Σακχαρώδης Διαβήτης. Ν. Τεντολούρης

Transcript

1 Σακχαρώδης Διαβήτης Ν. Τεντολούρης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

2 Ορισμός του ΣΔ Ο ΣΔ είναι μια χρόνια νόσος που χαρακτηρίζεται από: α) Υπεργλυκαιμία β) Διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών γ) Προκαλεί χαρακτηριστικές μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές

3 Διάγνωσητου διαβήτη: Τρεις μέθοδοι 1. Τυχαίο σάκχαρο αίματος >200 mg/dl σε δύο διαφορετικές μετρήσεις + συμπτώματα (πολυουρία, πολυδιψία, ανεξήγητη απώλεια βάρους) 2. FPG >126 mg/dl σε 2 διαφορετικές μετρήσεις 3. Σάκχαρο 2 ωρών >200 mg/dl στη διάρκεια της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη σε 2 διαφορετικούς προσδιορισμούς Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: , Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.

4 Διάγνωση του διαβήτη: Τιμές γλυκόζης πλάσματος FPG Τιμή 2 ωρών στην OGTT Κατηγ mg/dl mg/dl Φυσιολ <100 <140 IFG >100 and <126 IGT >140 and <200 Διαβήτης >126 >200 Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: , Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.

5 Κατηγορίες διαταραχής του μεταβολισμού της γλυκόζης FPG 2-Hour PG on OGTT Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus 126 mg/dl 100 mg/dl Impaired Fasting Glucose 7.0 mmol/l 6.1 mmol/l 200 mg/dl 140 mg/dl Impaired Glucose Tolerance 11.1 mmol/l 7.8 mmol/l Normal Normal Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20: , Medical Age Publishing, Division of Snyder Healthcare Communications Worldwide, Stamford, Connecticut. All rights reserved.

6 Ταξινόμηση του ΣΔ I. Τύπος 1 Καταστροφή των β-κυττάρων που συνεπάγεται πλήρη έλλειψη ινσουλίνης Ανοσολογικής αιτιολογίας Ιδιοπαθής II. Τύπος 2 Περιλαμβάνει όλα το φάσμα από την κατ εξοχήν αντίσταση στην ινσουλίνη με σχετική ένδεια ινσουλίνης μέχρι την κατ εξοχήν διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης με μικρότερου βαθμού ινσουλινοαντίσταση III. IV. Άλλοι ειδικοί τύποι σακχαρώδη διαβήτη Διαβήτης της κύησης

7

8

9 Παγκοσμία αύξηση επιπολασμού διαβήτη (εκατομμύρια) Διαβήτης : Μια παγκόσμια πανδημία Στον διαβήτη τύπου 2 οφείλονται το 85-95% των περιπτώσεων διαβήτη εκατομμύρια 2035 > 592 εκατομμύρια εκατομμύρια εκατομμύρια Έτος

10 Επιδημιολογικές μελέτες στην Ελλάδα Συγγραφέας Έτος Πληθυσμός Διάγνωση τύπος 2 τύπος 1 Σύνολο Καραμάνος & Χριστακόπουλος Αγροτικός OGTT - - 1,42-1,67% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός (Αιγάλεω) OGTT % Διαμαντόπουλος και συν Αστικός (Αθήνα) Σάκχαρο νηστείας - - 5,3% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός (Αιγάλεω) OGGT % Παπάζογλου Ν 1995 Ημιαστικός, ηλικιωμένοι OGGT % Λιονής και συν Ημιαστικός (Αχαρνές) Ιατρικός φάκελος - - 6,9% Παναγιωτάκος και συν Αστικός (80%), ημιαστικός (22%) Αττική Σάκχαρο νηστείας 7.6% - 7.6%

11 Επιδημιολογικέςμελέτες στην Ελλάδα Συγγραφέας Έτος Πληθυσμός Διάγνωση τύπος 2 τύπος 1 Σύνολο Μελιδώνης και συν Αγροτικός OGGT % Γκίκας και συν Αστικός (Σαλαμίνα) Γνωστός ΣΔ - - 8,7% Λουίζου και συν Κύπρος OGTT % Παναγιωτάκος και συν Αστικός (80%), ημιαστικός (22%) Αττική Τεντολούρης και συν Αντιπροσωπευτ ικό δείγμα του ενήλικου πληθυσμού Τεντολούρης και συν Αντιπροσωπευτ ικό δείγμα του ενήλικου πληθυσμού Σάκχαρο νηστείας Διαγνωσμέν ος διαβήτης Διαγνωσμέν ος διαβήτης 5-ετής επίπτωση 5.5% - - 4,1% 0,2 4,3% - - 6,6%

12 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Κλινικές εκδηλώσεις Παθογένεια Επιπλοκές

13 Συμπτώματα σακχαρώδους διαβήτη Πολυουρία Πολυδιψία Απώλεια βάρους Άλλα Αδυναμία Διαταραχές όρασης Κράμπες, παραισθησίες Κνησμός, μυκητιασικές λοιμώξεις Διαβητική κετοξέωση Υπεργλυκαιμικό κώμα

14 Ημερήσιες διακυμάνσεις γλυκόζης και ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα Ινσουλίνη Βασική Ινσουλίνη Γλυκόζη π.μ. Ώρες μ.μ. Βασική Γλυκόζη

15 Η φυσιολογική ομοιοστασία της γλυκόζης

16

17 -cell function (%) The UKPDS demonstrated progressive decline of -cell function over time Start of treatment P < Time from diagnosis (years) HOMA model, diet-treated n = 376 Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl.):S21 S25.

18 Ο ΣΔΤ2 χαρακτηρίζεταιαπό ανεπά ρκεια ινσουλίνης καιαντίστασηστηνινσουλίνη Παχυσαρκία, Κληρονομικοί/επίκτητοι παράγοντες αδράνεια (κληρονομική/επί πάρκεια ινσουλίνης Αντίσταση κτητη) στην ινσουλίνη FFA Πρόσληψη γλυκόζης Γλυκολιποτοξι κότητα Παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ Υπεργλυκαιμία Διαβήτης τύπου 2 FFA = ελεύθερα λιπαρά οξέα. Προσαρμογή από Yki-Järvinen H. Στο: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:

19

20 Glucose (mmol/l) Το φαινόμενο των ινκρετινώνφυσιολογικά άτομα Mean ± SE; N = 6; *P.05; = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Copyright 1986, The Endocrine Society. C-peptide (nmol/l) Oral Glucose IV Glucose * * * * * Incretin Effect * 0.5 * Time (min) Time (min)

21 GLP-1 (pmol/l) Release of GLP-1 Is Impaired in Patients With T2DM Breakfast * * * * * * * NGT IGT T2DM 10 5 * Time (min) *P <.05 vs T2DM Adapted from Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

22 GLP-1 and GIP Receptors: Intracellular Signaling Mediates Insulin Secretion -Cell GLP-1 Ac Gs ATP ATP camp camp PKA Ac Gs GIP Receptor Distribution α and β islet cells Lungs Brain Liver Skeletal muscle Kidney Insulin Receptor Distribution α and β islet cells Stomach Duodenum Adipose tissue Adrenal gland Brain Pituitary gland Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:

23 GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promotes satiety and reduces appetite α cells: Postprandial glucagon secretion β cells: Enhance glucosedependent insulin secretion Liver: Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Slows gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

24 Η ρύθμιση της γλυκόζης από το νεφρό Glomerulus 180 g glucose filtered each day SGLT2: up to ~90%* of glucose is reabsorbed from the S1/S2 segments Proximal tubule SGLT1: ~10%* of glucose is reabsorbed from the S3 segment Excretion: minimal glucose *based on animal data Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 732HQ10NP027

25 Η φυσική ιστορία του ΣΔ Τύπου 2 Γλυκόζη Λειτουργικότητα β-κυτ Μεταγευματική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Ανεπάρκεια β-κυττάρων ΑΑντίσταση ν τ ί σ τ α σ η στην Διάρκεια Διαβήτη (έτη) νσουλίνη σ τ η ν ι ν σ ο υ λ ί ν η ΕΕπίπεδα π ί π ε δ α ι ν σ ο υ λ ί ν η ς νσουλίνης ΜΑΚΡΟ ΜΙΚΡΟ

26

27

28

29

30

31

32

33 Περιβαλλοντικοί παράγοντες (αφθονία τροφής, καθιστίκή ζωή)

34 Η παγκόσμια επιδημία της παχυσαρκίας Slide 12 is The Global Epidemic 3D projections graph which is too big to store with this file: apologies. It is on the disk as: project.wmf and can be inserted as a picture on a slide. It can also be accessed through our Web Site and copied from there.

35 Γενετικοί παράγοντες Η συχνότητα του διαβήτη τύπου 2 είναι σταθερά μεγαλύτερη στους μονοζυγωτικούς σε σχέση με τους διζυγωτικούς διδύμους Η συχνότητα εμφάνισης σε αδελφό/ή ενός ασθενούς είναι υψηλότερη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό Έχουν ταυτοποιηθεί ορισμένοι πολυμορφισμοί γονιδίων που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη

36 Γενετικοί παράγοντες Γονότυπος λιτότητας (thrifty genotype) Την εποχή των σπηλαίων (άνθρωποι κυνηγοί συλλέκτες καρπών) τα γονίδια που προήγαγαν την λιτή - «οικονομική» χρήση και την αποθήκευση της ενέργειας προσέδιδαν πλεονεκτήματα Η ανάγκη για χρησιμοποίηση της γλυκόζης από τον εγκέφαλο σε περιόδους πείνας καθιστούσε χρήσιμη την ινσουλινοαντίσταση στους περιφερικούς ιστούς

37

38

39 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Ορισμός Ταξινόμηση Επιδημιολογικά δεδομένα Αιτιοπαθογένεια Διαβήτης τύπου 1 Διαβήτης τύπου 2

40 ΣΔ τύπου 1 Χαρακτηρίζεται από αυτοάνοση συνήθως καταστροφή των β-κυττάρων πριν εκδηλωθεί η νόσος Η πρωιμότερα ανιχνευόμενη διαταραχή: Απουσία της πρώτης φάσης της έκκρισης ινσουλίνης μετά ι.v. χορήγηση γλυκόζης

41 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Επιπολασμός (ηλικίες < 20 ετών) 1-4 (στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης και της Β. Αμερικής) Μεγάλη γεωγραφική ανομοιογένεια Μέγιστη συχνότητα: Σαρδηνία, Φινλανδία Ελάχιστη συχνότητα: Ασία Αιχμή εμφάνισης 2, 4-6 και10-14 ετών Νέα αιχμή στην 4 η δεκαετία [Λοιμώξεις (;), αντίσταση στην ινσουλίνη (;)]

42

43

44

45 Κληρονομικοί-γενετικοί παράγοντες και ΣΔ τύπου 1 Συγγενείς με ΣΔ-1 ΣΚ (%) Μονοωγενείς δίδυμοι 70 Πατέρας 6 Μητέρα 2 Αδελφός/ή 5 1 ου βαθμού συγγενείς DR3 και DR4 20 DR3 ή DR4 5 DR2 και DQB1* DR2 και DQB1*0602 <0,2 Γενικός πληθυσμός 0,3-0,4

46

47 Αυτοαντισώματα στο ΣΔ τύπου 1 Θετικά σε ποσοστό > 90% των ατόμων με ΣΔ τύπου 1 Θετικότητα (%) κατά το χρόνο διάγνωσης ΙΑΑ: GAD 84% ICA512/IA-2 74% Phogrin/IA-2 61% Κοιλιοκάκη: 5,4%, νόσος Grave: 0,5-2%, Hashimoto: 1,4-5%, νόσος Addison: 0,5%, κακοήθης αναιμία: 1,4%

48 52 12% 24% 30-50% 40% ΣΔ-2

49

50 Ο ρόλος του περιβάλλοντος Ποιοι παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί Ιοί (παρωτίτιδας, ερυθράς, ιοί Coxsackie, CMV, ρετροϊοί, ιός ΕΒ) Τι φταίει; Έλλειψη ή πρόωρη διακοπή θηλασμού Γάλα αγελάδας Παιδικές τροφές Εμβόλια

51

52

53 Αντίσταση στην ινσουλίνη και μεταβολισμός της γλυκόζης στο διαβήτη Αδυναμία καταστολής της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης (ηπατική παραγωγή γλυκόζης) σε κατάσταση νηστείας και μεταγευματικά Αδυναμία αύξησης της πρόσληψης γλυκόζης από το μυικό ιστό Αδυναμία απομάκρυνσης των λιποπρωτεϊνών από το αίμα και καταστολής της λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό

54 Μεταβολικό Σύνδρομο 40% των θανάτων οφείλεται σε ΚΑ αίτια Κυριώτερο αίτιο των νόσων του ΚΑ-συστήματος είναι το Μ.Σ. (αρχική περιγραφή :Reaven 1988) : Αντίσταση στην ινσουλίνη Σ.Α. (Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη ή έκδηλος ΣΔ2) Σωματικού βάρους (κυρίως κεντρικού τύπου παχυσαρκία) Δυσλιπιδαιμία VLDL TG HDL-Chol ΑΠ

55

56 Θέσεις αντίστασης στην ινσουλίνη - επακόλουθα Pancreas Insulin Λόγω της ινσουλινοαντίστασης παρεμποδίζεται η διαβίβαση των σημάτων της ινσουλίνης Ήπαρ Λίπος Μυς αυξάνεται η ηπατική παραγωγή γλυκόζης Αυξάνεται η απελευθέρωση ΕΛΟ και μειώνεται η πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς και το λιπώδη ιστό Reaven. Physiol Rev 1995;75:

57 Ο ενεργοποιημένος ΥΙ φωσφορυλιώνει το υπόστρωμα του υποδοχέα ινσουλίνης (IRS) Σηματοδότηση μετά τη σύνδεση της ινσουλίνης Ινσουλίν η Υποδοχέας Ινσουλίνης Τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα πραγματοποιούνται μέσω της μεταβολικής οδού της PI3K (φωσφατιδυλοινοσιτόλης 3 κινάσης) Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα πραγματοποιούνται μέσω της μεταβολικής οδού της MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase). Μακροπρόθεσμες διεργασίες πχ. έκφραση γονιδίων Καταρράκτης σημάτωνγεγονότων Ρύθμιση του Μεταβολισμού γλυκόζης και λιπιδίων Μετακίνηση GLUT 4 προς τη μεμβράνη Αύξηση της πρόσληψης Γλυκόζης

58 Περισσότερο από το 90% των ατόμων με ΣΔ τύπου 2 παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη Ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 IR The Insulin Resistance Atherosclerosis study Diabetes 1997;46:63-69

59 Ωστόσο, πολλά άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη δεν εμφανίζουν ποτέ ΣΔ Τα άτομα αυτά αντιρροπούν την αντίσταση με την απαιτούμενη αύξηση της έκκρισης του β-κυττάρου Η αντίσταση στην ινσουλίνη per se δεν αρκεί για να εμφανιστεί ΣΔ. Απαιτείται η παρουσία βλάβης στο β- κύτταρο που προκαλεί ρήξη της παραπάνω αντιρρόπησης

60