ΜΗ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΣ-ΕΥΝΟΥΧΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΤΟΠΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

Transcript

1 ΜΗ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΣ-ΕΥΝΟΥΧΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΤΟΠΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Χρήστος Αθ. Καλαϊτζής Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης 1

2 Non-metastatic castration-resistant prostate cancer (CPRCM0), an old scenario with renewed clinical interest. Morote J, Planas J, Maldonado X, Carles J. Actas Urol Esp Sep;38(7): Εντόπιση μεταστατικής μικροδιασποράς PET-CT συνολική ευαισθησία 80% επί PSA > 2 ng/ml 63% επί PSA < 5 ng/ml 86% επί PSA > 5 ng/ml 2

3 Ορισμός του ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας Τρεις συνεχόμενες αυξήσεις της τιμής του PSA σε εβδομαδιαίες μετρήσεις με τουλάχιστον 2 τιμές κατά 50% υψηλότερες του ναδίρ επί μιας τιμής του PSA όμως > 2 ng/ml επί μιας τεστοστερόνης στα επίπεδα του ευνουχισμού (<50 ng/dl). 3

4 Ποία τιμή τεστοστερόνης δηλώνει ευνουχισμό; Πρόταση Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας Δεδομένο όλων των μελετών φάσης ΙΙΙ 32 ng/dl 50 ng/dl 4

5 Διαφοροποίηση μεταξύ -ευνουχοάντοχου καρκίνο του προστάτη και -πραγματικά ορμονοάντοχου καρκίνου του προστάτη Η πρώτη περίπτωση σημαίνει ύπαρξη ακόμα μιας υπολειπόμενης ευαισθησίας σε ορμονικό χειρισμό δεύτερης γραμμής (abiraterone, enzalutamide) ενώ στη δεύτερη περίπτωση ανθεκτικότητα σε οποιοδήποτε ορμονικό χειρισμό 5

6 Τι γνωρίζουμε για την παθοφυσιολογία της ευνουχοαντοχής Γονιδιακές μεταλλάξεις ενεργοποιούν εκ νέου τον ανδρογονικό υποδοχέα Sun S, Sprenger CC et. al: Castraction resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J. clin Invest (2010), 120: Μια ενδοκαρκινική παραγωγή τεστοστερόνης καθιστά το κύτταρο αυτάρκη και ανεξάρτητο από εξωγενή τεστοστερόνη Knutsen KE, Scher HI: Starvin the addiction: new opportunities for durable suppression pf AR signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res (2009), 15: Πολυγαμία του ανδρογονικού υποδοχέα, δηλ. διάφορες ορμόνες μπορούν να συζευχθούν με τον ανδρογονικό υποδοχέα και να οδηγήσουν σε πρόοδο της νόσου Knutsen KE, Scher HI: Starvin the addiction: new opportunities for durable suppression pf AR signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res (2009), 15:

7 Και επί ευνουχοαντοχής παραμένει ακόμα μια υπολειπόμενη ορμονο-ευαισθησία Μόνο ένα μικρό μέρος των ευνουχοάντοχων καρκινωμάτων αποκτά τελικά μια πραγματική ορμονική απεξάρτηση Αυτοί οι όγκοι: Δεν εκφράζουν ανδρογονικούς υποδοχείς Εκφράζουν κάποια άλλα γονίδια Το PSA δεν είναι αυξημένο και παρόλα αυτά δίνουν σπλαχνικές μεταστάσεις Περιέχουν νευρογενή στοιχεία Πολύ πτωχή πρόγνωση Tetu B, Ro JY et al: Small cell carcinoma of the prostate.(1987),59: Ο ανδρογονικός υποδοχέας και η βιοσύνθεση ενδοκαρκινικής τεστοστερόνης είναι τα πεδία στα οποία απευθύνονται νέες θεραπευτικές στρατηγικές 7

8 Abiraterone (αναστολέας της 17-α-υδροξυλάσης και C17,20-λυάσης (Ένζυμα CYR-17)) Enzalutamide (αντιανδρογόνο) Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας συνιστάται ένας τέτοιος ορμονικός χειρισμός δεύτερης γραμμής μόνο σε ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη που έχει κάνει διασπορά και είναι μη ή μόνο ελαφρώς συμπτωματικός. Καμία σύσταση για χορήγηση σε μη μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη 8

9 Τι κάναμε μέχρι σήμερα και μπορούμε ακόμα να κάνουμε Διακοπή του αντιανδρογόνου ή εάν δεν δίναμε πρόσθεση αντιανδρογόνου Cetoconazole plus corticosteroide (δεν υπάρχει πλέον στο εμπόριο) Φωσφορική Εστραμουστίνη (Estramustine Phosphate), (Estracyt) 560 mg/ημέρα caps (2-0- 2), caps=140 mg (μηνιαίο κόστος περίπου 100 Ευρώ) Μέσος όρος ολικής επιβίωσης ασθενών 29,6 μήνες εάν αδρογονονική στέρηση >3 έτη και 18,5 μήνες <3 έτη Efficacy of estramustine phosphate sodium hydrate (EMP) monotherapy in castration-resistant prostate cancer patients: report of 102 cases and review of literature. Matsumoto K, Tanaka N, Hayakawa N, Ezaki T, Suzuki K, Maeda T, Ninomiya A, Nakamura S. Med Oncol Dec;30(4):717. 9

10 Διασωστική ριζική προστατεκτομή (Salvage radical prostatectomy) Πρόβλημα αξιοπιστίας έναντι του ασθενή μας Υψηλή χειρουργική δυσκολία Αναξιοπιστία των εξετάσεων σταδιοποίησης αναφορικά με μια διασπορά της νόσου, δια τούτω αυστηρά κριτήρια Στάδιο νόσου Τ2, Ν0, Μ0 Gleason score 7 PSA < 10 ng/ml. 10

11 Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν μόνο λίγες μικρές σειρές διασωστικής προστατεκτομής. Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν σε μια εργασία: BJU Int 2012 Sept;110, Το συμπέρασμα της εργασίας ήταν: There is no evidence supporting the efficacy of debulking surgery in metastatic or hormone-refractory prostate tumours 11

12 Διασωστική ακτινοθεραπεία (salvage radiotherapy) Split-course, high-dose palliative pelvic radiotherapy for locally progressive hormone-refractory prostate cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys Jun 1;83(2) Σε 34 ασθενείς με ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη διενεργήθηκε εξωτερική ακτινοθεραπεία της ελάσσονος πυέλου Gy, σε δόσεις μεταξύ του 2000 και Μέση ηλικία ασθενών 71 έτη (53-88). Η ενδιάμεση ολική επιβίωση ήταν 28 μήνες 12

13 Japanese Patterns of Care Study Working Subgroup of Prostate Cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys Jul 1;74(3): Αναδρομική μη τυχαιοποιημένη μελέτη Σε 84 ασθενείς με τοπικά εντοπισμένο ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη διενεργήθηκε εξωτερική ακτινοθεραπεία Μέση δόση 66 Gy (30-76 Gy) Μέσος χρόνος παρακολούθησης 26,9 μήνες (2,7-77,3) Η 3ετής ολική επιβίωση, 3ετής χρόνος ελεύθερος προόδου νόσου, τοπικός έλεγχος της νόσου 67% 61% 93% 13

14 Στα 3 χρόνια 34 (40%) ασθενείς παρουσίασαν απομακρυσμένες μεταστάσεις Μόνο σε 5 (6%) ασθενείς τοπική πρόοδο της νόσου Σημαντικό το PSA-ναδίρ στους τελευταίους 12 μήνες. Η μέση τιμή αυτούς με πρόοδο της νόσου ήταν 3,1 ng/ml έναντι 0,5 ng/ml. Εάν PSA12-ναδίρ <0.5 ng/ml 3ετής χρόνος ελεύθερου προόδου 96% >0,5 ng/ml 44% 14

15 Συμπέρασμα Στο μη μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη, εάν εξαντλήσουμε τους ορμονικούς χειρισμούς, μια εξωτερική ακτινοβολία φαίνεται από τη διεθνή βιβλιογραφία να έχει ευεργετική επίδραση αναφορικά με την ολική επιβίωση και την επιβίωση ελεύθερης προόδου της νόσου, ενώ μια διασωστική προστατεκτομή δεν φαίνεται να έχει κάποιο νόημα. 15

16 Κατευθυντήριες οδηγίες Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας Ορμονικοί χειρισμοί δεύτερης γραμμής Abiraterone (αναστολέας της 17-α-υδροξυλάσης και C17,20-λυάσης (Ένζυμα CYR-17)) Αναστολή σύνθεσης ανδρογόνων Αναστολή σύνθεσης γλυκοκορτικοειδών Δευτεροπαθή αύξηση ACTH Αύξηση αλατοκορτικοειδών Οιδήματα, υποκαλιαιμία Δια τούτω συγχορήγηση με Κορτιζόνη 16

17 Abiraterone 1000 mg/ημέρα εφάπαξ σε νήστη οργανισμό 2 Χ 5 mg/ ημέρα Πρεδνιζόνη Ολικός χρόνος επιβίωσης Εικονικό φάρμακο 15,8 μήνες 11,2 μήνες Συνέχιση ανδρογονικής στέρησης και αντιανδρογόνου 17

18 Enzalutamide (αντιανδρογόνο με τρείς βασικές δράσεις) Δέσμευση ανδρογονικών υποδοχέων Μείωση μετάθεσης κυτταρικών πυρήνων (Λιγανδίνη) Αναστολή της άμεσης προσκόλλησης του ανδρογονικού υποδοχέα στο DNA 18