, η ιστολογική ανάλυση των πολυπόδων δείχνει ότι πρόκειται για οιδηματώδη εξεργασία, ενώ μικρές μόνο αλλαγές διαπιστώνονται στο κολλαγόνο. Το κολλαγόνο, αν και μάλλον πρόσφατο στο σχηματισμό του δείχνει φυσιολογικό( Drake-Lee 1987). Διαταραχή της αγγειοκινητικής ισορροπίας Επειδή στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπάρχει ιστορικό ατοπίας και δεν ενοχοποιείται κάποιο αλλεργιογόνο, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι αγγειοκινητικά προβλήματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν στη δημιουργία πολυπόδων. Πράγματι, συχνά η ρινίτιδα προηγείται της εμφάνισης των πολυπόδων. Όμως, οι ίδιοι οι πολύποδες διαθέτουν πολύ φτωχή νεύρωση, και μπορούν να ψηλαφηθούν ελεύθερα, χωρίς να διαπιστώνεται κάποια ευαισθησία κατά την ψηλάφηση. Υπάρχουν αγγεία στους πολύποδες, αλλά δεν είναι συνήθη και αφορούν κύρια σε τριχοειδή, ενώ οι μεγαλύτεροι πολύποδες έχουν λιγοστές λείες μυικές ίνες Τα όποια αγγειοκινητικά

29 προβλήματα φαίνεται πως προκαλούν μάλλον συμφόρηση του ρινικού βλεννογόνου, παρά πολύποδες( Drake-Lee 1987). Αλλεργία Η αλλεργία έχει θεωρηθεί ως αιτιολογικός παράγοντας επειδή : α. Στα ιστολογικά παρασκευάσματα 90% ή και περισσότερο των πολυπόδων εμφανίζουν ηωσινοφιλία. β. Υπάρχει συσχέτιση της εμφάνισης των ρινικών πολυπόδων με το βρογχικό άσθμα. γ. Οι κλινικές εκδηλώσεις των ρινικών πολυπόδων μιμούνται αλλεργικά σημεία και συμπτώματα. Δυστυχώς, η αλλεργία είναι ένας συχνά ασαφής όρος που χρησιμοποιείται ποικιλοτρόπως και συνήθως με τη σημασία της υπερευαισθησίας. Τελικός σταθμός της αλλεργικής αντίδρασης είναι η αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, ανεξάρτητα από τον παράγονται που την προκαλεί. Πράγματι, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, χημικές ουσίες η ΙgE, ακόμα και η ΙgG4 μπορούν να προκαλέσουν αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και έκλυση ισταμίνης, ηπαρίνης και άλλων αγγειοδραστικών και χημειοτακτικών παραγόντων, ενώ εκκρίνονται επίσης και οι μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος, προσταγλανδίνες και λευκοτριένια. Κλινικά, τα συμπτώματα των ρινικών πολυπόδων εύκολα μπορούν να εκληφθούν ως αλλεργικές εκδηλώσεις όταν δεν υπάρχει προφανές αίτιο και οι ασθενείς έχουν θετικές μια ή περισσότερες δερματικές δοκιμασίες. Επίσης, ο παράγοντας διέγερσης των αποικιών κοκκιοκυτάρων/ μακροφάγων (GM-CSF) και η IL-5 είναι πολύ σημαντικοί για την επιμήκυνση του χρόνου ζωής των ηωσινοφίλων, καθώς μειώνουν την απόπτωσή τους, αλλά και για την ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων. Η IL-8,η οποία είναι ένας γνωστός χημειοτακτικός παράγοντας για τα ουδετερόφιλα,, επίσης αυξάνεται στους ρινικούς πολύποδες, σε σύγκριση με το φυσιολογικό ρινικό βλεννογόνο. Επίσης, προφλεγονώδεις κυττοκίνες, όπως η IL-1β και ο ΤΝΜ-α, που μπορούν να αυξήσουν την έκφραση του διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης -1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, μπορούν αν επάγουν τη μετανάστευση των Τ-κυττάρων και των ουδετεροφίλων, εντός των πολυπόδων. Τα επιθηλιακά κύτταρα, οι ινοβλάστες, τα Τ- κύτταρα και τα μαστοκύτταρα είναι εν δυνάμει πηγές κυτοκινών και χημειοκινων που ο συνδυασμός τους έχει ως αποτέλεσμα την «ενορχήστρωση» της μετανάστευσης των ηωσινοφίλων και τον λεμφοκυττάρων μέσα στον πολύποδα. Άλλοι μεσολαβητές της φλεγμονής, όπως η ισταμίνη είναι επίσης αυξημένοι στους ρινικούς πολύποδες, όπως άλλωστε

30 και οι μεταλλοπρωτεινάσες, που αποδομούν τον ιστό και έχουν ενοχοποιηθεί για τη δημιουργία πολυπόδων. Τα μαστοκύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία των ρινικών πολυπόδων. Ανιχνεύονται στο επιθήλιο, καθώς και στο στρώμα των ρινικών πολυπόδων. Σε αντίθεση με ότι συμβαίνει στο ρινικό βλεννογόνο στις περιπτώσεις αλλεργίας, η πλειονότητα των αποκοκκιωμένων μαστοκυττάρων εδράζεται στις εν τω βάθει στιβάδες του στρώματος, γεγονός που υποδηλώνει ότι στους ρινικούς πολύποδες δεν είναι πιθανή η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων από εισπνεόμενα αλλεργιογόνα. Τα μαστοκύτταρα των ρινικών πολυπόδων εκφραζουν μια ποικιλία κυτοκινών όπως τις IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, GM- CSF, TNF-α και IL-8. Κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες, τα μαστοκύτταρα μπορούν να διεγερθούν και να συνδράμουν απευθείας στην ανάπτυξη και εδραίωση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής. Τέτοιες συνθήκες μπορεί να είναι η έκθεση σε αλλεργιογόνα, σε βακτήρια, ιούς, μύκητες, σε συστατικά του συμπληρώματος ή σε αυτοαντισώματα. Στις περιπτώσεις αυτές τα μακροφάγα εκκρίνουν διάφορους μεσολαβητές της φλεγμονής, ενεργοποιώντας άμεσα τα ηωσινόφιλα και έμμεσα τα δομικά κύτταρα, συμβάλλοντας με τον τρόπο αυτό στο σχηματισμό και την εξέλιξη των ρινικών πολυπόδων (Pawankar 2007, Van Cauwenberge 2006, Singh 2003). Η ατοπία Αν και η ατοπία μπορεί να μην προκαλεί άμεσα την εμφάνιση ρινικών πολυπόδων, η συνοδός αλλεργία έχει βρεθεί ότι αποτελεί αίτιο υποτροπής των ρινικών πολυπόδων, έως και στο 66% των περιπτώσεων, όπως προκύπτει από τις δερματικές δοκιμασίες ευαισθησίας. Αν και η παρουσία ατοπίας δεν καθορίζει τον τύπο της κυτταρικής διήθησης, στα άτομα με ατοπία υπάρχει αυξημένη έκφραση του υποδοχέα της IgE (FcεRI) στα μαστοκύτταρα των πολυπόδων και αυτό το φαινόμενο συνοδεύεται από αυξημένη απελευθέρωση μεσολαβητών της φλεγμονής. Το γεγονός αυτό συμβάλλει στη χρονιότητα και εν μέρει στην τάση για υποτροπή των πολυπόδων. Αφού τα μαστοκύτταρα κατοικοεδρεύουν στον ιστό, η χρόνια ενεργοποίηση τους μπορεί να συμβάλλει στο αυξημένο ποσοστό υποτροπών της ρινικής πολυποδίασης που απαντάται στα άτομα με ατοπία. Επισημαίνεται ότι στα άτομα με ατοπία τα επίπεδα της ειδικής IgE είναι υψηλότερα στον πολυποειδικό ιστό, σε σχέση με τον ορό των ίδιων ασθενών, υποδηλώνοντας τοπική σύνθεση της ανοσοσφαιρίνης. Το γεγονός ότι η ίδια η IgE μπορεί να αυξορρυθμίσει την έκφραση

31 του υποδοχέα της μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων και στην υποτροπή των ρινικών πολυπόδων και της ηωσινοφιλικής φλεγμονής(muñoz 2009, Pearlman 2009). Εκτός από την αλλεργία, ακόμα και η βακτηριακή λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει σε ευαισθητοποίηση της IgE, σε αύξηση στην ειδική έναντι βακτηρίου IgE, και σε μεταστροφή στο προφίλ των κυτοκινών. Έχει αποδειχθεί παρουσία ειδικής IgE έναντι των σταφυλοκοκκικών εντεροτοξινών A και Β στους ρινικούς πολύποδες, ενώ τα επίπεδα της IgE συσχετίζονται με το επίπεδο της ηωσινοφιλικής διήθησης. Η συσχέτιση της ρινικής πολυποδίασης με το άσθμα θεωρείται δεδομένη και το ποσοστό συνύπαρξη των δύο νόσων κυμαίνεται από 7 έως 20%. Έχει επίσης αναγνωριστεί η συσχέτιση ανάμεσα στο βρογχικό άσθμα, τη ρινική πολυποδίαση και την ευαισθησία στην ασπιρίνη. Συνήθως μια τέτοια «τριάδα» ξεκινά ως αγγειοκινητική ρινίτιδα με έντονο ρινικό κατάρρου, που ακολουθείται από σοβαρή ρινική συμφόρηση, ανάπτυξη ρινικών πολυπόδων, βρογχικό άσθμα και τελικά ευαισθησία στην ασπιρίνη. Μακροσκοπικά, οι ρινικοί πολύποδες οι ευαίσθητοι στην ασπιρίνη, δε διαφέρουν από εκείνους που εμφανίζονται σε ασθενείς που ανέχονται την ασπιρίνη. Συνήθως εμφανίζονται ως αμοφοτερόπλευρα, πολλαπλά εκκολπώματα του βλεννογόνου που εξορμώνται από τον ηθμοειδή κόλπο, τη μέση ρινική κόγχη και το ιγμόρειο άντρο. Η ακριβής τους αιτιολογία παραμένει άγνωστη, αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι κάποια ανωμαλία στο μεταβολισμό των εικοσανοειδών συμμετέχει στην παθογένεσή τους (Muñoz 2009, Dursun 2008, Zeitz 1988). Οι Kowalski και συν έδειξαν ότι τα επιθηλιακά κύτταρα ρινικών πολυπόδων από ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη παρουσιάζουν σημαντικές ανωμαλίες στη σύνθεση των εικοσανοειδών, η οποία και πιθανόν να συνδέεται αιτιολογικά με την ευαισθησία στην ασπιρίνη (Kowalski 2002). Το 1989, ο Perkins συνέδεσε κάποιες περιπτώσεις ρινικών πολυπόδων με το λεγόμενο «ενδογενές» άσθμα. Κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχε σχέση αιτίου και αποτελέσματος ανάμεσα στους ρινικούς πολύποδες και την αλλεργία, συμφωνώντας με τα ευρήματα άλλων ερευνητών. Οι Settipane και Chafee (1977) χρησιμοποιώντας μη ενδοσκοπικές τεχνικές εξέτασαν περισσότερους από 6000 ασθενείς με άσθμα ή αλλεργική ρινίτιδα και βρήκαν επιπολασμό ρινικών πολυπόδων μεταξύ των ασθενών, με ενδογενές, μη αλλεργικής αιτιολογίας, άσθμα. Το ποσοστό αυτό περιοριζόταν στο 5% των αλλεργικών ασθενών με άσθμα. Άλλες μελέτες δεν έδειξαν μεγαλύτερη επίπτωση αλλεργικών νόσων σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες

32 και σε εκείνους χωρίς. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με το αν η αλλεργία αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την εμφάνιση ρινικών πολυπόδων. Κάποιοι μάλιστα ερευνητές θεωρούν πως είναι περιττός ο αλλεργιολογικός έλεγχος. Άλλοι ωστόσο υποστηρίζουν ότι η αλλεργία έναν από τους παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση ρινικών πολυπόδων ( Perkins 1989, Senior & Kennedy 1999). Όταν δεν αναφέρεται η αλλεργία ως πρωτοπαθής μηχανισμός πρόκλησης των ρινικών πολυπόδων, άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες έρχονται στο προσκήνιο. Έμφαση έχει δοθεί στους περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να συμβάλλουν στην αύξηση της αντιδραστικότητας του βλεννογόνου καθ' όλη τη διαδρομή του ανώτερου αναπνευστικού, συμπεριλαμβανομένης και της δημιουργίας πολυπόδων. Για παράδειγμα, η αυξανόμενη μόλυνση της ατμόσφαιρας έχει ενοχοποιηθεί στην παθογένεση των ρινικών πολυπόδων. Ο Ogawa (1986) πρότεινε μια αεροδυναμική συνιστώσα στο σχηματισμό ρινικών πολυπόδων, παρατηρώντας ότι στους ασθενείς με ετερόπλευρους ρινικούς πολύποδες και σκολίωση ρινικού διαφράγματος, οι πολύποδες είχαν διπλάσιες ή και περισσότερες πιθανότητες να εντοπίζονται στην πλευρά της μέγιστης ροής του αέρα (στην πλέον κοίλη πλευρά). Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, η μικρότερη διάμετρος του αερώδους χώρου στην περιοχή της μέσης ρινικής κόγχης έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση φαινομένου Bernoulli. Η αρνητική πίεση προκαλεί με τη σειρά της αναρρόφηση του φλεγμαίνοντος ρινικού βλεννογόνου προς τα έξω. Ο βλεννογόνος επαίρεται και η διαδικασία αυτή οδηγεί τελικά στο σχηματισμό του ρινικού πολύποδα. Παρόλα αυτά η παραπάνω διαδικασία δύσκολα μπορεί να υποστηριχτεί ότι αποτελεί πρωτοπαθή παθογενετικό μηχανισμό. Οι ρινικοί πολύποδες εξορμώνται συνήθως από το έξω τοίχωμα του ηθμοειδούς κόλπου. Λιγότερο συχνά απαντώνται στην έσω επιφάνεια της μέσης ρινικής κόγχης, ή στην περιοχή του σφηνοειδούς κόλπου. Σε αυτές τις «σχισμές», ακόμα και μια ελάχιστη ποσότητα οιδήματος του βλεννογόνου έχει ως αποτέλεσμα την αποδιάταξη των κροσσών και μεταβολή στη ροή της βλέννης, η οποία εύκολα πλέον συσσωρεύεται. O Stammberger (1991) υπέθεσε ότι υπάρχει ένας τοπικός νευρογενετικός μηχανισμός για την εμφάνιση του οιδήματος σε αυτές τις περιοχές. Οι κύριες περιοχές είναι το πρόσθιο κόλπωμα, η χοάνη του ηθμοειδούς, ο έξω κόλπος και η ακρολοφία ανάμεσα στην ηθμοειδή οστεοκύστη και τη μέση ρινική κόγχη.

33 5.1 ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΟΥΣ ΡΙΝΙΚΟΥΣ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ Οι ρινικοί πολύποδες χαρακτηρίζονται από μαζικό οίδημα των ιστών, απότοκο της διαφυγής πλάσματος διαμέσου των συνδέσεων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων του τοιχώματος των αγγείων, οι οποίες και έχουν διευρυνθεί. Τα τυπικά ιστολογικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν οιδηματώδες υγρό με αραιά ινώδη στοιχεία, λίγους βλεννοπαραγωγούς αδένες χωρίς εννεύρωση, πλακώδη μεταπλασία του επιθηλίου, πολλαπλασιασμό στοιχείων του στρώματος και του επιθηλίου, και πάχυνση της βασικής μεμβράνης. Στα υπόλοιπα χαρακτηριστικά των ρινικών πολυπόδων ανήκουν η ύπαρξη διαφορετικών τύπων επιθηλίου (από το αναπνευστικό ψευδοπολύστοιβο έως το μεταβατικό) και η χαμηλότερη πυκνότητα των καλυκοειδών κυττάρων. Όσον αφορά στο κυτταρικό στοιχείο της φλεγμονής, αυτό συνίσταται σε ένα σύνολο από ηωσινόφιλα, μαστοκύτταρα, λεμφοκύτταρα ουδετερόφιλα και πλασματοκύτταρα. Στην πλειονότητα των ρινικών πολυπόδων, τα ηωσινόφιλα αποτελούν περισσότερο από 60% του κυτταρικού πληθυσμού, εκτός από την περίπτωση της κυστικής ίνωσης, όπου τα ουδετερόφιλα αυξάνονται. Διακρίνονται τέσσερις ιστολογικοί τύποι ρινικών πολυπόδων, από τους οποίους ο ηωσινοφιλικός (επικράτηση των ηωσινοφίλων) και ο χρόνιος φλεγμονώδης ( επικράτηση των ουδετεροφίλων και των λεμφοκυττάρων) είναι οι πλέον συνήθεις (van Drunen et al 2009, Pawliczak 2005).

34 Εικόνα (a). Ηωσινοφιλικοί πολύποδες: πολυάριθμα ηωσινόφιλα, μερικά από τα οποία έχουν αποκοκκιωθεί. (b). Μαστοκυτταρικοί πολύποδες : Πολυάριθμα μαστοκύτταρα, μερικά από τα οποία έχουν αποκοκκιωθεί (c) Ουδετεροφιλικοί πολύποδες : πολυάριθμα ουδετερόφιλα (d). Ηωσινοφιλικοί-μαστοκυτταρικοί πολύποδες: Πολυάριθμα, μερικώς αποκοκκιωμένα ηωσινόφιλα κκαι μαστοκύτταρα Φωτομικρογραφία πολυπόδων που εξορμώνται από το βλεννογόνο της μέσης ρινικής κόγχης. Στα δεξιά φαίνονται τυπικοί οροβλεννογόνιοι αδένες που απαντώνται

35 στη μέση ρινική κόγχη. Κοντά σε αυτούς τους αδένες, στα αριστερά, βρίσκονται μεγάλοι, κυστικά διατεταμένοι αδένες ενός ρινικού πολύποδα με εξαιρετικά οιδηματώδες στρώμα. Σχήμα 1. Φλεγμονώδεις μηχανισμοί στους ρινικούς πολύποδες: ECP : ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη, GM-CSF: παράγοντας διέγερσης των αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων, HETE : υδροξυεικοσατετραενοικό οξύ, ICAM-1 διακυττάριο μόριο προσκόλλησης-1, IgE :ανοσοσφαιρίνη Ε, IL-ιντερλευκίνη, LT λευκοτριένιο, MBP: μείζων βασική πρωτεΐνη, Mc:μαστοκύτταρο, PGπροσταγλανδίνη, RANTES:regulated on activation normal T-cell expressed and secreted, TARC:thymus- and activation-regulated chemokine; TGF- β- αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού, TNF- α : παράγοντας α νέκρωσης του όγκου, VCAM-1: αγγειακό μόριο προσκόλλησης -1( Τροποποιημένο από Pawankar.)

36 Κατανομή των ηωσινοφίλων στη βασική μεμβράνη ρινικού πολύποδα, που υποδεικνύεται με κόκκινη χρώση (x400). Υπάρχουν πολλά αποκοκκιωμένα ηωσινόφιλα. Συμπερασματικά, παρά το γεγονός ότι αρκετοί μηχανισμοί έχουν προταθεί σχετικά με την ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων, η κοινή τελική παθογενετική οδός φαίνεται να είναι η συνισταμένη μιας σειράς διαταραχών που λαμβάνουν χώρα στο επιθήλιο του βλεννογόνου και στη θεμέλια ουσία. Επικρατέστερες θεωρίες σχετικά με την ανάπτυξη της ρινικής πολυποδίασης είναι εκείνες που εστιάζουν στο αλλεργικό στοιχείο και τη φλεγμονή. Tην τελευταία δεκαετία έχει αποδειχθεί η παραγωγή μεσολαβητών της φλεγμονής από τα φλεγμονώδη, αλλά και τα δομικά κύτταρα εντός των ρινικών πολυπόδων. Στους μεσολαβητές της φλεγμονής συμπεριλαμβάνονται οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια και η ταυτοποίησή τους αναμένεται να έχει σημαντικές θεραπευτικές εφαρμογές(rasp 2010, Tomassen 2011). Η έναρξη αυτών των διεργασιών μπορεί να πυροδοτείται από λοιμώδεις, αλλά και μη λοιμώδους αιτιολογίας μηχανισμούς. Εκτός από την ενεργοποίηση των Τ- κυττάρων, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι στους ρινικούς πολύποδες λαμβάνει

37 χώρα και απελευθέρωση προστανοειδών και λευκοτριενιών, καθώς και άλλων μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος(guilemany 2008). Η ανάπτυξη παραρρινοκολπίτιδας και ρινικών πολυπόδων εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, που περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε : παράγοντες που σχετίζονται με τον ξενιστή ( πχ κυστική ίνωση, σύνδρομο ακίνητων κροσσών, αλλεργικές ή ανοσιακές καταστάσεις, ανατομικές ανωμαλίες, συστηματικές νόσοι, ενδοκρινικές διαταραχές, μεταβολικές καταστάσεις, νευρολογικοί μηχανισμοί, όγκοι) και περιβαλλοντικούς παράγοντες (πχ λοιμογόνοι παράγοντες ιοί μικρόβια-, κακώσεις, ερεθιστικές χημικές ουσίες και ιατρογενείς καταστάσεις). Αν και η ακριβής αιτιολογία της φλεγμονής δεν είναι γνωστή, η παρουσία των βακτηρίων στη ρινική κοιλότητα και τα παραρρίνια, είναι αποδεδειγμένη. Ακόμα και την περίπτωση της χρόνιας «παραρρινοκολπίτιδας» χωρίς υποκείμενη λοίμωξη, ο εποικισμός με βακτήρια θα πρέπει να αναζητείται με το σκεπτικό ότι η παρουσία των βακτηρίων μπορεί να προκαλέσει έξαρση φλεγμονωδών διεργασιών που δε σχετίζονται άμεσα με λοίμωξη (Bernstein et al 2011). Πιθανόν να πρόκειται για ένα συνεχόμενο φάσμα νοσολογικών οντοτήτων, που εκτείνονται από τη χρόνια, λοιμώδους αιτιολογίας, παραρρινοκολπίτιδα, μέχρι την καθαρά μη λοιμώδους αιτιολογίας φλεγμονή. Η χρόνια παραρρινοκολπιτιδα χαρακτηρίζεται από υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, περιορισμένο υποεπιθηλιακό οίδημα, κυτταρική διήθηση και παρουσία ίνωσης. Η παρουσία βακτηρίων εντός της ρινικής κοιλότητας και των παραρρινίων κόλπων μπορεί πράγματι να πυροδοτήσει μια χρόνια φλεγμονώδη διεργασία, να προκαλέσει την επιμονή της νόσου, ή ακόμα και να οδηγήσει στην έξαρση μιας μη λοιμώδους αιτιολογίας φλεγμονώδους διεργασίας, μέσω του εποικισμού με βακτήρια (Bachert 2003). Στον άνθρωπο, η ιστολογική εικόνα του φλεγμαίνοντος βλεννογόνου και η παρουσία των φλεγμονωδών κυττάρων στο εξίδρωμα των παραρρινίων κόλπων εξαρτάται κατά κάποιον τρόπο από την αλλεργική κατάσταση του ασθενούς. Στο υγρό των παραρρινίων κόλπων των ασθενών με χρόνια παραρρινοκολπίτιδα τα κύρια κύτταρα της φλεγμονής είναι τα ουδετερόφιλα, όπως φυσιολογικά παρατηρούνται στην οξεία φλεγμονή, αλλά παρατηρούνται επίσης και ηωσινόφιλα, μαστοκύτταρα και βασεόφιλα σε μικρότερους αριθμούς (Rasp 2010, Singh 2003). Ανευρίσκονται επίσης υψηλές συγκεντρώσεις ισταμίνης, λευκοτριενίων και προσταγλανδίνης D2, υποδηλώνοντας έτσι ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων ή των βασεοφίλων στη χρόνια φλεγμονή των κόλπων. Μελέτες αναφέρουν την παρουσία IL-1β, του διακυτταρικού μόριου

38 προσκόλλησης ICAM-1 και της Ε-σελεκτίνης. Σε ασθενείς με χρόνια παραρρινοκολπίτιδα παράγονται επίσης IL-8, IL-1, IL-6, IFN-γ, καθώς και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου (ΤΝF-α), που επιτείνουν τη χημειοταξία και ενεργοποιούν ακόμα περισσότερα φλεγμονώδη κύτταρα. Εκτός από την αυξορρύθμιση των κυτοκινών και των χημειοκινών υπάρχει επίσης και αυξορρύθμιση των μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα, όπως ICAM-1 και Ε- σελεκτίνη, τα οποία και διευκολύνουν τη διήθηση των ιστών από φλεγμονώδη κύτταρα, όπως τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα(papon 2002). Επειδή τα ουδετερόφιλα παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες που με τη σειρά τους μπορούν να οδηγήσουν σε αυξορρύθμιση το μόριο ICAM-1 και την Ε-σελεκτίνη,, το γεγονός αυτό μπορεί ακόμα να ενισχύσει ακόμα περισσότερο τη διήθηση και τη φλεγμονώδη απόκριση. Στη χρόνια υπερπλαστική παραρρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, διαπιστώνεται η παρουσία των Τh2 κυτοκινών και κυρίως της ΙL-5 και της IL-13. Η συνυπάρχουσα παρουσία άσθματος επηρεάζει την ποσόστωση των ηωσινοφίλων, ενώ τυχόν θετικές αλλεργικές δοκιμασίες επίσης έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται από την παρουσία IL-4mRNA στο βλεννογόνο αυτών των ασθενών( Hamilos 1998, Hamilos 1996). Επισημαίνεται ότι στους αλλεργικούς ασθενείς η αυξημένη παρουσία IL-4 και ΙL-13 διαδραματίζει ρόλο στην αυξορρύθμιση του αγγειακού μορίου προσκόλλησης VCAM-1, γεγονός που διευκολύνει περαιτέρω τη διήθηση των ηωσινοφίλων στους ιστούς. Ακόμα περισσότερο, μέσω της απελευθέρωσης ισταμίνης και τρυπτάσης, τα ενεργοποιημένα μαστοκύτταρα μπορούν να προκαλέσουν αυξορρύθμιση στην παραγωγή RANTES( ακρονύμιο: Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) και τον παράγοντα διέγερσης των κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM CSF) από τα επιθηλιακά κύτταρα, διευκολύνοντας με τον τρόπο αυτό τη διήθηση από ηωσινόφιλα και την επιβίωση των τελευταίων (Hamilos 1996). Πράγματι, στους ρινικούς πολύποδες έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα ισταμίνης και τρυπτάσης και έχει δειχθεί ικανοποιητική θετική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης και της ισταμίνης και της τρυπτάσης. Επίσης, οι IL-4, IL-13 και TNF-α από τα μαστοκύτταρα και τα Τ-κύτταρα μπορούν αν αυξήσουν την παραγωγή ηωταξίνης από τα επιθηλιακά κύτταρα. Εκτός από τις κυτοκίνες, τις χημειοκίνες και τα μόρια προσκόλλησης, έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών ( πχ IgA, IgE, IgG και IgM) στο υγρό και τον ιστό των πολυπόδων (Patou 2008). Οι συγκεντρώσεις

39 των ΙgE, IL-5, ηωταξίνης, ECP/LTC 4 /D 4 /E 4 και του διαλυτού CD23 είναι σημαντικά υψηλότερες στον ιστό των πολυπόδων, σε σχέση με τον μη πολυποειδικό ιστό. Η ολική ΙgE έχει συσχετιστεί στατιστικά σημαντικά με τις ΙL-5, ECP, LTC 4 /D 4 /E 4 και του διαλυτού CD23 με τον αριθμό των ηωσινοφίλων στους ρινικούς πολύποδες(bachert 2001). Συνεπώς μπορεί να στοιχειοθετηθεί θετική συσχέτιση ανάμεσα στα αυξημένα επίπεδα ολικής IgE, ειδικής ΙgE και ηωσινοφιλικής φλεγμονής στους ρινικούς πολύποδες, γεγονός που μπορεί να σχετίζεται με την παθοφυσιολογία της ρινικής πολυποδίασης. Παρόλα αυτά, μερικοί πολύποδες δεν περιέχουν πολλά ηωσινόφιλα, ενώ τα μονοκύτταρα είναι ο κυρίαρχος τύπος κυττάρων. Οι μηχανισμοί σχηματισμού και ανάπτυξης τέτοιων πολυπόδων με προέχον το μονοκυτταρικό στοιχείο, δεν είναι ακόμα επαρκώς κατανοητοί και χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση. Η αιτία της φλεγμονώδους αντίδρασης δεν είναι σαφής. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων υπάρχουν βλεννογονικές αλλοιώσεις στο ιγμόρειο. Αυτές αναφέρονται ως «κολπίτιδα» και συχνά θεωρείται ότι οι κόλποι έχουν υποστεί λοίμωξη. Πράγματι, όταν εκπλένεται η βλέννη και καλλιεργείται, σε σημαντικό ποσοστό των περιπτώσεων αναπτύσσονται μικροοργανισμοί. O μικροοργανισμός που ανευρίσκεται συνηθέστερα είναι ο Haemophilus influenzae. To βακτήριο αυτό καλλιεργείται συχνά στα πτύελα ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα. Στην περίπτωση αυτή προκαλεί έξαρση της νόσου και πιθανόν το ίδιο συμβαίνει και στην περίπτωση των ρινικών πολυπόδων. Δυστυχώς, δύσκολα μπορεί να στοιχειοθετηθεί κάποια άλλη αιτιολογική σχέση, επειδή τα αντιβιοτικά μικρή μόνον επίδραση έχουν στην πορεία της νόσου ή στις υποτροπές της και απλά τροποποιούν τη λοιμογόνο δύναμη της βλέννης. Οι δράσεις όμως των κορτικοστεροειδών δεν αφήνουν περιθώριο να θεωρηθεί η λοίμωξη ως πρωτοπαθής αιτία ( Bachert 2011, Scadding 2008). Τα κορτικοστεροειδή βελτιώνουν την εικόνα σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις και όταν δεν τη βελτιώνουν, είναι αποδεδειγμένο ότι δεν την επιδεινώνουν. H επιδείνωση θα ήταν αναμενόμενη, αν ο μικροβιακός παράγοντας ήταν η πρωτογενής αιτία της νόσου. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι οι ασθενείς είναι αλλεργικοί στα βακτήρια, αλλά ούτε κάποια ουσιαστική ένδειξη υπάρχει και γι' αυτό, ούτε έχει βρεθεί κάποιος σχετικός μηχανισμός. Οι κυτοκίνες θα μπορούσαν να στρατολογούν, ενεργοποιούν και να επιμηκύνουν την επιβίωση των μονοκυττάρων και των πολυμορφοπυρήνων μέσα στους πολύποδες. Σημειώνεται ότι παρόμοιοι μηχανισμοί αναφέρονται για το άσθμα

40 και την αλλεργική ρινίτιδα. Φαίνεται ωστόσο ότι μηχανισμοί διαφορετικοί από εκείνους της αλλεργίας ενδέχεται επίσης να παίζουν σημαντικό ρόλο στη συνάθροιση των φλεγμονωδών κυττάρων στους ρινικούς πολύποδες, λόγω της αύξησης που παρατηρείται στον αριθμό των υποβλεννογόνιων μαστοκυττάρων στο επιθήλιο που καλύπτει τις ρινικές κόγχες των ασθενών με πολύποδες, οι οποίοι όμως δεν εμφανίζουν υπερευαισθησία διαμεσολαβούμενη από την IgE. Επιπλέον, υπάρχουν επιδημιολογικά δεδομένα που δείχνουν ότι οι ρινικοί πολύποδες εμφανίζονται πιο συχνά σε μη ατοπικούς, παρά σε ατοπικούς ασθενείς. Οι Tos και συν βρήκαν ότι οι πολύποδες διαφέρουν από το φυσιολογικό βλεννογόνο στο ότι δεν διαθέτουν οροβλεννώδεις αδένες και στο ότι διαθέτουν κυστικά διατεταμένους αδένες που περιέχουν παχύρρευστη βλέννη (Tos 1990). Οι Stoop και συν, πρότειναν ότι τοπικές ανοσιακές και φλεγμονώδεις διεργασίες διαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο στην ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων. Στις μελέτες τους, η ηωσινοφιλική διήθηση απεδείχθη ένα βασικό χαρακτηριστικό των ρινικών πολυπόδων. Τα ηωσινόφιλα ήταν στατιστικά σημαντικά περισσότερα στους ρινικούς πολύποδες σε σχέση με το βλεννογόνο της μέσης και της κάτω ρινικής κόγχης(stoop 1993). Υπάρχει λοιπόν η πεποίθηση ότι η παθογένεση των ρινικών πολυπόδων είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, και την άποψη αυτή συμμερίζονται πολλοί ερευνητές. Η διεργασία σχηματισμού τους αρχίζει ως μια φλεγμονώδη εξεργασία, η περαιτέρω επέκταση της οποίας καθορίζεται από το τοπικό ιστικό μικροπεριβάλλον και ενώ η ατοπία φαίνεται πως είναι μια προδιαθεσική συνιστώσα σε αυτό το μικροπεριβάλλον, άλλοι παράγοντες, μεταξύ των οποίων, φυσικοί, βιοχημικοί ανοσιακοί και γενετικοί, επίσης διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. Η δυσλειτουργία του αυτονόμου νευρικού συστήματος επίσης έχει ενοχοποιηθεί, αν και η νεύρωση των πολυπόδων είναι μάλλον φτωχή. Σε ασθενείς με δυσανεξία στην ασπιρίνη, η οδός του αραχιδονικού οξέος φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, καθώς στους πολύποδες ανευρίσκεται εκσεσημασμένη αύξηση της δραστηριότητας της 5 λιποοξυγενάσης σε σύγκριση με το παρακείμενο φλεγμαίνοντα βλεννογόνο. Η λοίμωξη επίσης διαδραματίζει ρόλο σε αυτό το μικροπεριβάλλον, όπως φαίνεται στην εργασία των Norlander και συν που αποτυπώνει την ανάπτυξη των πολυπόδων σε γναθιαίους κόλπους που είχαν επιμολυνθεί πειραματικά.(norlander 1999). Παρόλα αυτά δύσκολα η λοίμωξη θα μπορούσε να είναι η μοναδική αιτία σχηματισμού των πολυπόδων.

41 Η αναδιάταξη στους ρινικούς πολύποδες Στους ρινικούς πολύποδες υπάρχει μια ποικιλία ιστολογικών μεταβολών που περιλαμβάνουν διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα, πλακώδη μεταπλασία, σχηματισμό ψευδοκύστεων, οίδημα και υπερτροφία των καλυκοειδών κυττάρων. Παρόλα αυτά, η απόπτωση του επιθηλίου που χαρακτηρίζει το άσθμα, δεν παρατηρείται στους ρινικούς πολύποδες (πίνακας). Από την άλλη πλευρά, η πάχυνση της βασικής μεμβράνης συναντάται τόσο στο άσθμα, όσο και στους ρινικούς πολύποδες. Πρόσφατα, οι Bachert και συν (2011), πρότειναν ότι η αποθήκευση της αλβουμίνης εντός αυτών των ψευδοκύστεων καθορίζει την ανάπτυξη και το μέγεθος των πολυπόδων. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά σχετικά με το σχηματισμό αυτών των κυστιδίων, ο οποίος και υποδηλώνει αποδόμηση της εξωκυτταρίου θεμελίου ουσίας. Η θεμέλιος ουσία παίζει σημαντικό ρόλο στην ακεραιότητα του ιστού. Οι μεταλλοπρωτεΐνες που περιέχονται σε αυτή, είναι τα κύρια πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία και μπορούν να αποδομήσουν διάφορα συστατικά της θεμελίου ουσίας. Οι ιστικοί αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνών της θεμελίου ουσίας είναι ενδογενείς ανασταλτές που ρυθμίζουν τόσο την ενεργοποίηση, όσο και τη βιολογική δραστικότητα των μεταλλοπρωτεϊνών. Η ειδική αυτή σχέση ανάμεσα στις μεταλλοπρωτεΐνες και τους αναστολείς τους θεωρείται καίριας σημασίας για τη ρύθμιση της ιστικής αναδιάταξης. Αυξημένες συγκεντρώσεις της μεταλλοπρωτεΐνης 9 ( ή αλλιώς γελατινάσης Β) έχουν αναφερθεί στους αεραγωγούς των ασθενών με άσθμα (Hall 2006, Cataldo 2002). Σε ασθενείς με άσθμα, που εμφανίζουν επίσης και ρινικούς πολύποδες, έχουν δειχθεί αύξηση της μεταλλοπρωτεΐνης -9 και χαμηλά επίπεδα ανασταλτών της. Οι Lechapt Zalcman και συν (2001) βρήκαν ότι η συγκέντρωση της μεταλλοπρωτεΐνης -9 ήταν τέσσερις έως δεκαέξι φορές υψηλότερη στο καλυπτήριο επιθήλιο, στους αδένες και στα υποβλεννογόνια φλεγμονώδη κύτταρα ασθενών με ρινικούς πολύποδες. Μια άλλη μεταλλοπρωτεΐνη, η μεταλλοπρωτείνη -7 ή ματριλυσίνη βρέθηκε ότι επίσης αυξάνεται σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες. Η μεταλλοπρωτεΐνη αυτή μπορεί και αποδομεί τη φιμπρονεκτίνη, τη λαμινίνη, τη γελατίνη, την αγκρεκάνη και την ελαστίνη, ενώ διεγείρει την έκφραση της μεταλλοπρωτεΐνης -9. Στους ρινικούς πολύποδες διαπιστώνεται επίσης πολλαπλασιασμός αδενίων, νεοαγγείωση και αύξηση των μυοινοβλαστών α-sma (a-smooth muscle actin).

42 Ακόμα υπάρχουν εναποθέσεις του κολλαγόνου τύπου Ι, ΙΙΙ, και V, όπως άλλωστε και στο άσθμα. Μια σειρά κυτοκινών, όπως ο τροποποιητικός αυξητικός παράγοντας β ( TGF-β), ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF), ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (FGF), ο GM-CSF, ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) και άλλοι. Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων και στη διεργασία αναδιάταξή στους, με την τελευταία να θεωρείται αποτέλεσμα χρόνιας φλεγμονής. Σημαντικός θεωρείται επίσης και ο ρόλος των μυοϊνοβλαστών, οι οποίοι και είναι οι βασικοί παραγωγοί κολλαγονικών, αλλά και μη κολλαγονικών μορίων της θεμελίου ουσίας. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι οι μυοινοβλάστες, οι οποίοι αφθονούν στους ρινικούς πολύποδες μπορεί να συμμετέχουν στην ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων, επάγοντας την αποδόμηση της θεμελίου ουσίας (Jankowski 1996). Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά της αναδιάταξης στη ρινική πολυποδίαση Πάχυνση της βασικής μεμβράνης Αύξηση της εναπόθεσης κολλαγόνου Υπερπλασία των υποβλεννογονίων αδένων Αύξηση των καλυκοειδών κυττάρων Πολλαπλασιασμός ινοβλαστών Σχηματισμός ψευδοκύστεων Οι μοριακοί βιολογικοί μηχανισμοί με τους οποίους τα μακροφάγα, τα ηωσινόφιλα και τα λεμφοκύτταρα αυξάνονται στους ρινικούς πολύποδες δεν είναι γνωστοί. Yπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι η κατακράτηση ύδατος στους ρινικούς πολύποδες μπορεί να οφείλεται σε δυσλειτουργία της ροής του νατρίου, τόσο σε ασθενείς με κυστική ίνωση, όσο και ασθενείς χωρίς τη νόσο. Έχει προταθεί ότι οι μεσολαβητές της φλεγμονής που είναι παρόντες στους ρινικούς πολύποδες μπορεί να επηρεάζουν τη λειτουργία των διαύλων νατρίου και χλωρίου στο ρινικό επιθήλιο και κατ επέκταση στους ρινικούς πολύποδες. Η τροποποίηση της ροής των ιόντων από τους μεσολαβητές της φλεγμονής θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα την κατακράτηση ύδατος και το οίδημα του ρινικού βλεννογόνου και να συμβάλλει στην ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων ( Lee 2005).

43 Επιχειρώντας μια σύνοψη των προτεινόμενων παθογενετικών μηχανισμών, φαίνεται ότι η τυρβώδης ροή του αέρα στο έξω τοίχωμα της ρινός ή μια μικροβιακή προσβολή θα μπορούσε να οδηγήσει σε φλεγμονώδεις μεταβολές στο έξω τοίχωμα της ρινός. Στη συνέχεια μπορεί να εμφανιστεί εξέλκωση και πρόπτωση του υποβλεννογόνιου χιτώνα, παράλληλα με επαναεπιθηλιοποίηση και σχηματισμό νέων αδένων. Τα δομικά κύτταρα των ρινικών πολυπόδων (επιθηλιακά κύτταρα, αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες) έχουν την δυνατότητα παραγωγής αγγελιοφόρου RNA για τον παράγοντα διέγερσης των αποικιών μονοκυττάρωνκοκκιοκυττάρων, γεγονός που σηματοδοτεί μια ενίσχυση της φλεγμονώδους απόκρισης. Η φλεγμονώδης απόκριση του μικροπεριβάλλοντος στην περίπτωση των ρινικών πολυπόδων μπορεί με τη σειρά της να επηρεάζει τις ηλεκτρικές και βιοχημικές εν γένει ιδιότητες των μεμβρανών του επιθηλίου. Αποτέλεσμα είναι η μετακίνησης ύδατος μέσα στο κύτταρο και το διάμεσο χώρο. Πιθανόν τα επιθηλιακά κύτταρα στο έξω τοίχωμα της ρινός να εμφανίζουν κάποια γενετική ευπάθεια στις μεταβολές του μικροπεριβάλλοντος που οδηγεί σε υποτροπή των πολυπόδων, ακόμα και μετά τη σχολαστική χειρουργική τους αφαίρεση. Μόρια προσκόλλησης και ρινικοί πολύποδες Τα μόρια προσκόλλησης λειτουργούν ως μεσολαβητές στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων και μεταξύ των κυττάρων και της θεμελίου ουσίας. Αναπτύσσονται έτσι προσκολλητικές δυνάμεις, που ανάλογα με την ισχύ τους ευνοούν το σχηματισμό και την νεοπλασματικών εξεργασιών, καθώς και τη διασπορά των κυττάρων από την αρχική εστία. Η διέγερση και η ανάπτυξη των λεμφοκυττάρων εξαρτάται από την ύπαρξη μορίων προσκόλλησης, γεγονός που οδήγησε στη μελέτη των μορίων προσκόλλησης και σε καταστάσεις ανοσολογικής αρχής. Στα πλαίσια αυτά έχει επιχειρηθεί και η μελέτη της έκφρασης ορισμένων μορίων προσκόλλησης στους ρινικούς πολύποδες. Τέτοια μόρια προσκόλλησης είναι το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης (Intracellular Adhesion molecule- 1 / ICAM -1 ή CD 54), το επιθηλιακό μεμβρανικό αντιγόνο ( Εpithelial Membrane Antigen EMA ή MUC 1) και το CD 86. Το ICAM -1 ανήκει στη γονιδιακή υπεροικογένεια των ανοσοσφαιριών και λειτουργεί ως προσδέτης για την ιντεγκρίνη LFA-1. H τελευταία είναι μια ιντεγκρίνη μοριακού βάρους 275 kda που εκφράζεται στους περισσότερους τύπους των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος. Διαδραματίζει ρόλο στις

44 αλληλεπιδράσεις λευκοκυττάρου προς λευκοκύτταρο καθώς και στις αντιδράσεις λευκοκυττάρου προς ενδοθήλιο. Συμμετέχει στη διαδικασία της φλεγμονής καθώς επίσης και στην προσκόλληση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων προς τα κύτταρα στόχους τους, στις μεικτού τύπου αντιδράσεις των λεμφοκυττάρων, στον πολλαπλασιασμό τους μετά από ερεθισμό με ειδικά αντιγόνα καθώς επίσης και στην αντισωματική απάντηση που εξαρτάται από τα Τ-κύτταρα (Kupczyk 2006, Jahnsen 1995). CD 86 Το αντιγόνο CD 86 (Cluster differentiation 86) είναι μια πρωτεΐνη, η οποία εκφράζεται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και η οποία παρέχει συνδιεγερτικά σήματα απαραίτητα για την ενεργοποίηση και την επιβίωση των Τ-κυττάρων. Αποτελεί το πρόσδεμα δύο διαφορετικών πρωτεϊνών στην επιφάνεια των Τ- κυττάρων: του CD 28 (για την αυτορρύθμιση και τη διακυτταρική συνεύρεση) και του CTLA-4 ( για την άμβλυνση της ρύθμισης και την κυτταρική αποσύζευξη). Επιθηλιακό μεμβρανικό αντιγόνο ( Εpithelial Μembrane Αntigen-EMA) Πρόκειται για μια γλυκοπρωτεΐνη που ανήκει στις βλεννίνες. Είναι μια υψηλού μοριακού βάρους διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από μια σταθερή κυτταροπλασματική περιοχή 69 αμινοξέων και από μια εξωκυττάρια περιοχή η οποία περιέχει άλλοτε άλλο αριθμό αμινοξικών ακολουθιών σερίνης και θρεονίνης συνδεδεμένα με πλευρικές ολιγοσακγαριδικές πλευρικές αλύσους. Η υπερέκφραση της συγκεκριμένης βλεννίνης στα καρκινώματα συνδυάζεται με μεγαλύτερη επιθετικότητα του όγκου (Chakraborty 2011, Kufe 2009, Ali Mel-S 2009). Ανοσοιστοχημική έκφραση Η βλεννίνη αυτή εκφράζεται σε: - Στα περισσότερα φυσιολογικά και νεοπλασματικά επιθήλια. - Πλασματοκύτταρο - Σε άλλοτε σε άλλο βαθμό στα περιφερικά Β-λεμφοκύτταρα αλλά μόνο στα ενεργοποιημένα Τ- κύτταρα. - Μερικούς ερυθροβλάστες σε υπερπλαστικό μυελό. - Μεσοθηλιώματα

45 - Μερικούς μεσεγχυματικούς ιστούς: νωτιαία χορδή και ινοβλάστες του περιεύριου. - Σε ορισμένες κατηγορίες Β και Τ- λεμφωμάτων Η αύξηση του ΙCAM -1 θεωρείται ότι αντανακλά αυξημένη κινητικότητα των λεμφοκυτάρων. Έχει βρεθεί ότι η βασική έκφραση του ICAM -1 σε επιθηλιακά κύτταρα από ρινικούς πολύποδες ατοπικών ατόμων είναι πολύ υψηλότερη σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, όπως άλλωστε και στα επιθηλιακά κύτταρα της ρινός ατοπικών ατόμων, χωρίς παρουσία ρινικών πολυπόδων (Papon 2002). Η έκθεση σε αλλεργιογόνα αυξάνει την έκφραση του ICAM-1, γεγονός που πιστοποιείται και εργαστηριακά μετά από καλλιέργεια επιθηλιακών κυττάρων παρουσία αλλεργιογόνου. Η έκφραση του ICAM-1 δύναται να ενισχυθεί περαιτέρω μετά από λοίμωξη με ρινοιό, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αλλεργιογόνα και οι ρινοιοί μπορεί να εμφανίζουν συνεργική δράση στα άτομα με ατοπία. Η χρόνια αύξηση του ICAM-1, λόγω της συνδυαστικής επίδρασης του αλλεργιογόνου και της λοίμωξης από το ρινοιό, θα μπορούσε να προάγει τη μετανάστευση των δραστικών λεμφοκυττάρων στον αεραγωγό, ειδικά των Τh2 και των Β κυττάρων. Η ενίσχυση της παραγωγής των Τh2-κυττοκινών και της IgE σε τοπικό επίπεδο επιτείνουν την ατοπική κατάσταση. H απώλεια έκφρασης του B7.2 (CD 86) και του ICAM-1(CD 54) συνοδεύεται από ελάττωση των διηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων του όγκου στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα. Η ελάττωση των Τ-διηθητικών κυττάρων του όγκου έχει βρεθεί ότι συνδυάζεται με μικρότερα μεσοδιαστήματα ελεύθερα νόσου και αυξημένη συχνότητα υποτροπών. Αντίθετα η έκφραση των CD 80 και CD 86 συνδιεγερτικών μορίων αποτελεί δυνητικό δείκτη βελτιωμένης επιβίωσης στο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα. Τα Β7 συνδιεγερτικά μόρια είναι μεμβρανικά μόρια που διαδραματίζουν αποφασιστικό ρόλο στην ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Αυτή η οδός συνδιέγερσης περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση δύο διακριτών Β7 μορίων, του Β7-1 ( CD 80) και του Β7-2 (CD 86), που είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεϊνες μέλη της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινων. Αυτές εκφράζονται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που φέρουν τους υποδοχείς CD28 και CTLA-4. Η αλληλεπίδραση Β7: CD 28 έχει δειχθεί ότι παρέχει ένα κρίσιμο σήμα για την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, ενώ η απουσία αυτού του σήματος έχει ως αποτέλεσμα ανεργία των Τ-κυττάρων. Θεωρείται ότι η ανεργία των Τ-κυττάρων που προκύπτει ως αποτέλεσμα της απώλειας της δραστικότητας των συνδιεγερτικών

46 μορίων, επιτρέπει στον όγκο να διαφύγει από την ανοσολογική επιτήρηση και αναπτυχθεί περαιτέρω (Matsumoto 1999, Costello 1998). Το γονίδιο myc εδράζεται στο χρωμόσωμα 8 του ανθρώπινου γονιδιώματος και κωδικοποιεί για έναν μεταγραφικό παράγοντα που πιστεύεται ότι ρυθμίζει την έκφραση του 15% όλων των γονιδίων. Καθώς συνδέεται σε αλληλουχίες γονιδιακών ενισχυτών και στρατολογεί ακετυλοτρανσφεράσες των ιστονών. Αυτό σημαίνει ότι εκτός από τον ρόλο του ως κλασικού μεταγραφικού παράγοντα το Myc ρυθμίζει επίσης τη δομή του συνόλου της χρωματίνης ρυθμίζοντας την ακετυλίωση των ιστονών τόσο σε περιοχές πλούσιες σε γονίδια όσο και σε περιοχές μακριά από οποιαδήποτε γονιδιακή θέση. Μια μεταλλαγμένη εκδοχή του Myc προκαλεί επίμονη έκφρασή του και συναντάται σε αρκετές περιπτώσεις καρκίνου. Αυτό οδηγεί σε μια ανεξέλεγκτη έκφραση πολλών γονιδίων μερικά από τα οποία συμμετέχουν στην κυτταρική ανάπτυξη και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και που η ενίσχυσή τους μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία καρκίνου ( Wang 2011, Pelengaris 2003).. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΡΙΝΙΚΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗΣ Η χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινική πολυποδίαση συνιστά μια θεραπευτική πρόκληση, επειδή η αιτιολογία της και η παθοφυσιολογία της δεν έχουν ακόμα αποσαφηνιστεί πλήρως. Η θεραπεία συνίσταται σε έναν συνδυασμό χειρουργικής και φαρμακευτικής αγωγής με τοπική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Όποιο όμως θεραπευτικό σχήμα και να χρησιμοποιηθεί, οι ρινικοί πολύποδες συνιστούν μια χρόνια κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από υποτροπές, σε μερικές μάλιστα περιπτώσεις εντυπωσιακές. Παρά τη δυνητική αποτελεσματικότητα των στεροειδών, η θεραπεία των ρινικών πολυπόδων παραμένει αμφιλεγόμενη και μερικές φορές «εξοργίζει» ασθενείς και ιατρούς. Πολλοί ασθενείς υποβάλλονται σε εξαντλητικές φαρμακευτικές θεραπείες, και επανειλημμένες χειρουργικές επεμβάσεις. Παρόλα αυτά, η νόσος εξακολουθεί να υποτροπιάζει. Οι στόχοι της θεραπείας είναι η εκρίζωση των ρινικών πολυπόδων από τη ρινική κοιλότητα και τους παραρρινίους κόλπους, η εξάλειψη των συμπτωμάτων και η πρόληψη των υποτροπών. Οι περισσότεροι ερευνητές και οι διεθνείς οδηγίες θεωρούν ότι η θεραπεία των ρινικών πολυπόδων θα πρέπει να βασίζεται πρωτίστως στη φαρμακευτική αγωγή ( μακροχρόνια ενδορρινική χορήγηση κορτικοστεροειδών και η βραχυχρόνια

47 συστηματική χορήγησή τους), με τις χειρουργικές επεμβάσεις να επιφυλάσσονται μόνον στην περίπτωση αποτυχίας της φαρμακευτικής αγωγής (DeMarcantonio 2011, Meltzer 2011). Φαρμακευτική θεραπεία. Η βάση της θεραπείας της φλεγμονώδους ρινικής πολυποδίασης, όπως άλλωστε συμβαίνει και στη χρόνια ρινοκολπίτιδα, είναι φαρμακευτική. Η χειρουργική παρέμβαση από μόνη της, χωρίς επιθετική φαρμακευτική θεραπεία, συνήθως αποτυγχάνει. Κεντρική θέση στη θεραπεία της ρινικής πολυποδίασης κατέχουν τα κορτικοστεροειδή. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς θα χρειαστούν ενδορρινική χορήγηση στεροειδών και αυτά θα πρέπει να αρχίζουν ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μια προσπάθεια να αποφευχθεί η χειρουργική αντιμετώπιση. Αν στη συνέχεια απαιτηθεί χειρουργική επέμβαση, η μακρόχρονη μετεγχειρητική θεραπεία με κορτικοστεροειδή υπό τη μορφή ρινικών εκνεφωμάτων έχει βρεθεί ότι ελαττώνει την πιθανότητα υποτροπής (Casale 2011, Bachert 2011). Στις ουσίες που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνεται η μπεκλομεθαζόνη, η τριαμσινολόνη, η βουδενοσίδη, η φλουτικαζόνη και η μομεταζόνη. Όλες τους είναι αποτελεσματικές στην ελάττωση των πολυπόδων, αν και από κλινικές παρατηρήσεις έχει βρεθεί ότι η φλουτικαζόνη και η βουδενοσίδη έχουν τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα Πιστεύεται ότι τα στεροειδή δρουν αναστέλλοντας την παραγωγή κυτοκινών από έναν αριθμό κυττάρων, στα οποία συμπεριλαμβάνονται τα Τ- κύτταρα, τα ηωσινόφιλα και τα επιθηλιακά κύτταρα. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για πολλά χρόνια μετά τη χειρουργική επέμβαση, χωρίς επιπλοκές ( Casale 2011, Senior & Kennedy 1999). Μετά τη χειρουργική επέμβαση, η συνηθέστερη θέση εμμονής της νόσου είναι το πρόσθιο κόλπωμα. Στην περίπτωση αυτή, η εφαρμογή κορτικοστεροειδών τοπικά, ( π.χ διάλυμα δεξαμεθαζόνης 0,1% ) σε θέση ανεστραμμένης κεφαλής ( θέση Moffit) μπορεί να αποδειχθεί επωφελής στην επιδίωξη δραστικότητας τοπικά (Senior & Knnedy 1999). της μέγιστης δυνατής Η τοπική έγχυση στεροειδών σταδιακής απελευθέρωσης εντός της βλάβης έχει επίσης αξία. Ωστόσο έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις απώλειας όρασης, γεγονός που έχει μετριάσει τον αρχικό ενθουσιασμό για τη μέθοδο αυτή (Senior & Kennedy 1999).

48 Από του στόματος κορτικοστεροειδή Τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή αποτελούν σπουδαίο όπλο στη φαρέτρα της ωτορινολαρυγγολογίας, τουλάχιστον σε ότι αφορά στη θεραπεία των ρινικών πολυπόδων. Συχνά μια βραχεία περίοδος χορήγησης κορτικοστεροειδών είναι το μόνο που χρειάζεται για να επιτευχθεί συρρίκνωση των ρινικών πολυπόδων. Παρόλα αυτά, πολλοί ασθενείς ωφελούνται από χορήγηση κορτικοστεροειδών σε χαμηλές δόσεις, για μακρά χρονικά διαστήματα. Όταν συνδυάζονται με χειρουργική επέμβαση, τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται συνήθως σε μέτρια δοσολογία, που εξαρτάται ωστόσο από την έκταση της νόσου (συνήθως mg πρεδνιζολόνης μια φορά την ημέρα) για περίπου 3 ή 4 ημέρες πριν από την επέμβαση, προκειμένου να περιοριστεί η βλεννογονική αντιδραστικότητα και η αγγειακή συμφόρηση, καθώς και για να επιτευχθεί ρίκνωση των πολυπόδων, ώστε να υπάρχει καλύτερο χειρουργικό αποτέλεσμα. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία στους ασθενείς με άσθμα, στους οποίους τα στεροειδή αποσκοπούν στη σταθεροποίηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Στη συνέχεια, μετά τη χειρουργική επέμβαση και καθώς επουλώνονται οι παραρρίνιοι κόπλποι, διακόπτονται σταδιακά μέσα σε μερικές εβδομάδες. Συνήθως, η χορήγησή τους διακόπτεται εντελώς, ωστόσο, σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να απαιτηθεί η χορήγηση μια πολύ μικρής «χρόνιας» δόσης ( Senior & Kennedy 1999). Αντιβιοτικά. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ρινικούς πολύποδες έχουν σε κάποιο βαθμό αλλοιώσεις ρινοκολπίτιδας. Αυτή γνωρίζει έξαρση όταν οι πολύποδες προκαλούν απόφραξη του συμπλέγματος του μέσου ρινικού πόρου και η δευτερογενής λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω ανάπτυξη πολυπόδων, οδηγώντας σε φαύλο κύκλο. Γι' αυτό και συχνά τα αντιβιοτικά αποτελούν μέρος της θεραπείας της ρινικής πολυποδίασης. Η αντιβιοτική κάλυψη θα πρέπει να αφορά σε αερόβιους και αναερόβιους οργανισμούς (Senior & Kennedy 1999). Χειρουργική αντιμετώπιση

49 Η χειρουργική θεραπεία ενδείκνυται ως συμπληρωματική της συντηρητικής θεραπείας σε επιλεγμένες περιπτώσεις. Αν και η παρουσία των ρινικών πολυπόδων δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη για χειρουργική επέμβαση, η τελευταία ενδείκνυται σε ασθενείς των οποίων η ποιότητα ζωής επηρεάζεται από την παρουσία των πολυπόδων, παρά την κατάλληλη συντηρητική αγωγή. Η χρόνια ρινική συμφόρηση, οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις καθώς και η επιδείνωση της ρινοκολπίτιδας, όπως και η διάβρωση των οστών, οι βλεννογονοκήλες ή άλλες επιπλοκές αποτελούν λόγους που οδηγούν τελικά τον ασθενή στο χειρουργείο. Αμφιλεγόμενα είναι τα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης όταν υπάρχει υποσμία. Παρά τη βραχεία βελτίωση, η μακροπρόθεσμη έκβαση δεν είναι ικανοποιητική (Senior & Kennedy 1999). Η παραδοσιακή χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία των πολυπόδων συνίσταται σε ενδορρινική πολυπεκτομή, κατά την οποία αφαιρούνται οι ίδιοι οι πολύποδες χωρίς να απομακρύνονται περιβάλλουσες δομές. Η διαδικασία μπορεί να πραγματοποιηθεί στην αίθουσα του χειρουργείου κάτω από γενική ή τοπική αναισθησία ή ακόμα και στα εξωτερικά ιατρεία. Σε ασθενείς με εντοπισμένη συμμετοχή της ρινός και μικρή συμμετοχή των παραρρινίων, εφαρμόζεται συνδυασμός περιορισμένης πολυπεκτομής με παράλληλη παρατεταμένη συντηρητική θεραπεία. Ο συνδυασμός αυτός μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη ύφεση της νόσου. Ωστόσο, σε ασθενείς με μεγάλη συμμετοχή των παραρρινίων, συνήθως προτιμάται μια περισσότερο σύνθετη επέμβαση, με σκοπό να αποτραπεί μια ταχεία υποτροπή της συμπτωματολογίας και να ανακοπεί η πρόοδος της ρινοκολπίτιδας ( Senior & Kennedy 1999). H χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνει είτε ηθμοειδεκτομή ή συνήθως εκτεταμένη επέμβαση στις περιοχές του σφηνοειδούς κόλπου, του ιγμορείου και του μετωπιαίου κόλπου. Η εισαγωγή των ενδοσκοπικών τεχνικών έχει βοηθήσει πολύ στην απομάκρυνση των πολυπόδων και πλέον η ενδοσκοπική χειρουργική επέμβαση είναι η χειρουργική θεραπεία εκλογής. Σε περίπτωση που έχει προηγηθεί χειρουργική επέμβαση στην περιοχή (συμπεριλαμβανομένης της πολυπεκτομής), η οποία έχει μεταβάλλει την ανατομία της περιοχής, εφαρμόζονται παραλλαγές της βασικής τεχνικής. Ωστόσο, σε κάθε περίπτωση καταβάλλεται προσπάθεια να διατηρηθεί η βλεννογόνια επένδυση των κοιλοτήτων μετά το πέρας της διαδικασίας. Η διατήρηση του βλεννογόνου έχει ως αποτέλεσμα ταχύτερη επούλωση με μικρότερη ουλοποίηση.

50 Ιδιαίτερη σημασία έχει η διατήρηση του βλεννογόνου στο μετωπιαίο κόλπωμα, προκειμένου να αποφευχθεί η μετεγχειρητική στένωσή του ( Becker 2009). Σε όλες τις περιπτώσεις διάχυτης νόσου χρειάζεται να εκτελεστεί πλήρης ηθμοειδεκτομή, με απομάκρυνση κάθε οστικής συμμετοχής. Τυχόν εναπομείναντα διαφραγμάτια μπορεί να λειτουργήσουν μετεγχειρητικά ως εστίες χρόνιας λοίμωξης, ευνοώντας την επιμονή των πολυπόδων κατά τόπους ή ακόμα και τη διάχυτη υποτροπή τους. Επιπλέον, θα πρέπει να εκτιμηθεί η μέση ρινική κόγχη για τυχόν παρουσία οστεΐτιδας και συνοδό παρουσία πολύποδα. Αν υπάρχει σοβαρού βαθμού συμμετοχή της στη νόσο, τότε θα πρέπει να αφαιρεθεί (Senior & Kennedy 1999, Luong & Marple 2006). Μετά τη χειρουργική επέμβαση, οι ασθενείς αντιμετωπίζονται με επιθετική φαρμακευτική και χειρουργική φροντίδα. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών αρχίζει στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο, ενώ χορηγούνται ευρέως φάσματος αντιβιοτικά ( ή μετά από καλλιέργεια) μέχρι την πλήρη επανεπιθηλιοποίηση των κοιλοτήτων Το χρονικό διάστημα χορήγησης των κορτικοστεροειδών ποικίλει και εξαρτάται τόσο από την προεγχειρητική εκτίμηση για την έκταση της νόσου, όσο και από την ενδοσκοπική εμφάνιση των πολυπόδων. Σε διάχυτη πολυποδίαση, θα χρειαστεί να χορηγηθούν για μερικές εβδομάδες (Senior & Kennedy 1999). Η τακτική μετεγχειρητική παρακολούθηση είναι απαραίτητη προκειμένου να ελεγχθεί η τάση υποτροπής των πολυπόδων. Μικρού μεγέθους υποτροπιάζοντες πολύποδες μπορούν να απομακρυνθούν ενδοσκοπικά κάτω από τοπική αναισθησία στην κλινική. Οι συμφύσεις επίσης απομακρύνονται προκειμένου να είναι διαβατοί οι παραρρίνιοι κόλποι. Αναγνωρίζονται τυχόν μη βιώσιμες οστικές περιοχές και απομακρύνονται. Τέτοιες περιοχές συχνά συντηρούν τη φλεγμονή και ευνοούν το σχηματισμό των πολυπόδων. Σκοπός είναι να θεραπευτεί κάθε εστία εμμένουσας φλεγμονής, προτού αυτή δώσει συμπτώματα, επειδή όταν εμφανιστούν τα συμπτώματα, η νόσος μπορεί ήδη να είναι πολύ εκτεταμένη. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί εκσεσημασμένη υποτροπή, εφαρμόζεται επιθετική θεραπεία με αυξημένη δόση τοπικών στεροειδών, αντιβιοτικών, αλλά συχνά και από του στόματος κορτικοειδών. Αν η θεραπεία αυτή αποδειχθεί ανεπιτυχής, ο έλεγχος με αξονική τομογραφία, μπορεί να αποκαλύψει κύτταρα που δεν έχουν εξαιρεθεί. Αν ωστόσο η αξονική τομογραφία δε δείξει σημεία υπολειμματικής νόσου, τότε ακολουθεί μόνον φαρμακευτική θεραπεία. Από την άλλη μεριά, αν εντοπιστούν

51 οστικά τεμάχια και υπολειμματική νόσος, μπορεί να έχει ένδειξη η επαναληπτική χειρουργική επέμβαση. Παρόλο που πολλοί ερευνητές διατείνονται ότι η χειρουργική αντιμετώπιση της πολυποδίασης είναι καταδικασμένη σε αποτυχία, υπάρχουν ενδείξεις ότι σημαντικό ποσοστό ασθενών μπορεί να επιτύχει μακροχρόνια ύφεση. Ακόμα και αν απαιτηθεί εντατική φαρμακευτική αγωγή, η τάση για υποτροπή υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου (Senior & Kennedy 1999). Ο κύριος προγνωστικός παράγοντας που καθορίζει την πλήρη ίαση της νόσου φαίνεται πως είναι η έκταση της συμμετοχής των παραρρινίων κόλπων κατά το χρόνο του χειρουργείου. Ένα ιστορικό προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης, η παρουσία άσθματος ή η υπερευαισθησία στην ασπιρίνη (τριάδα ASA) δε φαίνεται από μόνες τους να επηρεάζουν δυσμενώς την έκβαση αφότου έχει καθοριστεί η έκταση της νόσου (Geraldi 2009). Σημειώνεται όμως, παρά το ότι διαπιστώνεται υποκειμενική βελτίωση στη ρινική πολυποδίαση μετά την επέμβαση, σχετικά μικρός αριθμός ασθενών εμφανίζει πλήρως φυσιολογικούς παραρρίνιους κόλπους στην ενδοσκοπική εξέταση Από εκείνους τους ασθενείς που οι πολύποδές τους περιορίζονται μόνο στο μέσο ρινικό πόρο, 42% περίπου εμφανίζουν κάποιες περιοχές ανωμαλίας του βλεννογόνου (ουλοποίηση, ερύθημα, έκκριμα, υπερτροφία του βλεννογόνου ή μετάπτωση σε πολύποδα) κατά την ενδοσκόπηση. Αν υπάρχει διάχυτη νόσος, η παραμονή βλεννογονικών αλλοιώσεων φτάνει το 76%. Παρόλα αυτά, όταν γίνει έγκαιρη εντόπιση τέτοιων αλλοιώσεων ενδοσκοπικά, ο συνδυασμός φαρμακευτικής αγωγής και χειρουργικής απομάκρυνσης των συγκριμμάτων του βλεννογόνου μπορεί να οδηγήσει σε εξαιρετική βελτίωση, τουλάχιστον όπως καταγράφεται από μαρτυρίες ασθενών (Senior & Kennedy 1999, Kennedy 1992). Με προσεκτική επανεκτίμηση και την κατάλληλη φροντίδα, η επαναληπτική χειρουργική επέμβαση συνήθως δεν είναι αναγκαία.

52 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Σκοπός Η διερεύνηση του πιθανού ρόλου συγκεκριμένων μορίων προσκόλλησης και ογκογονιδίων στην υποτροπή της ρινικής πολυποδίασης. Συγκεκριμένα εξετάστηκαν τα μόρια προσκόλλησης EMA, CD 86, CD54 και το προϊόν του ογκογονιδίου c-myc, τόσο στο στρώμα ρινικών πολυπόδων, όσο και στα ίδια τα επιθηλιακά κύτταρα. Υλικό και μέθοδος Χρησιμοποιήθηκε δείγμα 21 ατόμων (17 άνδρες και 4 γυναίκες) ηλικίας 47,44 ± 15,10 ετών που εμφάνιζαν ρινική πολυποδίαση και υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση δύο φορές σε διάστημα μηνών. Ως δείγμα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν 21 άτομα αντιστοίχου ηλικίας (46,9±12,8 έτη) πάσχοντες από ρινική πολυποδίαση που υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση μία μόνο φορά κατά το ίδιο χρονικό διάστημα. Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου επελέγησαν αναδρομικά από τα αρχεία της κλινικής, ενώ οι ασθενείς στην ομάδα επανεγχείρησης εντάχθησαν στη μελέτη προοπτικά σε χρονικό διάστημα δύο ετών. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν την ίδια φαρμακευτική αγωγή πριν από τη χειρουργική επέμβαση ( Budesonide 64mcg/ ρώθωνα άπαξ ημερησίως επί 1 μήνα) και δεν είχαν άσθμα ή άλλα συστηματικά νοσήματα. Ο εντοπισμός των αντιγόνων πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας Η ανοσοϊστοχημεία περιλαμβάνει τη χρήση πολυκλωνικών ή μονοκλωνικών αντισωμάτων για τον εντοπισμό αντιγόνων σε τομές ιστού. Τα μονοκλωνικά αντισώματα γενικά πλεονεκτούν έναντι των πολυκλωνικών επειδή έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα για μια απλή αλληλουχία ή επίτοπο του αντιγόνου. Το κυριότερο ένζυμο που χρησιμοποιείται για τη σήμανση των αντισωμάτων στην ανοσοϊστοχημεία είναι η υπεροξειδάση. Η χρώση επιτυγχάνεται λόγω της ικανότητας της υπεροξειδάσης να μετατρέπει το υπεροξείδιο του υδρογόνου σε νερό (H 2 O 2 > H 2 O) παρουσία δότη ηλεκτρονίων και να οξειδώνει το χρωμογόνο (διαμινοβενζιδίνη- DAB) σε μια χρωματισμένη μορφή.

54 Μέθοδος βιοτίνης - στρεπταβιδίνης (Β-SA) Η μέθοδος αυτή βασίζεται στην ικανότητα της βιοτίνης να συνδέεται μη-ανοσολογικά με τη στρεπταβιδίνη, μία πρωτεΐνη μοριακού βάρους 60Kd, η οποία προέρχεται από το βακτήριο Streptomyces avidinii. Στη μέθοδο αυτή χρησιμοποιούνται τρία αντιδραστήρια: 1. Το πρώτο αντίσωμα (primary Ab), το οποίο είναι ειδικό για το υπό ανίχνευση αντιγόνο. 2. Το βιοτινυλιωμένο δεύτερο αντίσωμα (secondary Ab), το οποίο συνδέεται με το πρώτο αντίσωμα. 3. Το τρίτο αντίσωμα, που αποτελεί το σύμπλοκο στρεπταβιδίνης- ενζύμου (streptavidin- peroxidase reagent) και συνδέεται με το δεύτερο αντίσωμα. Το τελικό αποτέλεσμα γίνεται ορατό μέσω μιας χρωματογόνου αντίδρασης της υπεροξειδάσης με το DAB. Αναλυτική μεθοδολογία της παρούσας μελέτης. Όλα τα παρασκευάσματα που χρησιμοποιήθηκαν είχαν μονιμοποιηθεί σε διάλυμα φορμόλης 10% και εγκλειστεί σε παραφίνη. Από κάθε περιστατικό που μελετήθηκε, χρησιμοποιήθηκαν ένας ή περισσότεροι αντιπροσωπευτικοί κύβοι παραφίνης, από τους οποίους ελήφθησαν συνεχόμενες τομές πάχους 4μm, οι οποίες τοποθετήθηκαν σε αντικειμενοφόρες πλάκες που είχαν προηγουμένως επικαλυφθεί με λεπτό στρώμα πολύ- L-λυσίνης (M.B: , SIGMA) ώστε να μην αποκολληθούν. Για τον καλύτερο έλεγχο της διαδικασίας χρησιμοποιήθηκαν και αντίστοιχες τομές που επωάστηκαν με τη συνήθη μέθοδο, χωρίς την προσθήκη του πρωτογενούς αντισώματος (negative control). Η ανοσοϊστοχημική μέθοδος που εφαρμόστηκε ήταν η μέθοδος βιοτίνης- στρεπταβιδίνης/ υπεροξειδάσης και χρησιμοποιήθηκε το Kit Biogenex (1:80). Η εφαρμογή της μεθόδου έγινε σε πρόσφατα προετοιμασμένες τομές, ώστε να αποφευχθεί το φαινόμενο της απώλειας αντιγονικότητας στην ανοσοϊστοχημική χρώση. Το φαινόμενο αυτό φαίνεται ότι σχετίζεται με το χρονικό

55 διάστημα που μεσολαβεί από την προετοιμασία των τομών μέχρι τη χρώση τους [Olapade- Olaopa 1998, Bertheau 1998]. Η αραίωση που τελικά χρησιμοποιήθηκε για το πρωτογενές αντίσωμα καθορίστηκε μετά από δοκιμαστικές χρώσεις στις οποίες εκτιμήθηκαν τα ποιοτικά αποτελέσματα ποικίλων αραιώσεων. Οι αραιώσεις, οι χρόνοι επώασης, η θερμοκρασία επώασης και οι μέθοδοι αποκάλυψης των αντιγονικών επιτόπων επιλέχθηκαν έτσι ώστε να υπάρχει η βέλτιστη ένταση χρώσης με το μικρότερο δυνατό βαθμό μη-ειδικής χρώσης του υποστρώματος (background). Με τη χρήση φωτονικού μικροσκοπίου μελετήθηκαν οι τομές ως προς την ύπαρξη μεμβρανικής κυτταροπλασματικής ή πυρηνικής χρώσης. Η ύπαρξη θετικότητας τουλάχιστο 10% των κυττάρων εκάστοτε παρασκευάσματος ήταν το όριο (cut-off point value) για να θεωρηθεί κάθε δείγμα θετικό ως προς κάποια από τις υπό μελέτη πρωτεΐνες. Περιγραφή ανοσοϊστοχημικής μεθόδου βιοτίνης- στρεπταβιδίνης/ υπεροξειδάσης με τη χρήση φούρνου μικροκυμάτων. Αποπαραφίνωση των τομών στους 56 0 C επί 20 mins και εμβάπτιση σε ξυλόλη (2 φορές) επί 15 mins κάθε φορά. Ενυδάτωση των ιστών σε κατιούσα αλκοολών (100 0, 96 0, 80 0, 70 0 ) επί 5 mins κάθε φορά. Έκπλυση με απεσταγμένο νερό επί 5 mins. Τοποθέτηση των τομών σε διάλυμα κιτρικού νατρίου και θέρμανσή τους 3 φορές επί 5 mins στην ένδειξη 700W στο φούρνο μικροκυμάτων. Μετά το πέρας κάθε πεντάλεπτου κύκλου οι τομές παραμένουν στο φούρνο μικροκυμάτων και εάν χρειάζεται προστίθεται buffer κιτρικού νατρίου, για την αντιστάθμιση απωλειών λόγω εξάτμισης. Μετά την ολοκλήρωση των τριών κύκλων οι τομές αφήνονται σε θερμοκρασία δωματίου επί 20 mins πριν προχωρήσει η διαδικασία. Ακολουθεί έκπλυση των τομών σε TBS (0.05 M Tris buffered saline ph = 7.6) επί 5 mins δύο φορές. Κατανάλωση της ενδογενούς υπεροξειδάσης των ιστών με εμβάπτιση των τομών σε διάλυμα 0.3% H 2 O 2 σε μεθανόλη επί 10 mins. Επώαση με το Protein επί 20 mins με σκοπό την αποφυγή μη ειδικής δέσμευσης του αντισώματος.

56 Επώαση με το ειδικό αντίσωμα, αραιωμένο σε TBS που περιέχει BSA 2% (Serva, Bovine serum). Η αραίωση, ο χρόνος επώασης και η θερμοκρασία επώασης αναφέρθηκαν πιο πάνω. Έκπλυση των τομών επί 5 mins σε TBS που περιέχει Tween 0.1% και στη συνέχεια 2 εκπλύσεις σε TBS χωρίς Tween. Επώαση επί 20 mins με το δευτερογενές αντίσωμα. Έκπλυση με τον τρόπο που περιγράφηκε πριν. Επώαση επί 20 mins με το σύμπλεγμα στρεπταβιδίνης υπεροξειδάσης. Έκλπυση των τομών όπως προηγουμένως. Ανίχνευση των θέσεων δέσμευσης της υπεροξειδάσης με την εφαρμογή διαλύματος τετραϋδροχλωρικής διαμινοβενζιδίνης (DAB) επί 5 mins. Έκπλυση των τομών με τρεχούμενο νερό βρύσης και χρώσης αντίθεσης των πυρήνων (counterstaining) με αιματοξυλίνη Harris, στιγμιαία εμβάπτιση των τομών σε οξυνισμένη αλκοόλη για την αφαίρεση περίσσειας αιματοξυλίνης και αφυδάτωσής τους σε ανιούσα αλκοολών. Εμβάπτιση σε ξυλόλη (2 φορές) και επικόλληση των καλυπτρίδων με τη χρήση διαλυτού στη ξυλόλη μέσου. Διαλύματα που χρησιμοποιήθηκαν: Tris-buffer 0.05M: 6.1gr TRIS σε 1000ml απεσταγμένο H 2 O. Ρύθμιση ph = 7.6 IN HCL. IN HCL: 8.5ml HCL σε απεσταγμένο H 2 O. Διάλυμα NaCL: 8.1gr NaCL σε 900ml απεσταγμένο H 2 O. Tris-buffer saline (TBS) ph = 7.6: 900ml NaCL (διάλυμα) + 100ml tris-buffer ph = 7.6. Διάλυμα H 2 O 2 0.3% : 98ml μεθανόλη + 2ml H 2 O 2 30%. Διάλυμα κιτρικού Να. Ρύθμιση ph = 6. Οξυνισμένη αλκοόλη: 105ml απόλυτη αλκοόλη + 45ml απεσταγμένο H 2 O + 1.5ml πυκνό HCL. Χρησιμοποιήθηκαν τα παρακάτω αντισώματα και αραιώσεις : Αντι-CD86, αραίωση: 1:20

57 Αντι-Cmyc, αραίωση: 1:50 Αντι-CD54, αραίωση: 1:100 Αντι-EMA, αραίωση: έτοιμο προς χρήση Σημειώνονται τα εξής : τo EMA εκφράζεται στο αδενικό επιθήλιο κυρίως στο κορυφαίο τμήμα του κυττάρου ή και στην ενδοκυττάρια βλέννη. Μερικές φορές όλο το κυτταρόπλασμα φαίνεται να εκφράζει ΕΜΑ. Το CMYC είναι πυρηνικό και εντοπίζεται στη βάση του κυττάρου.cd86 Η χρώση: κυτταροπλασματική, κοκκιώδης και περιπυρηνικά. Τόσο το καλυπτικό όσο και το αδενικό επιθήλιο εκφράζουν το CD86. CD54 Η χρώση είναι κοκκιώδης, κυτταροπλασματική και εντοπίζεται κυρίως στο κορυφαίο τμήμα του κυττάρου. Τα κύτταρα των αδένων εκφράζουν επίσης το αντίσωμα. Η ένταση της χρώσης κατηγοριοποιήθηκε ως εξής : + = ήπια ένταση ++=μέτρια +++=έντονη Στατιστική επεξεργασία Αρχικά έγινε περιγραφική στατιστική και δημιουργήθηκαν πίνακες συχνοτήτων για τις διάφορες μεταβλητές. Μέρος των δεδομένων παρουσιάζεται σε μορφή θηκογράμματος. Ο έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής έγινε με τη δοκιμασία Shapiro - Wilk. Η δοκιμασία x 2 και Likelihood ratio χρησιμοποιήθηκαν για τις ποιοτικές μεταβλητές-το τελευταίο σε μικρό αριθμό παρατηρήσεων, ενώ για τους τετράπτυχους πίνακες χρησιμοποιήθηκε η διόρθωση κατά Yates.H δοκιμασία Mann Whitney-U test εφαρμόστηκε στις ποσοτικές μεταβλητές, λόγω μη κανονικής κατανομής τους. Εφαρμόστηκε μοντέλο λογαριθμιστικής παλινδρόμησης με εξαρτημένη μεταβλητή την ύπαρξη ή μη επανεγχείρησης, στο οποίο εντάχθηκαν οι μεταβλητές που συσχετίστηκαν στατιστικά σημαντικά στην αρχική μονομεταβλητή ανάλυση. Το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε στο p= Χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS 17.0.

58 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ο έλεγχος κανονικότητας των κατανομών έδωσε τα παρακάτω αποτελέσματα ( πίνακας 1 ). Οι κατανομές, με εξαίρεση τη μεταβλητή ΕΜΑstroma ήταν μη κανονικές. Πίνακας 1. Έλεγχος κανονικότητας των κατανομών. Ομάδα Shapiro-Wilk Statistic df Sig. c-myc Ελέγχου,876 21,012,811 21,001 Υποτροπής c-myc Ελέγχου,840 21,003 stroma,830 21,002 Υποτροπής EMA Ελέγχου,788 21,000,788 21,000 Υποτροπής EMA Ελέγχου,810 21,001 stroma,913 21,064 Υποτροπής CD86 Ελέγχου,620 21,000,640 21,000 Υποτροπής CD86,570 21,000 stroma Υποτροπής CD54,658 21,000 Υποτροπής Ελέγχου,599 21,000 CD54 stroma Υποτροπής,228 21,000 b. Η τιμή του CD86stroma είναι σταθερή στην ομάδα ελέγχου και η μεταβλητή έχει παραληφθεί c. Η τιμή του CD54stroma είναι σταθερή στην ομάδα ελέγχου και η μεταβλητή έχει παραληφθεί

59 Στον επόμενο πίνακα παρουσιάζονται οι τιμές των αντιγόνων στις δύο ομάδες. Σε όλες τις περιπτώσεις πλην του c-myc, οι τιμές των αντιγόνων τόσο στο στρώμα των πολυπόδων, όσο και στα επιθηλιακά τους κύτταρα ήταν υψηλότερες στην ομάδα επανεγχείρησης (υποτροπής). Πίνακας 2. Συγκριτική παρουσίαση των τιμών στα αντιγόνα των δύο ομάδων. Ομάδα N Ελάχιστο Μέγιστο Μέση τιμή Τυπική απόκλιση Ελέγχου c-myc 21 10,00 70,00 28, ,49830 c-mycstroma 21 1,00 60,00 16, ,21387 ema 21 1,00 3,00 1,7143,71714 emastroma 21 2,00 50,00 14, ,11584 cd ,00 2,00 1,3810,49761 cd86stroma 21 1,00 1,00 1,0000,00000 cd ,00 3,00 1,3810,58959 cd54stroma 21 1,00 1,00 1,0000,00000 Υποτροπής c-myc 21 5,00 60,00 25, ,09205 c-mycstroma 21 5,00 30,00 14,0476 9,16775 ema 21 1,00 3,00 2,1905,81358 emastroma 21 5,00 70,00 30, ,20495 cd ,00 2,00 1,5238,51177 cd86stroma 21 1,00 2,00 1,2857,46291 cd ,00 2,00 1,3333,48305 cd54stroma 21 1,00 2,00 1,0476,21822 *Οι τιμές των c-myc, c-myc stroma και emastroma δίνονται σε ποσοστά %, ενώ των υπολοίπων σε σταυρούς Στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων παρατηρήθηκαν σε σχέση με τα αντιγόνα ΕΜΑ ( στρώματος και επιθηλιακών κυττάρων, p=0,054 και p<0,001) και CD86 στρώματος ( p=0,009). Σε όλες τις περιπτώσεις η ομάδα της υποτροπής είχε υψηλότερες τιμές. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές αναφορικά με τα αντιγόνα c-myc και CD 86 των επιθηλιακών κυττάρων.

60 Πίνακας 3. Σύγκριση της παρουσίας των υπό εξέταση αντιγόνων στα κύτταρα και το στρώμα των πολυπόδων στους ασθενείς των δύο ομάδων. Ranks Ομάδα N Mean Rank Sum of Ranks C myc Ελέγχου* 21 23,31 489,50-0,971 0, ,69 413,50 Υποτροπής** Σύνολο 42 C myc Ελέγχου 21 21,07 442,50-0,234 0,815 stroma Υποτροπής 21 21,93 460,50 Σύνολο 42 EMA Ελέγχου 21 18,07 379,50-1,925 0,054 Υποτροπής 21 24,93 523,50 Σύνολο 42 EMA stroma Ελέγχου 21 14,86 312,00-3,547 0,000 Υποτροπής 21 28,14 591,00 Σύνολο 42 CD86 Ελέγχου 21 20,00 420,00-0,919 0,358 Υποτροπής 21 23,00 483,00 Σύνολο 42 CD86 stroma Ελέγχου 21 18,50 388,50-2,614 0,009 Υποτροπής 21 24,50 514,50 Σύνολο 42 CD54 Ελέγχου 21 21,67 455,00-0,107 0,915 Υποτροπής 21 21,33 448,00 Σύνολο 42 CD54 stroma * μία επέμβαση * δύο επεμβάσεις Ελέγχου 21 21,00 441,00-1,000 0,317 Υποτροπής 21 22,00 462,00 Σύνολο 42 Z p

61 Γράφημα 1. CD 86 στρώματος στις δύο ομάδες* *τιμή εκφρασμένη σε σταυρούς, error bars

62 Γράφημα 2. ΕΜΑ επιθηλιακών κυττάρων στις δύο ομάδες* *τιμή εκφρασμένη σε σταυρούς, θηκόγραμμα

63 Γράφημα 3. c-myc επιθηλιακών κυττάρων στις δύο ομάδες* *Τιμές %, error bars 95% Γράφημα 4. c-myc στρώματος στις δύο ομάδες* *Τιμές %, error bars 95%

64 Γράφημα 5. ΕΜΑ επιθηλιακών κυττάρων στις δύο ομάδες * *Τιμή σε σταυρούς, error bars 95%

65 Γράφημα 6. ΕΜΑ στρώματος στις δύο ομάδες * Τιμή %, error bars 95%. Το c-myc επιθηλιακών κυττάρων συσχετίστηκε θετικά με το EMA επιθηλιακών κυττάρων και αρνητικά με το CD86 στρώματος. Το c-myc στρώματος συσχετίστηκε θετικά με το EMA στρώματος και με το c-myc των κυττάρων, ενώ το EMA των επιθηλιακών κυττάρων συσχετίστηκε θετικά με CD86 στρώματος ( πίνακας 4).