Χειρουργική αντιμετώπιση τοπικά. προχωρημένο καρκίνο προστάτη.

Transcript

1 Αθ. Παπατσώρης, Επ. Καθηγητής Ουρολογίας, Σισμανόγλειο Νοσοκομείο Αθηνών Χειρουργική αντιμετώπιση τοπικά προχωρημένου καρκίνου προστάτη ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί την συχνότερη κακοήθεια σε άνδρες ηλικίας άνω των 70 ετών στην Ευρώπη με την επίπτωση της νόσου να αυξάνεται στις αναπτυγμένες χώρες [1]. Παραδοσιακά, ριζική προστατεκτομή πραγματοποιούταν στον εντοπισμένο καρκίνο προστάτη. Οι χειρουργοί έστελναν αρχικά ταχεία βιοψία των περιοχικών λεμφαδένων και προχωρούσαν στη προστατεκτομή μόνο εφόσον η ταχεία βιοψία ήταν αρνητική. Πλέον, η τάση είναι να μη πραγματοποιείται ταχεία βιοψία των λεμφαδένων, αλλά και να χειρουργούνται ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο. Στο παρόν άρθρο αναφέρονται τα νεότερα δεδομένα σχετικά με την χειρουργική αντιμετώπιση ασθενών με υψηλού κινδύνου/τοπικά προχωρημένο καρκίνο προστάτη. ΟΡΙΣΜΟΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ/ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με καρκίνο προστάτη ταξινομούνται ανάλογα με το κίνδυνο βιοχημικής υποτροπής σε χαμηλού κινδύνου, ενδιάμεσου κινδύνου και υψηλού κινδύνου (PSA >20 ng/ml, ή/και Gleason score >7, ή/και T2c) με βάση τα κριτήρια D Amico [2]. Στην ομάδα υψηλού κινδύνου ανήκουν και οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο, που είναι κλινικού σταδίου Τ3-4 ή με παρουσία κλινικά θετικά λεμφαδένων, ανεξάρτητα PSA και Gleason score [2]. Υπολογίζεται ότι περίπου 20-25% των ασθενών με καρκίνο προστάτη παρουσιάζονται με τοπικά προχωρημένη νόσο. Οι ασθενείς αυτοί βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο βιοχημικής υποτροπής μετά την αρχική θεραπεία, ή/και μεταστάσεων, παρουσιάζουν υψηλή θνητότητα σχετικά με τη νόσο και συχνά απαιτούν συμπληρωματική θεραπεία [3]. 26

2 Βιβλιογραφία 1. Arnold M, Karim-Kos HE, Coebergh JW, et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer 2015;51(9): Mottet N, Bellmunt J, Briers E. Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology Guidelines, 2015 edition. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΡΙΖΙΚΗΣ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗΣ Η εφαρμογή της ριζικής προστατεκτομής σε ασθενείς με κλινικό στάδιο Τ3 παραδοσιακά αντιμετωπιζόταν με σκεπτικισμό από τους ουρολόγους λόγο της πιθανότητας δυσχερούς παρασκευής του προστάτη, του κινδύνου εμφάνισης θετικών χειρουργικών ορίων, της πιθανότητας λεμφαδενικών μεταστάσεων καθώς και υποτροπής της νόσου [4]. Η ριζική προστατεκτομή στην συγκεκριμένη ομάδα ασθενών αποτελεί μια τεχνικά απαιτητική επέμβαση που πρέπει να πραγματοποιείται σε κέντρα με μεγάλη εμπειρία ώστε να αφαιρεθεί ογκολογικά ορθά ο προστάτη μαζί με τις σπερματοδόχες κύστεις και να επιτυγχάνονται αποδεκτά ποσοστά εγκράτειας ή/και στυτικής λειτουργίας [5]. Πλεονέκτημα της ριζικής προστατεκτομής είναι η μείωση του καρκινικού φορτίου καθώς και η ακριβής σταδιοποίηση του ασθενούς που βοηθάει στην κατάλληλη επιλογή συμπληρωματικής θεραπείας. Όσον αφορά στην σχετική με τον καρκίνο επιβίωση (cancer specific survival; CSS) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή για κλινικό στάδιο νόσου T3b-T4 αυτή υπολογίζεται σε 88-92% στην πενταετία και 87-92% στη δεκαετία με την συνολική επιβίωση να αγγίζει το 71% στην δεκαετία [6-8]. Στην πολυκεντρική μη τυχαιοποιημένη μελέτη EORTC πραγματοποιήθηκε ριζική προστατεκτομή σε ασθενείς με κλινικό στάδιο Τ3 και σχετικά καλούς προγνωστικούς παράγοντες (ηλικία<70 έτη, PSA 20 ng/ml, Gleason 3. Gnanapragasam VJ, Mason MD, Shaw GL, Neal DE. The role of surgery in high-risk localised prostate cancer. BJU Int.2012;109(5): Fallon B, Williams RD. Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 1990;17(4): Loeb S, Smith ND, Roehl KA, et al. Intermediate term potency, continence and survival outcomes of radical prostatectomy for clinically high risk or locally advanced prostate cancer. Urology 2007;69(6): Van Poppel LH, Joniau S, Haustermans K. Surgery alone for advanced prostate cancer? Eur J Cancer Suppl. 2007; Joniau S, Hsu CY, Gontero P, et al. Radical prostatectomy in very high risk localized prostate cancer: long term outcomes and outcomes predictors. Scan J Urol Nephrol 2012;46: Moltzahn F, Karnes J, Gontero P, et al. Predicting prostate cancer specific outcome after radical prostatectomy among men with very high risk ct3b/4 PCa: a multiinstitutional outcome study of 266 patients. Prostate Cancer Prostatic Dis 2015;18(1): Van Poppel H, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer: results of a feasibility study (EORTC 30001). Eur J Cancer 2006;42(8): Gontero P, Marchioro G, Pisani R, et al. Is radical prostatectomy feasible in all cases of locally advanced non-bone metastatic prostate cancer? Results of a single-institution study. Eur Urol 2007;51(4): Hsu CY, Wildhagen MF, Van Poppel H, Bangma CH. Prognostic factors for and outcome of locally advanced prostate cancer after radical prostatectomy. BJU Int 2010;105(11): Xylinas E, Drouin SJ, Comperat E, et al. Oncological control after radical prostatectomy in men with clinical T3 prostate cancer: a single-centre experience. BJU Int 2009;103(9): Vora A, Marchalik D, Kowalczyk KJ, et al. Robotic assisted prostatectomy and open radical retropubic prostatectomy for locally advanced prostate cancer: a multi-institution comparison of oncologic outcomes. Prostate Int 2013;1(1): Gandaglia G, Abdollah F, Hu J, et al. Is robot assisted radical prostatectomy safe in men with high risk prostate cancer? Assessments of perioperative outcomes, positive surgical margins and use of additional cancer treatments. J Endourol 2014;28:

3 score 7, στάδιο Τ3a και performance status 1) με τους συγγραφείς να καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι αποτελεί ευεργετική επιλογή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με T3aN0M0 νόσο [9]. Οι Gontero et al. [10] επισημαίνουν ότι η ριζική προστατεκτομή είναι τεχνικά εφικτή σε κάθε στάδιο Τ της νόσου έως και Μ1a με αποδεκτή νοσηρότητα. Όσον αφορά στους προγνωστικούς παράγοντες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή για κλινικό στάδιο T3, το PSA, ο καρκινικός όγκος, τα θετικά χειρουργικά όρια και οι θετικοί λεμφαδένες επηρεάζουν αρνητικά την κλινική πρόοδο της νόσου και το CSS, καθώς και την επιβίωση ελεύθερη βιοχημικής υποτροπής (biochemical progression free survival; BPFS) [11]. Οι Xylinas et al. [12] έδειξαν ότι η χειρουργική εμπειρία είναι ο βασικός παράγοντας που καθορίζει τις επιπλοκές της ριζικής προστατεκτομής, καθώς και τα λειτουργικά αποτελέσματα. Επίσης, υπολογίστηκε ότι η BPFS κυμαίνεται μεταξύ 45-62%, η δεκαετής επιβίωση 43-51% και η δεκαπενταετής επιβίωση 10-49% [7]. Συνήθως, προτιμάται η ανοικτή προσπέλαση για τη διενέργεια της ριζικής προστατεκτομής σε τοπικά προχωρημένη νόσο σε σύγκριση με τη λαπαροσκοπική και τη ρομποτικά υποβοηθούμενη επέμβαση [6]. Αυτό διότι υποστηρίζεται ότι είναι πιο εφικτή η παρασκευή του προστάτη και των σπερματοδόχων κύστεων. Βέβαια, πρόσφατες μελέτες ανέδειξαν ότι η ρομποτικά υποβοηθούμενη προστατεκτομή είναι εφικτή σε υψηλού κινδύνου τοπικά προχωρημένη νόσο με συγκρίσιμα ογκολογικά αποτελέσματα με την ανοικτή ριζική προστατεκτομή όσον αφορά στα θετικά χειρουργικά όρια και τα ποσοστά βιοχημικής υποτροπής [13,14]. Επιπλέον, στη ρομποτική προστατεκτομή καταγράφονται λιγότερες μεταγγίσεις και μειωμένη νοσηλεία, αλλά και γρηγορότερη ανάκτηση εγκράτειας [13,14]. Οι τεχνικές δυσκολίες της ριζικής προστατεκτομής σε τοπικά προχωρημένη νόσο είναι λιγότερες από τη προστατεκτομή διάσωσης (salvage radical prostatectomy SRP), η οποία εκτελείται μετά από αποτυχία αρχικής θεραπείας με ακτινοβολία [15]. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας, ο ιδανικός ασθενής για να υποβληθεί σε SRP πρέπει να μην έχει σημαντική συνοσηρότητα, να έχει προσδόκιμο επιβίωσης τουλάχιστον 10 έτη, PSA πριν την επέμβαση < 10 ng/dl, Gleason βιοψίας 7, απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων και στάδιο αρχικής διάγνωσης Τ1-2 [2]. Η μετεγχειρητική ακράτεια μετά από SRP μπορεί να φτάσει το 90% [15]. 28

4 ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΟΣ ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΣ Η πιθανότητα παρουσίας θετικών λεμφαδένων σε κλινικό στάδιο νόσου T3 είναι 27-41% [2]. Έτσι, είναι γενικά αποδεκτό ότι ο εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός (extended pelvic lymph node dissection; elnd) έχει διαγνωστικό, προγνωστικό και θεραπευτικό ρόλο. Συμβάλει στην ακριβή σταδιοποίηση και μπορεί να δράσει θεραπευτικά σε ασθενείς με περιορισμένες λεμφαδενικές μεταστάσεις ή έστω να καθυστερήσει την ανάγκη για συμπληρωματικούς ορμονικούς χειρισμούς [16]. Πρόσφατα, οι Abdollah et al. [17] έδειξαν ότι ο elnd σχετίζεται με αύξηση του CSS σε ασθενείς που παρουσίασαν θετικούς λεμφαδένες. Σε σύγκριση της επιβίωσης ελεύθερης προόδου της νόσου μεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε elnd και ασθενών που δεν υποβλήθηκαν σε elnd, διαπιστώθηκε 35% υπεροχή στη πρώτη ομάδα [18]. Βέβαια, ο elnd αυξάνει την νοσηρότητα της επέμβασης με το ποσοστό των συνολικών επιπλοκών (π.χ. λεμφοκήλη) να φτάνει το 19.8% σε αντίθεση με 8.2% στον τυπικό περιορισμένο λεμφαδενικό καθαρισμό [19]. Έχει προταθεί ο λεμφαδενικός καθαρισμός και σε ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά από ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία και διαγιγνώσκονται με λεμφαδενικές μεταστάσεις [20]. Αυτοί οι ασθενείς είναι υποψήφιοι για λεμφαδενικό καθαρισμό διάσωσης (salvage lymphadenectomy), καθώς το 51% των ασθενών αυτών μπορεί να παρουσιάσουν 1-3 έτη ελεύθερα προόδου νόσου [20,21]. 15. Heidenreich A, Richter S, Thuer D, et al. Prognostic parameters, complications and oncologic and functional outcome of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after 21st century radiotherapy. Eur Urol 2010;57(3): Seiler R, Studer UE, Tschan K, et al. Removal of limited nodal disease in patients undergoing radical prostatectomy: long term results confirm a chance for cure. J Urol 2014;191(5): Abdollah F, Gandaglia G, Suardi N, et al. More extensive pelvic lymph node dissection improves survival in patients with node positive prostate cancer. Eur Urol 2015;67(2): Briganti A, Blute ML, Eastham JH, Graefen M, Heidenreich A, Karnes JR, et al. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol 2009;55(6): Ploussard G, Briganti A, de la Taille A, et al. Pelvic lymph node dissection during robot assisted radical prostatectomy: efficacy, limitations and complications a systemic review of the literature. Eur Urol 2014;65(1): Ost P, Bossi A, Decaestecker K, et al. Metastasis directed therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2015;67(5): Hijazi S, Meller B, Leitsmann C, et al. Pelvic lymph node dissection for nodal oligometastatic prostate cancer detected by 69 Ga-PSMA-positron emission tomography/computerized tomography. The Prostate 2015;75(16): Ward JF, Slezak JM, Blute ML, et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (ct3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int 2005;95(6): Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366(9485): Thompson IM Jr, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006;296(19): Siddiqui SA, Boorjian SA, Inman B, et al. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol 2008;179(5): Mourmouris P, Efstathiou E, Papatsoris A. Androgen deprivation therapy and cardiovascular risk. Nephrourol Mon Winter;5(1):

5 ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠIΛΟΓΟΣ Στην αντιμετώπιση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη η ριζική προστατεκτομή μπορεί να αποτελεί μέρος μιας πολυπαραγοντικής θεραπευτικής παρέμβασης. Αυτή περιλαμβάνει πρώιμη επικουρική ακτινοθεραπεία, ακτινοθεραπεία διάσωσης ή/και ορμονικούς χειρισμούς. Σε μεγάλη αναδρομική μελέτη από τους Ward et al. [22] υπολογίσθηκε ότι η ανάγκη για συμπληρωματική θεραπεία στους ασθενείς που υποβλήθηκαν αρχικά σε ριζική προστατεκτομή με κλινικό στάδιο νόσου pt3 ήταν ως 78%. Στις μελέτες EORTC και SWOG 8794 έγινε σύγκριση της μονοθεραπείας με ριζική προστατεκτομή έναντι του συνδυασμού ριζικής και επικουρικής ακτινοθεραπείας με τον συνδυασμό να παρουσιάζει υψηλότερο χρόνο BPFS (74% vs 52.6%), μείωση του κινδύνου υποτροπής του PSA (10.3 vs 3.1 έτη) και μείωση του μέσου χρόνου ελεύθερου υποτροπής (13.8 vs 9.9 έτη) χωρίς όμως να παρατηρείται αύξηση στην συνολική επιβίωση [23,24]. Στους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με υψηλού κινδύνου τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη η ριζική προστατεκτομή αποτελεί πλέον θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής. Συνιστάται να πραγματοποιείται σε κέντρα αναφοράς με σχετική εμπειρία, να συνδυάζεται με elnd και ο ασθενής να ενημερώνεται ότι μπορεί να ακολουθήσει ακτινοθεραπεία ή/και ορμονοθεραπεία. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Στο συνάδελφο κ. Χαράλαμπο Φραγκούλη για τη συμβολή του στην ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας. Û Ο ρόλος της επικουρικής ορμονοθεραπείας μετά από ριζική προστατεκτομή σε τοπικά προχωρημένη νόσο μελετήθηκε σε αναδρομική μελέτη της Mayo Clinic σε σύνολο 1740 ασθενών που περιλάμβαναν ομάδα 580 ασθενών που χορηγήθηκε επικουρική ορμονοθεραπεία και 1160 ασθενών που τέθηκαν σε παρακολούθηση. Τα αποτελέσματα έδειξαν υπεροχή στην δεκαετή BPFS και στην CSS χωρίς όμως διαφορά στην συνολική επιβίωση [25]. Βέβαια, θα πρέπει να εξατομικεύεται η συμπληρωματική θεραπεία, καθώς η ορμονοθεραπεία δεν είναι άμοιρη παρενεργειών, ιδίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου [26]. 30