Σακχαρώδης ιαβήτης. Ν. Τεντολούρης. Α'Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστηµίου Αθηνών & ιαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α.

Transcript

1 Σακχαρώδης ιαβήτης Ν. Τεντολούρης Α'Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστηµίου Αθηνών & ιαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

2 Ορισµός του Σ Ο Σ είναι µια χρόνια νόσος που χαρακτηρίζεται από: α) Υπεργλυκαιµία β) ιαταραχές του µεταβολισµού των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών γ) Προκαλεί χαρακτηριστικές µικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές

3 ιάγνωση του διαβήτη: Τρεις µέθοδοι 1. Τυχαίο σάκχαρο αίµατος >200 mg/dl σε δύο διαφορετικές µετρήσεις + συµπτώµατα (πολυουρία, πολυδιψία, ανεξήγητη απώλεια βάρους) 2. FPG >126 mg/dl σε 2 διαφορετικές µετρήσεις 3. Σάκχαρο 2 ωρών >200 mg/dl στη διάρκεια της δοκιµασίας ανοχής στη γλυκόζη σε 2 διαφορετικούς προσδιορισµούς Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: , Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.

4 ιάγνωση του διαβήτη: Τιµές γλυκόζης πλάσµατος FPG Τιµή 2 ωρώνστην OGTT Κατηγ mg/dl mg/dl Φυσιολ <100 <140 IFG >100 and <126 IGT >140 and <200 ιαβήτης >126 >200 Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: , Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.

5 Κατηγορίες διαταραχής του µεταβολισµού της γλυκόζης FPG Diabetes Mellitus 126 mg/dl 7.0 mmol/l Impaired Fasting 100 mg/dl Glucose 6.1 mmol/l Normal 2-Hour PG on OGTT Diabetes Mellitus 200 mg/dl 11.1 mmol/l Impaired Glucose 140 mg/dl Tolerance 7.8 mmol/l Normal Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: , Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.

6 Ταξινόµηση του Σ I. Τύπος 1 Καταστροφή των β-κυττάρων που συνεπάγεται πλήρη έλλειψη ινσουλίνης Ανοσολογικής αιτιολογίας Ιδιοπαθής II. Τύπος 2 Περιλαµβάνει όλα το φάσµα από την κατ εξοχήν αντίσταση στην ινσουλίνη µε σχετική ένδεια ινσουλίνης µέχρι την κατ εξοχήν διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης µε µικρότερου βαθµού ινσουλινοαντίσταση III. IV. Άλλοι ειδικοί τύποι σακχαρώδη διαβήτη ιαβήτης της κύησης

7

8

9 ιαβήτης : Μια παγκόσµια πανδηµία Παγκοσµία αύξηση επιπολασµού διαβήτη (εκατοµµύρια εκατοµµύρια) Στον διαβήτη τύπου 2 οφείλονται το 85-95% των περιπτώσεων διαβήτη εκατοµµύρια εκατοµµύρια εκατοµµύρια 2035 > 592 εκατοµµύρια Έτος

10 Η πρόβλεψη για την επιδηµική ανάπτυξη του Σ στις ΗΠΑ Centers for disease Control and prevention (CDC) εδοµένα από National Health Interview (NHIS) National Death Index Από το 2000 στο 2011 οι γυναίκες είχαν ένα lifetime κίνδυνο ανάπτυξης Σ 39,6% και οι άντρες είχαν ένα lifetime κίνδυνο ανάπτυξης Σ 40,2% Τελικά 40% των ενηλίκων Αµερικανών προβλέπεται να αναπτύξουν Σ κατά την διάρκεια της ζωής τους Lancet Diabetes and Endocrinology August 2014

11 Επιδημιολογικές μελέτες στην Ελλάδα Συγγραφέας Έτος Πληθυσμός Διάγνωση τύπος 2 τύπος 1 Σύνολο Καραμάνος& Χριστακόπουλος Αγροτικός OGTT - - 1,42-1,67% Κατσιλάμπροςκαι συν Αστικός (Αιγάλεω) OGTT % Διαμαντόπουλος 1986 Αστικός Σάκχαρο - - 5,3% και συν. (Αθήνα) νηστείας Κατσιλάμπροςκαι συν Αστικός (Αιγάλεω) OGGT % ΠαπάζογλουΝ 1995 Ημιαστικός, ηλικιωμένοι OGGT % Λιονήςκαι συν Ημιαστικός (Αχαρνές) Ιατρικός φάκελος - - 6,9% Παναγιωτάκοςκαι συν Αστικός (80%), ημιαστικός (22%) Αττική Σάκχαρο νηστείας 7.6% - 7.6%

12 Επιδημιολογικέςμελέτες στην Ελλάδα Συγγραφέας Έτος Πληθυσμός Διάγνωση τύπος 2 τύπος 1 Σύνολο Μελιδώνης και συν Αγροτικός OGGT % Γκίκας και συν Αστικός (Σαλαμίνα) Γνωστός ΣΔ - - 8,7% Λουίζου και συν Κύπρος OGTT % Παναγιωτάκος και συν Αστικός (80%), ημιαστικός (22%) Αττική Τεντολούρης και συν Αντιπροσωπευτ ικό δείγμα του ενήλικου πληθυσμού Τεντολούρης και συν Αντιπροσωπευτ ικό δείγμα του ενήλικου πληθυσμού Σάκχαρο νηστείας Διαγνωσμέν ος διαβήτης Διαγνωσμέν ος διαβήτης 5-ετής επίπτωση 5.5% - - 4,1% 0,2 4,3% - - 6,6%

13 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Παθογένεια Κλινικές εκδηλώσεις Επιπλοκές

14 The UKPDS demonstrated progressive decline of β-cell function over time 100 β-cell function (%) Start of treatment P < Time from diagnosis (years) HOMA model, diet-treated n = 376 Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl.):S21 S25.

15 Ο ΣΔΤ2 χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια ινσουλίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη Κληρονομικοί/επίκτητοι παράγοντες Παχυσαρκία, αδράνεια (κληρονομική/επίκτητη) Ανεπάρκεια ινσουλίνης FFA Γλυκο- λιποτοξικότητα Αντίσταση στην ινσουλίνη Πρόσληψη γλυκόζης Παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ Υπεργλυκαιμία Διαβήτης τύπου 2 FFA = ελεύθερα λιπαρά οξέα. Προσαρμογή από Yki-Järvinen H. Στο: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:

16 Release of GLP-1 Is Impaired in Patients With T2DM 20 GLP-1 (pmol/l) Breakfast * * * * * * * * NGT IGT T2DM Time (min) *P <.05 vs T2DM Adapted from Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

17 ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΟΥ DPP-4 ΕΝΖΥΜΟΥ Ο ΗΓΕΙ ΣΕ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΗΣ GLP-1 Τροφή Εντερική έκκριση GLP-1 GLP-1 t ½ = 1 µε 2 min Ενεργό GLP-1 DPP-4 GLP-1 απενεργοποιηµένο (>80%) GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1; DPP-4= Dipeptidyl Peptidase-4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44: Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. 17

18 GLP-1 and GIP Receptors: Intracellular Signaling Mediates Insulin Secretion β-cell GLP-1 Ac Gs ATP ATP camp camp PKA Ac Gs GIP Receptor Distribution α and β islet cells Lungs Brain Liver Skeletal muscle Kidney Insulin Receptor Distribution α and β islet cells Stomach Duodenum Adipose tissue Adrenal gland Brain Pituitary gland Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:

19 GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promotes satiety and reduces appetite α cells: Postprandial glucagon secretion β cells: Enhance glucosedependent insulin secretion Liver: Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Slows gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

20 Chronic Des-F-sitagliptin Restores Towards Normal the Proportion of β-cell and α-cells in the T2DM Mouse Model Diabetic control Non-diabetic control Des-F-sitagliptin Rosiglitazone Glipizide Anti-insulin antibody Anti-glucagon antibody Insulin-positive β-cell: Total Islet Area Ratio β-cell / Total Islet Area 0.9 * Diabetic control * Des-F-sitagliptin # Glipizide Glucagon-positive α-cell: Total Islet Area α-cell / Total Islet Area Diabetic control * * Des-F-sitagliptin Glipizide Non-diabetic control Rosiglitazone Non-diabetic control Rosiglitazone *p<0.003 vs. the diabetic control group, # p=0.011 vs. diabetic control, n=40 islets in each group. Mu J et al. Poster presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington DC. ADA 2006 Late Breaking Clinical Presentation (Stein). 20

21 Η ρύθµιση της γλυκόζης από το νεφρό Glomerulus 180 g glucose filtered each day SGLT2: up to ~90%* of glucose is reabsorbed from the S1/S2 segments Proximal tubule SGLT1: ~10%* of glucose is reabsorbed from the S3 segment Excretion: minimal glucose *based on animal data 732HQ10NP027 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35;

22 Ηφυσική ιστορία του Σ Τύπου 2 Γλυκόζη Λειτουργικότητα β-κυτ Μεταγευµατική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Ανεπάρκεια β-κυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη ιάρκεια ιαβήτη (έτη) Επίπεδα ινσουλίνης ΜΑΚΡΟ ΜΙΚΡΟ

23 The UKPDS demonstrated progressive decline of β-cell function over time 100 β-cell function (%) Start of treatment P < Time from diagnosis (years) HOMA model, diet-treated n = 376 Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl.):S21 S25.

24

25

26 52 12% 24% 30-50% 40% Σ -2

27

28

29

30

31

32

33

34 Περιβαλλοντικοί παράγοντες (αφθονία τροφής, καθιστίκή ζωή)

35 Η παγκόσµια επιδηµία της παχυσαρκίας Slide 12 is The Global Epidemic 3D projections graph which is too big to store with this file: apologies. It is on the disk as: project.wmf and can be inserted as a picture on a slide. It can also be accessed through our Web Site and copied from there.

36 Παχυσαρκία και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (Nurses Health Study)

37 Επιπολασµός διαβήτη τύπου 2 ανάλογα µε το ΒΜΙ και το επίπεδο σωµατικής δραστηριότητας (MEPS Self-reported data in adults) Inactive 0 Normal Overweight Obese class I & II Obese class III Active Diabetes Care 28: , 2005

38 Γενετικοί παράγοντες Η συχνότητα του διαβήτη τύπου 2 είναι σταθερά µεγαλύτερη στους µονοζυγωτικούς σε σχέση µε τους διζυγωτικούς διδύµους Η συχνότητα εµφάνισης σε αδελφό/ή ενός ασθενούς είναι υψηλότερη σε σχέση µε το γενικό πληθυσµό Έχουν ταυτοποιηθεί ορισµένοι πολυµορφισµοί γονιδίων που σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο για εµφάνιση διαβήτη

39 Γενετικοί παράγοντες Γονότυπος λιτότητας (thrifty genotype) Την εποχή των σπηλαίων (άνθρωποι κυνηγοί συλλέκτες καρπών) τα γονίδια που προήγαγαν την λιτή - «οικονοµική» χρήση και την αποθήκευση της ενέργειας προσέδιδαν πλεονεκτήµατα Η ανάγκη για χρησιµοποίηση της γλυκόζης από τον εγκέφαλο σε περιόδους πείνας καθιστούσε χρήσιµη την ινσουλινοαντίσταση στους περιφερικούς ιστούς

40 Αντίσταση στην ινσουλίνη Ορισµός Ως αντίσταση στην ινσουλίνη ορίζεται η µειωµένη ανταπόκριση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Εκφράζεται ως αδυναµία της ινσουλίνης να προκαλέσει τις βιολογικές δράσεις της σε συγκεντρώσεις οι οποίες είναι αποτελεσµατικές σε φυσιολογικά άτοµα

41 Αντίσταση στην ινσουλίνη και µεταβολισµός της γλυκόζης στο διαβήτη Αδυναµία καταστολής της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης (ηπατική παραγωγή γλυκόζης) σε κατάσταση νηστείας και µεταγευµατικά Αδυναµία αύξησης της πρόσληψης γλυκόζης από το µυικό ιστό Αδυναµία αποµάκρυνσης των λιποπρωτεϊνών από το αίµα και καταστολής της λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό

42 Μεταβολικό Σύνδροµο 40% των θανάτων οφείλεται σε ΚΑ αίτια Κυριώτερο αίτιοτων νόσων του ΚΑ-συστήµατος είναι το Μ.Σ. (αρχική περιγραφή :Reaven 1988) : Αντίσταση στην ινσουλίνη Σ.Α. (Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη ή έκδηλος Σ 2) Σωµατικού βάρους (κυρίως κεντρικού τύπου παχυσαρκία) υσλιπιδαιµία ΑΠ VLDL TG HDL-Chol

43 Περίµετρος µέσης και κίνδυνος εµφάνισης Σ (Nurses Health Study) RR < Περιφέρεια µέσης Carey et al Am J Epidem 1997;145:614

44

45

46

47

48

49 Θέσεις αντίστασης στην ινσουλίνη - επακόλουθα Pancreas Insulin Λόγω της ινσουλινοαντίστασης παρεµποδίζεται η διαβίβαση των σηµάτων της ινσουλίνης Ήπαρ Λίπος Μυς αυξάνεται η ηπατική παραγωγή γλυκόζης Αυξάνεται η απελευθέρωση ΕΛΟ και µειώνεται η πρόσληψη γλυκόζης από τους µυς και το λιπώδη ιστό Reaven. Physiol Rev 1995;75:

50 Ο ενεργοποιηµένος ΥΙ φωσφορυλιώνει το υπόστρωµα του υποδοχέα ινσουλίνης (IRS) Σηµατοδότηση µετά τη σύνδεση της ινσουλίνης Ινσουλίν η Υποδοχέας Ινσουλίνης Τα βραχυπρόθεσµα αποτελέσµατα πραγµατοποιούνται µέσω της µεταβολικής οδού της PI3K (φωσφατιδυλοινοσιτόλης 3 κινάσης) Τα µακροπρόθεσµα αποτελέσµατα πραγµατοποιούνται µέσω της µεταβολικής οδού της MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase). Μακροπρόθεσµες διεργασίες πχ. έκφραση γονιδίων Μετακίνηση GLUT 4 Καταρράκτης προς τη µεµβράνη σηµάτων-γεγονότων Ρύθµιση του Μεταβολισµού γλυκόζης και λιπιδίων Αύξηση της πρόσληψης Γλυκόζης

51 Περισσότερο από το 90% των ατόµων µε Σ τύπου 2 παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη Ασθενείς µε ΣΔ τύπου 2 IR The Insulin Resistance Atherosclerosis study Diabetes 1997;46:63-69

52 Ωστόσο, πολλά άτοµα µε αντίσταση στην ινσουλίνη δεν εµφανίζουν ποτέ Σ Τα άτοµα αυτά αντιρροπούν την αντίσταση µε την απαιτούµενη αύξηση της έκκρισης του β-κυττάρου Η αντίσταση στην ινσουλίνη per se δεν αρκεί για να εµφανιστεί ΣΔ. Απαιτείται η παρουσία βλάβης στο β- κύτταρο που προκαλεί ρήξη της παραπάνω αντιρρόπησης

53 Φυσική πορεία του διαβήτη τύπου 2 Αντίσταση στην Ινσουλίνη Γλυκόζη Πλάσµατος Νηστείας Παραγωγή Ινσουλίνης Φυσιολογικά Φάση αντιστάθµισης «Προδιαβήτης» Κλινικός Διαβήτης Χρόνος DeFronzo, R.A., et al., Diabetes Care 1998

54

55

56 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Ορισµός Ταξινόµηση Επιδηµιολογικά δεδοµένα Αιτιοπαθογένεια ιαβήτης τύπου 1 ιαβήτης τύπου 2

57 Σ τύπου 1 Χαρακτηρίζεται από αυτοάνοση συνήθως καταστροφή των β-κυττάρων πριν εκδηλωθεί η νόσος Η πρωιµότερα ανιχνευόµενη διαταραχή: Απουσία της πρώτης φάσης της έκκρισης ινσουλίνης µετά ι.v. χορήγηση γλυκόζης

58 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Επιπολασµός (ηλικίες < 20 ετών) 1-4 (στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης και της Β. Αµερικής) Μεγάλη γεωγραφική ανοµοιογένεια Μέγιστη συχνότητα: Σαρδηνία, Φινλανδία Ελάχιστη συχνότητα: Ασία Αιχµή εµφάνισης 2, 4-6 και10-14 ετών Νέα αιχµή στην 4 η δεκαετία [Λοιµώξεις (;), αντίσταση στην ινσουλίνη (;)]

59

60 Επίπτωση Σ τύπου 1 σε παιδιά < 14 ετών (/ /έτος) (Στοιχεία IDF)

61

62

63 Κληρονοµικοί-γενετικοί παράγοντες και Σ τύπου 1 Συγγενείς µε Σ -1 ΣΚ (%) Μονοωγενείς δίδυµοι 70 Πατέρας 6 Μητέρα 2 Αδελφός/ή 5 1 βαθµού συγγενείς DR3 και DR4 20 DR3 ή DR4 5 DR2 και DQB1* DR2 και DQB1*0602 <0,2 Γενικός πληθυσµός 0,3-0,4 0,4

64 Αυτοάνοση αντίδραση Lancet Nov 30;2(7892): Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D Νησίδιο του Langerhans που εµφανίζει νησιίτιδα µε διήθηση από λεµφοκύτταρα, σε ασθενή που αναπτύσσει σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

65 Αιτιοπαθογένεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 Γενετικοί παράγοντες Περιβάλλον

66 Στάδια της νόσου Γενετική προδιάθεση Επίδραση βλαπτικού ερεθίσµατος (;) Αυτοάνοση αντίδραση Προοδευτική απώλεια ινσουλινοέκκρισης Κλινική εµφάνιση σακχαρώδη διαβήτη

67 Στάδιο 1: Γενετική προδιάθεση Κίνδυνος εµφάνισης διαβήτη τύπου 1 ανάλογα µε την ύπαρξη της νόσου σε συγγενείς 1 ου βαθµού (έως την ηλικία 25 ετών) Συγγενής µε διαβήτη τ. 1 Κίνδυνος εµφάνισης Πατέρας 6% Μητέρα 2% Πατέρας και µητέρα 15%-20% Αδελφός / ή 3%-5%

68 Γονότυποι HLA που συνδυάζονται µε διαβήτη τύπου 1 ΓΟΝΟΤΥΠΟΙ Συσχέτιση µε Σ τύπου 1 Θετική Αρνητική DR DR4 DR2 DR3 DQA DQB

69 Ρόλος του συστήµατος µείζονος ιστοσυµβατότητας CD4 + CD4 +

70

71

72 Ο διαβήτης τύπου 1 είναι αυτοάνοσο νόσηµα Αντιγόνο-παρουσιαστικό κύτταρο T-λεµφοκύτταρο Μοντέλο αιτιοπαθογένειας Πιθανολογείται ότι κάποιο αντιγόνο (ιός;;) παραπλανά το ανοσοποιητικό σύστηµα και το στρέφει εναντίον των β-κυττάρων του παγκρέατος Ενεργοποίηση Απελευθέρωση κυτταροκινών IL-1 IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 Φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ) Μακροφάγα Β κύτταρα ΙΝΣΟΥΛΙΝΙΤΙ Α

73 Αυτοαντισώµατα στο Σ τύπου 1 Θετικά σε ποσοστό > 90% των ατόµων µε Σ τύπου 1 Θετικότητα (%) κατά το χρόνο διάγνωσης ΙΑΑ: GAD 84% ICA512/IA-2 74% Phogrin/IA-2 61% Κοιλιοκάκη: 5,4%, νόσος Grave: 0,5-2%, Hashimoto: 1,4-5%, νόσος Addison: 0,5%, κακοήθης αναιµία: 1,4%

74 Ο ρόλος του περιβάλλοντος Ποιοι παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί Ιοί (παρωτίτιδας, ερυθράς, ιοί Coxsackie, CMV, ρετροϊοί, ιός ΕΒ) Τι φταίει; Έλλειψη ή πρόωρη διακοπή θηλασµού Γάλα αγελάδας Παιδικές τροφές Εµβόλια

75

76