Διερεύνηση της καρδιακής δυσλειτουργίας σε γυναίκες µε µεταστατικό καρκίνο του µαστού υπό θεραπεία µε µονοκλωνικά αντισώµατα.

Transcript

1 Διερεύνηση της καρδιακής δυσλειτουργίας σε γυναίκες µε µεταστατικό καρκίνο του µαστού υπό θεραπεία µε µονοκλωνικά αντισώµατα. Λαγός Ιωάννης,Ειδικευόµενος Καρδιολογίας, Β Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική Γ.Ν.Θ Ιπποκράτειο.

2 Δεν υπάρχει καµία σύγκρουση συµφερόντων.

3 Υπόθεσεις που πρόκειται να ελεγχθούν. Αυξάνει ο συνδυασµός της τραστουζουµάµπης και περτουζουµάµπης την επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας σε γυναίκες µε µεταστατικό καρκίνο του µαστού και ποια η χρησιµότητα των νεότερων υπερηχογραφικών δεικτών στην πρώιµη διάγνωσή της? Υπάρχει συσχέτιση µεταξύ των επιπέδων του BNP και της τροπονίνης I µε την καρδιακή δυσλειτουργία αυτών των γυναικών?

4 Παρουσίαση περιστατικού Γυναίκα ηλικίας 48 ετών µε µεταστατικό καρκίνο του µαστού ξεκίνησε θεραπεία µε τον συνδυασµό τραστουζουµάµπη και περτουζουµάµπη. Ελεύθερο καρδιολογικό ιστορικό. 6 µήνες πριν είχε λάβει θεραπεία µε FEC.

5 Παρακολούθηση 1.ΗΚΓ-κο και κλινικό έλεγχο. 2. Αιµοληψία για τον προσδιορισµό του νατριουριτικού πεπτιδίου BNP και της τροπονίνης I. 3. Τακτική παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης 4. Μελέτη της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας της αριστεράς και της δεξιάς κοιλίας µε τον προσδιορισµό µιας σειράς υπερηχοκαρδιογραφικών παραµέτρων.

6 Υπερηχογραφικές παράµετροι Στην αριστερή κοιλία προσδιορίστηκαν: α) κλάσµα εξώθησης. β)οι ιστικές ταχύτητες στο πλάγιο τοίχωµα και στο µεσοκοιλιακό διάφραγµα. γ) ο δείκτης µυοκαρδιακής απόδοσης TDI TEI INDEX. δ)ο λόγος Ε/Α,Ε/Ε, IVRT. ε)η τελοδιαστολική διάµετρός της. στ)η τελοσυστολική διάµετρός της. η)η διάµετρος του αριστερού κόλπου. θ)η λειτουργία της µιτροειδούς βαλβίδας µε το έγχρωµο Doppler. ι)gls (global logitundinal strain) µε την τεχνική speckle tracking imaging. Στη δεξιά κοιλία προσδιορίστηκαν: α) ο δείκτης µυοκαρδιακής απόδοσης TDI TEI INDEX. β) TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion). γ) TASV ( tricuspid annular systolic velocity).

7

8

9

10

11 Παρακολούθηση 1.ΗΚΓ-κο και κλινικό έλεγχο. 2. Αιµοληψία για τον προσδιορισµό του νατριουριτικού πεπτιδίου BNP και της τροπονίνης I. 3. Τακτική παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης 4. Μελέτη της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας της αριστεράς και της δεξιάς κοιλίας µε τον προσδιορισµό µιας σειράς υπερηχοκαρδιογραφικών παραµέτρων.

12

13

14

15

16

17 Υπερηχογραφικές παράµετροι Ο(µήνες) 3(µήνες) 6(µήνες) 9(µήνες) 12(µήνες) EFLV TEI LV 0,35 0,38 0,5 0,62 0,4 E/A 1,2 1,1 0,95 0,8 1 E/e Sm sep Sm lat LVIDd 41, ,5 46,4 42 LVIDs 27, ,5 36,1 28,9 IVRT MR LA TEI RV 0,29 0,30 0,30 0,32 0,30 TASV 11,5 11,2 11,3 11,3 11,5 TAPSE GLS ,7-16,2-13,75-20,1

18 Tιµές βιοδεικτών O(µήνες) 3(µήνες) 6(µήνες) 9(µήνες) 12(µήνες) TROPONIN I 0,02 0,02 0,03 0,05 0,03 BNP

19 Ανάλυση εννοιών που αφορούν στην παρουσίαση του περιστατικού. Μηχανισµοί δράσης τραστουζουµάµπης και περτουζουµάµπης. Καρδιοτοξικότητα -Ορισµός- Μηχανισµοί Παθοφυσιολογία. Παρακολούθηση καρδιοτοξικότητας.

20 Μηχανισµοί δράσης τραστουζουµάµπης και περτουζουµάµπης. Περίπου 20-25% του καρκίνου του µαστού υπερεκφράζει τον υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερµικού αυξητικού παράγοντα ΙΙ (Her-2). Ο Her -2 είναι ένας εξωκυττάριος υποδοχέας, ένας υποδοχέας της τυροσυνικής κινάσης που όταν ενεργοποιείται πυροδοτεί την µετάδοση σήµατος µέσω διαφόρων οδών που διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό και την κυτταρική ανάπτυξη. Η υπερέκφραση αυτού του γονιδίου παρέχει χαρακτηριστικά επιθετικής συµπεριφοράς όπως αυξηµένη ανάπτυξη και πολλαπλασιασµός και αυξηµένη ικανότητα διήθησης και µετάστασης. Slamon et al, 1981.

21 Μηχανισµοί δράσης τραστουζουµάµπης και περτουζουµάµπης. Όπως πολλοί υποδοχείς, ο Her-2 συνδυάζεται κανονικά µε άλλη πρωτεΐνη ώστε να λειτουργήσει (µία διαδικασία που ονοµάζεται διµερισµός). Το πιο ισχυρό διµερές για την ενεργοποίηση µονοπατιών σηµατοδότησης είναι Her-2 / Her-3 Ο επίτοπος για την περτουζουµάµπη είναι ο τοµέας του Her-2 όπου αυτός δεσµεύεται µε τον Her-3. Η περτουζουµάµπη αποτρέπει το διµερές Her-2/ Her-3 από τη διαµόρφωση, η οποία εµποδίζει την σηµατοδότηση από το διµερές. Η τραστουζουµάµπη είναι ένα µονοκλονικό αντίσωµα εναντίον του Her-2. Ο επίτοπός της είναι στην περιοχή του Her-2 όπου αυτή δεσµεύεται µε άλλη πρωτεΐνη Her-2. Οι δύο mabs µαζί εµποδίζουν τον Her-2 από τη λειτουργία. Chien et al 2006

22

23 The Cardiac Review and Evaluation Committee- Ορισµός καρδιοτοξικότητας α) Καρδιοµυοπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από ελάττωση του κλάσµατος εξώθησης της αριστεράς κοιλίας (EFLV ) ή µεταβολές της συστολικής λειτουργίας πιο εµφανείς στο µεσοκοιλιακό διάφραγµα. β) Συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας. γ) Σηµεία σχετιζόµενα µε καρδιακή ανεπάρκεια. δ) Μείωση στη αρχική τιµή του EFLV τουλάχιστον 5% σε λιγότερο από 55% µε σηµεία και συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας ή ασυµπτωµατική µείωση του EFLV κατά του τουλάχιστον 10% σε λιγότερο από 55% Seidman et al 2002.

24 Definition Modality of Measurement Chemotherapy Agents Comments Alexander et al. 22 Mild: Decline in LVEF > 10% Moderate: Decline in LVEF > 15% to final LVEF < 45% Severe: congestive HF Multigated acquisition (MUGA) scan Anthracycline Schwartz et al. 23 Decline in LVEF > 10% to final LVEF < 50% MUGA scan Anthracycline Cardiac Review and Evaluation Committee Cardiomyopathy characterized by a decrease in LVEF globally or more severe in the septum 2. Sign and symptoms of HF 3. Decline of EF 5% to final ejection fraction < 55% with symptoms of congestive HF 4. Asymptomatic decline of LVEF 10% to final ejection fraction < 55% MUGA scan and echocardiogram Trastuzumab +/- Anthracycline Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 ( HF, left ventricular dysfunction) 56 Not defined N/A Other definitions included such as troponin and clinical HF American Society of Echocardiography and European Association of Cardiovascular Imaging 24 10% decline in LVEF to final LVEF < 53% (suggests repeat imaging) Echocardiography; twodimensional (2D) and threedimensional (3D) contrast, cardiac magnetic resonance imaging, MUGA scan N/A First guideline to include global longitudinal strain >15%

25 Καρδιοτοξικότητα -Μορφές α) Οξεία ή υποξεία καρδιοτοξικότητα αναπτύσσεται συνήθως τις πρώτες δύο βδοµάδες από τη θεραπεία και περιλαµβάνει υπερκοιλιακές και κοιλιακές αρρυθµίες, µεταβολές του QT διαστήµατος, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, µυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα ή οξέα στεφανιαία σύνδροµα. β) Η χρόνια καρδιοτοξικότητα είναι πιο συχνή, συµβαίνει είτε τον πρώτο χρόνο ή µετά τον πρώτο χρόνο από τη θεραπεία µε κύρια εκδήλωση την ασυµπτωµατική έκπτωση της συστολικής λειτουργίας, η οποία µπορεί να οδηγήσει σε συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Εξαρτάται η εκδήλωσή της από τη δόση του φαρµάκου, το ιστορικό προηγούµενων καρδιακών νοσηµάτων και από την προηγηθείσα ακτινοθεραπεία Dolci et al 2008 Pai et al 2000

26 Καρδιοτοξικότητα Tύπος Ι Η τύπου Ι καρδιοτοξικότητα χαρακτηρίζεται από δοµικές ανωµαλίες και κυτταρικές µεταβολές (κενοτόπια, νεκρώσεις), είναι δοσοεξαρτώµενη και µη αναστρέψιµη (Legha, 1982, Swani, 2004). Οφείλεται στην παραγωγή ελευθέρων ριζών που επάγουν το οξειδωτικό στρες στα καρδιακά κύτταρα. Αυτές οι ελεύθερες ρίζες προάγουν την υπεροξείδωση των µεµβρανών των µυοκυττάρων και την επακόλουθη εισροή ενδοκυττάριου ασβεστίου µε αποτέλεσµα την επιταχυνόµενη υποβάθµιση των πρωτεϊνών του σαρκοµερίου και τη διαταραχή της νέας πρωτεϊνικής σύνθεσης από αυτό (Valero, 2004, Ewer, 2002).

27 Giorgio Minotti et al, Pharmacological Reviews 2004

28

29 Καρδιοτοξικότητα Tύπος ΙΙ Η τύπου ΙΙ καρδιοτοξικότητα, η οποία σχετίζεται µε την τραστουζουµάµπη δε φαίνεται να προκαλεί δοµικές µεταβολές, δεν είναι δοσοεξαρτώµενη και φαίνεται να είναι αναστρέψιµη µε αποκατάσταση της καρδιακής λειτουργίας σε φυσιολογικά επίπεδα µετά τη διακοπή του φαρµάκου (Valero, 2004, Perez, 2004, Ewer, 2008). Αυτού του είδους η καρδιοτοξικότητα φαίνεται να σχετίζεται άµεσα µε την αναστολή του Her-2 µε επίδραση στην τριφωσφορική αδενοσίνη ( ATP ) και επακόλουθη εξάντλησή της. Τα καρδιακά κύτταρα χρειάζονται µία σηµαντική ποσότητα µορίων ATP. Η µείωση της ενεργειακής αυτής πηγής από έναν παράγοντα που παρεµβαίνει στη µυτοχονδριακή δραστηριότητα είχε τη δυνατότητα να µεταβάλει την κανονική λειτουργία των µυοκυττάρων (Menedez, 2007). Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία φαίνεται να αποτελεί το βασικό µηχανισµό για την ανάπτυξη CHF σχετιζόµενη µε την τραστουζουµάµπη.

30

31

32

33 Καρδιοτοξικότητα Παρακολούθηση- Διαγνωστικά Εργαλεία

34 Συµπεράσµατα Η καρδιοτοξικότητα από χηµειοθεραπεία είναι συχνή και χρειάζεται τακτικός καρδιολογικός έλεγχος για την πρώιµη διάγνωσή της. Η χρήση των νεότερων υπερηχογραφικών δεικτών θα αποτελέσει χρήσιµο εργαλείο στην πρώιµη διάγνωση της καρδιοτοξικότητας. Η χρησιµότητα των βιοδεικτών (BNP και Τροπονίνης I) στην έγκαιρη ανίχνευση της καρδιοτοξικότητας από µονοκλωνικά αντισώµατα παραµένει υπό διερεύνηση.

35 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!