Καρδιά και καρκίνος. Δημήτρης Φαρμάκης. Ιατρική Σχολή Παν/μίου Αθηνών

Transcript

1 Καρδιά και καρκίνος Δημήτρης Φαρμάκης Ιατρική Σχολή Παν/μίου Αθηνών

2 Causes of death in USA in 2010 National Vital Statistics System, USA 2010

3 Estimated & projected number of cancer survivors in USA de Moor JS et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013

4 Cumulative incidence of cardiomyopathy in breast cancer survivors Years since chemotherapy Doyle et al, J ClinOncol2005

5 Long-Term Outcomes of Adult Survivors of Childhood Cancer The Childhood Cancer Survivor Study: 10-fold higher overall mortality 8.2-fold higher cardiac mortality Mertenset al, J ClinOncol2001

6 Cardiac MRI in the Evaluation of the Late Effects of AnthracyclinesAmong Long-Term Survivors of Childhood Cancer 62 long-term survivors of childhood cancer meanage15years LVEF<45%:18%;LVEF45-55%:61% RV dysfunction: 27% Myocardial fibrosis not detectable at 7.8 years post-anthracycline J Am CollCardiol2013

7 Καρδιά και καρκίνος Άμεσες βλάβες Όγκοι καρδιάς Πρωτοπαθείς, μεταστατικοί Περικαρδιακή προσβολή Συλλογή, επιπωματισμός, συμπιεστική περικαρδίτιδα Σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας Έμμεσες βλάβες Υπερπηκτικότητα Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία

8 Καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ: Αυξημένη συχνότητα Αυξημένη επιβίωση ασθενών με καρκίνο Ευρύτερη χρήση της ΧΜΘ προφυλακτική (adjuvant) προεγχειρητική(neo-adjuvant) Πολυπλοκότερα ΧΜΘ σχήματα συνδυασμοί 2-3 φαρμάκων συνδυασμοί κλασικής ΧΜΘ με στοχευμένες θεραπείες Albiniet al, J NatlCancer Inst 2010

9 The Multiple-Hit Hypothesis Jones et al, JAmCollCardiol2007

10 Καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ: Εκδηλώσεις Δυσλειτουργία ΑΚ, καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) Ισχαιμία Περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα Θρομβοεμβολές Υπέρταση Αρρυθμίες

11 Καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ: Εκδηλώσεις Οξείες / Υποξείες (<2 εβδ. από το πέρας της ΧΜΘ) Οξεία ΚΑ ΟΣΣ Αρρυθμίες Περι-/μυο-καρδίτιδα Υπέρταση Θρομβοεμβολές Xρόνιες Ασυμπτωματική δυσλειτουργία ΑΚ Καρδιακή ανεπάρκεια Υπέρταση Albiniet al, J NatlCancer Inst 2010

12 Καρδιοτοξικότητααπό ΧΜΘ: Φάρμακα Ι «Κλασική» ΧΜΘ Ανθρακυκλίνες (doxorubicin): δυσλειτουργία AK, ΚΑ Αντιμεταβολίτες(5-FU): ισχαιμία Αλκυλιούντες παράγοντες (cyclophosphamide): θρόμβωση, μυοκαρδίτιδα Αναστολείς μικροσωληνίσκων(paclitaxel): βραδυκαρδία

13 Καρδιοτοξικότητααπό ΧΜΘ: Φάρμακα ΙΙ Στοχευμένες θεραπείες -mab: μονοκλωνικά αντισώματα αντί υποδοχέων αυξητικών παραγόντων στην κυτταρική επιφάνεια -nib: αναστολείς μικρών μορίων υποδοχέων ή μεταβολικών οδών(τυροσινικής κινάσης)

14 Καρδιοτοξικότητααπό ΧΜΘ: Φάρμακα ΙΙ Στοχευμένες θεραπείες Anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib): δυσλειτουργία AK Αναστολείς αγγειογένεσης/anti-vegf (bevacizumab, sunitinib): υπέρταση, θρόμβωση Αναστολείς Βcr-Abl(imatinib, dasatinib): οίδημα, περικαρδιακή συλλογή, παράταση QT

15 Καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ: Μηχανισμοί Άμεση τοξική δράση μυοκαρδιακό κύτταρο (ανθρακυκλίνες, trastuzumab) απώλεια (νέκρωση/απόπτωση) δυσλειτουργία ενδοθήλιο αγγεία (5-FU) Υπερπηκτικότητα(αναστολείς αγγειογένεσης, αλκυλιούντες παράγοντες) Ενδοθήλιο PTL μόρια προσκόλλησης Υπέρταση (αναστολείς αγγειογένεσης) ενδοθήλιο Αρρυθμίες, κολπική μαρμαρυγή (ifosfamide, gemcitabine,melphalan) Albiniet al, J NatlCancer Inst 2010

16 Μυοκαρδιακήβλάβη: Μη αναστρέψιμη ήαναστρέψιμη Εweret al, J ClinOncol2005 Suter& Ewer, EurHeart J 2012

17 Ανθρακυκλίνες Οξεία ΚΑ, αρρυθμίες, περικαρδιακή συλλογή Χρόνια δυσλειτουργία ΑΚ, χρόνια ΚΑ Δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα Συχνότητα ΚΑ: 2,2% => 7,5% για δόσεις >450 mg/m 2

18 Μηχανισμοί καρδιοτοξικότηταςαπό ανθρακυκλίνη Scott et al, Circulation 2011

19 Μοριακή βάση καρδιοτοξικότητας από ανθρακυκλίνη Τopoisomerase-IIb: Cardiomyocyte-specific deletion of Top2b (encoding topoisomerase-iib): protects cardiomyocytesfrom DNA damage and transcriptomechanges responsible for defective mitochondrial biogenesis and ROS formation protects mice from heart failure Zhanget al, Nat Med 2012

20 Χρονική συσχέτιση ΧΜΘ και δυσλειτουργίας μυοκαρδίου Suter& Ewer, EurHeart J 2012

21 55 RCTs, the majority women with advanced breast cancer Clinical cardiotoxicity anthracycline vs non-anthracycline regimens (OR 5.43) bolus vs continuous infusion (OR 4.13) lower risk with: epirubicinvsdoxorubicin (OR 0.39) liposomal vsnon-liposomal doxorubicin (OR 0.18) concomitant cardioprotectiveagent*(or 0.21) Subclinical cardiotoxicity: Similar pattern * Dexrazoxane Smithet al, BMJ Cancer 2010

22 Ανθρακυκλίνες Προδιαθεσικοί παράγοντες: Ηλικία (παιδιά, >65 ετών) Προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια Αθροιστική δόση doxorubicin>450 mg/m 2,epirubicin>900 mg/m 2 Συνδυασμένη ΧΜΘ ΑΚΘ μεσοθωρακίου

23 N=1230 N EnglJ Med 2000

24 Ανθρακυκλίνες Στρατηγικές προφύλαξης: Τροποποίηση δομής (epirubicin) Τροποποίηση συστημάτων χορήγησης (liposomal) Τροποποίηση τρόπου χορήγησης (24 96 h iv αντί για bolus) Προστατευτικοί παράγοντες (dexrazoxane) Καρδιολογικά φάρμακα (AMEA) Suter& Ewer, EurHeart J 2012

25 Wells& Lenihan, Prog Cardiovasc Dis 2010

26 Α-ΜΕΑ 114 patients with troponin I increase after high-dose chemo randomized to enalapril or not Cardinale et al, Circulation 2006

27 201 pts, LVEF <45% due to anthracycline chemotherapy Enalapril +/- carvedilol mean follow-up 36 months 42% responders (LVEF >50%) 13% partial responders (LVEF inc >10% but <50%) 45% non-responders (LVEF inc <10% and <50%) Cardinale et al, JACC 2010

28 Responders showed a lower rate of cumulative cardiac events than partial and non-responders (5%, 31%, and 29%, p<0.001). Cardinale et al, JACC 2010

29 The percentage of responders progressively decreased as the time to the start of HF treatment increased; no complete recovery of LVEF was observed after 6 months. Cardinale et al, JACC 2010

30 Στατίνες Heart Failure-Free Survival HR=0.3, p= women with breast cancer, treated with anthracycline Retrospective cohort Seiceanet al, J Am CollCardiol2012

31 B-αναστολείς 920women with breast cancer treated with anthracyclineand/or trastuzumab Retrospective cohort BB: lower risk of new HF events (HR=0.2, 95% CI , p=0.003). Seiceanet al, CircHeart Fail 2013

32 Μηχανισμοί καρδιοτοξικότητας από στοχευμένες θεραπείες Khouri et al, Circulation 2012

33 Καρδιοτοξικότητα από στοχευμένες θεραπείες Khakooet al, Texas Heart Inst 2011

34 Trastuzumab(Herceptin) Υποδοχέας Her2 Caμαστού

35 A mechanism of trastuzumabrelated cardiac toxicity involves inhibition of the HER2:HER4 heterodimerthat limits typical repair mechanisms during myocyte stress. Wells& Lenihan, Prog Cardiovasc Dis 2010

36 ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy ErbB2-knock-out mice developed spontaneous dilated cardiomyopathy Cardiomyocytesisolated from these mice were more susceptible to anthracycline toxicity Crone et al, Nat Med 2002

37 CREC: Cardiac Review and Evaluation Committee Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας: Trastuzumab: 3-7% Trastuzumab+doxorubicin: 27% (16% ΝΥΗΑ ΙΙΙ/ΙV) Trastuzumab+paclitaxel: 13% (vs 1% paclitaxel) Seidmanet al, JClinOncol2002

38 Cardiac events (CHF or cardiac death) Romondet al, NEJM 2005 Tan-Chiu et al, JCO 2005

39 Incidence of Heart Failure After Adjuvant Trastuzumab Therapy for Breast Cancer N=45,537 higher rates than those reported from clinical trials Chen et al, Circulation 2012

40 Καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή Anter et al, Circulation 2009

41 Κολπική μαρμαρυγή και καρκίνος: Μηχανισμοί Farmakis et al, J Am CollCardiol2013

42 Κολπική μαρμαρυγή και καρκίνος:αντιθρομβωτική αγωγή Farmakis et al, J Am CollCardiol2013

43 Πρόληψη & θεραπεία μετεγχειτητικής κολπικής μαρμαρυγής Farmakis et al, J Am CollCardiol2013

44 Βήματα προσέγγισης ασθενούς Πριν τη ΧΜΘ Κατά τη διάρκεια της ΧΜΘ Μετά τη ΧΜΘ

45 Βήματα προσέγγισης ασθενούς Πριν τη ΧΜΘ Λήψη ιστορικού Κλινικοεργαστηριακή αξιολόγηση Αρχικά μέτρα

46 Κλινικοεργαστηριακή αξιολόγηση Κλινική εξέταση ζωτικά σημεία, ρόγχοι, σφαγίτιδες, οιδήματα, S3, S4 ΗΚΓ παθολογικά Q, LBBB, RBBB, δτρχ επαναπόλωσης, αρρυθμίες ΑΚΘ ΚΘΔ, συλλογές Ηχωκαρδιογράφημα KE, διαστάσεις και λειτουργικότητα κοιλοτήτων, βαλβίδες, περικάρδιο Γενική αίματος & Βιοχημικό προφίλ νεφρική λειτουργία, ηλεκτρολύτες, ηπατική λειτουργία Βιοδείκτες ΒNP/NTproBNP, Τροπονίνη

47 Ιστορικό: Aσθενείς υψηλού κινδύνου Ασθενείς που θα λάβουν ΧΜΘ με γνωστό καρδιοτοξικό προφίλ ανθρακυκλίνες, αναστολείς ΤΚ Ασθενείς με καρδιολογικό ιστορικό ΚΑ, μυοκαρδιοπάθεια, ΣΝ, σοβαρή βαλβιδοπάθεια, μη ελεγχόμενη υπέρταση, ΠΕ Ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου ΣΔ, μεταβολικό σύνδρομο, κάπνισμα, ΧΝΑ Ηλικιωμένοι

48 Αρχικά μέτρα πριν τη ΧΜΘ Θεραπεία λανθάνουσας καρδιοπάθειας Διόρθωση παραγόντων κινδύνου Τροποποίηση τρόπου ζωής Επιλογή κατάλληλου ΧΜΘ σχήματος Επιλογή κατάλληλων δόσεων ΧΜΘ Προφυλακτική χορήγηση φαρμάκων (?)

49 Κατά τη διάρκεια της ΧΜΘ και μετά τη ΧΜΘ Τακτική κλινικοεργαστηριακή αξιολόγηση 3εβδ. μετά την έναρξη, ανά 6 εβδ. στη συνέχεια 3, 6, 12, 18, 24 μήνες ανά έτος μετά το πέρας της ΧΜΘ

50 Continuation and discontinuation of trastuzumabbased on LVEF ESMO Guidelines 2012

51 ΝT-proBNP και καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ Cardinale& Sandri, Prog Cardiovasc Dis 2010

52 Τροπονίνη και καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ TnI measured soon after chemotherapy (early TnI) and 1 month later (late TnI). Cardinale et al, Circulation 2004

53 Τροπονίνη και καρδιοτοξικότητα από ΧΜΘ Cardinale et al, Circulation 2004

54 Νεότερες τεχνικές απεικόνισης Stoodleyet al, EurJ Echocard2011 Α decrease in longitudinal strain after the 3 rd cycle of epirubicinwas the bestpredictor of cardiotoxicityafter treatment Florescuet al, J AmSocEchocardiogr2014

55 Μέτρα κατά την εμφάνιση ΚΑ ή δυσλειτουργίας αρ. κοιλίας Αποκλεισμός άλλων αιτιών & εκλυτικών παραγόντων ΣΝ, αναιμία, θυρεοειδοπάθεια, θρομβοεμβολές, λοίμωξη, νεφρική ανεπάρκεια κλπ Προσωρινή ή πλήρη διακοπή ύποπτου παράγοντα Έναρξη θεραπείας ΚΑ ΑΜΕΑ (ή ARB), B-αναστολείς Άλλα: διουρητικά, αντιπηκτικά, αμιωδαρόνη, δακτυλίτιδα Εξειδικευμένες θεραπείες (ICD, CRT, LVADκλπ) Τακτική παρακολούθηση κλινικά, BNP, echo, νεφρική λειτουργία, ηλεκτρολύτες

56 Management of cardiotoxicityin patients receiving anthracyclines ESMO Guidelines 2012

57 Texas Heart Inst J 2011

58 Cardio-Oncology or Onco-Cardiology Cardiologists: oncology patients, a new challenge, not an annoying workload Oncologists/Haematologists: impact of CV disease on outcome, early referral when CV disease or RFs or cardiotoxic therapies This osmosis would gradually lead to a fruitful Cardio-Oncology service Farmakis, ArrhythmiaWatch