Αιτιοπαθογένεια ΣακχαρώδηΔιαβήτη2

Transcript

1 Αιτιοπαθογένεια ΣακχαρώδηΔιαβήτη2 ΧάρηςΒασιλόπουλος, Διευθυντής Τμήματος Ενδοκρινολογίας, Μεταβολισμού και Διαβήτη, Υπεύθυνος Διαβητολογικού κέντρου Π.Γ.Ν.Α. Ο Ευαγγελισμός

2 Ορισμός Σακχαρώδους Διαβήτη Ως Σακχαρώδης Διαβήτης ορίζεται το σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών, η οποία οφείλεται σε απόλυτη ή σχετική έλλειψη ινσουλίνης

3 ΤιείναιΔιαβήτης Μεταβολική διαταραχή Έλλειψη της έκκρισης της ινσουλίνης, της δράσης τηςήκαι καιτα δυο µαζί. Χρόνια υπεργλυκαιµία Μακροχρόνια βλάβη, ανικανότητα και ανεπάρκεια διαφόρων οργάνων

4 Glucose Control Is a Multiorgan Process Central nervous system 1 Food intake and satiety Hormone regulation Peripheral target tissues 2 Glucose uptake and utilisation Gluconeogenesis Liver and kidneys Pancreas 2 β cells: insulin secretion α cells: glucagon secretion Digestive system 2 Glucose absorption Incretin hormones 1 1. Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Giugliano D,et al. Am J Clin Nutr. 2008;87:217S-222S. 4

5 Pathogenesis of Type 2 Diabetes Genes Insulin Resistance + Beta-Cell Failure Environment Relative Deficiency in Insulin Type 2 Diabetes Adapted from Kahn CR. Diabetes 1994;43:

6 Insulin and glucose disposal Insulin Gluconeogenesis Glycogenolysis Glycogen synthesis Blood glucose Glycogen synthesis Glucose uptake Free fatty acid release

7 Insulin deficiency in type 1 diabetes Glucose uptake Glycogenolysis Gluconeogenesis (amino acids) Ketone production (fatty acids) Blood glucose Glucose uptake Protein degradation amino acids Triglyceride degradation fatty acids

8 Effect of insulin resistance in type 2 diabetes Glucose uptake Glycolysis Gluconeogenesis (amino acids) Blood glucose Converted to triglycerides Glucose uptake Protein degradation amino acids Glucose uptake

9 Carbohydrate Metabolism Regulation: Traditional Perspective Brain Feeding behaviour Liver Glucose Stomach Energy expenditure Hepatic glucose production Gut Glucose and other metabolites in the bloodstream Blood vessel Glucagon Insulin Pancreas Rate of glucose uptake Adipose tissue Insulin Muscle Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 9

10 Fasting State in Nondiabetic Fasting State in Diabetic Individuals Individuals Brain Liver Glucose Stomach Gut Glucose and other metabolites in the bloodstream Blood vessel Glucagon Glucagon Insulin Pancreas rate of Rate glucose of uptake glucose uptake Adipose tissue Insulin Muscle Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 10

11 Fasting State in Diabetic Individuals Brain Liver Glucose Stomach Gut Glucose and other metabolites in the bloodstream Blood vessel Insulin rate of glucose uptake Glucagon Pancreas Adipose tissue Insulin Muscle Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 11

12 Postprandial State in Nondiabetic Individuals Brain Liver Glucose Stomach Gut Glucose and other metabolites in the bloodstream Blood vessel Glucagon Insulin Pancreas Rate of glucose uptake Adipose tissue Insulin Muscle Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 12

13 Postprandial State in Nondiabetic Postprandial State in Diabetic Individuals Individuals Brain Liver Glucose Glucose Stomach Gut Glucose and other metabolites in the bloodstream Blood vessel Glucagon Insulin Insulin Pancreas rate of Rate glucose of uptake glucose uptake Adipose tissue Insulin Muscle Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 13

14 Postprandial State in Diabetic Individuals Brain Liver Glucose Stomach Gut Glucose and other metabolites in the bloodstream Blood vessel Insulin rate of glucose uptake Glucagon Pancreas Adipose tissue Insulin Muscle Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 14

15 Πολυπαραγοντικήεξελικτικήαπώλεια μάζαςκαιλειτουργίαςβ-κυττάρου Χρόνια Υπεργλυκαιµία (Γλυκοτοξικότητα) Αυξηµένα λιπίδια (Λιποτοξικότητα) Προφλεγµονώδεις Κυτταροκίνες Εναπόθεση Αµυλοειδούς Στα νησίδια Αυξηµένη Απόπτωση β-κυττάρων Αυξηµένη Απόπτωση Συσσώρευση Λίπους Επιδράσεις στην Μετάδοση σήµατος ινσουλίνης Αυξηµένη Απόπτωση β-κυττάρων ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ β-κυτταρου Μείωση Μάζας β - κυττάρων ιαταραγµένη Έκκριση Ινσουλίνης ιαταραχές στις ιαδικασίες Προϊσουλίνης L.A. Leiter Diabetic Medicine ,

16 Διφασική έκκριση ινσουλίνης

17 υσλειτουργία του β-κυττάρου α! φάση έκκρισης της ινσουλίνης Ινσουλίνη µu/ml Γλυκόζη Φυσιολ Σ Λεπτά Palmer et al. J Clin Invest 1976;58:

18 UKPDS: απώλεια β-κυττάρων διαχρονικά 100 Λειτουργικότητα β-κυττάρων(%) IGT Μεταγευματική υπεργλυκαιμία Διαβήτης τύπου2 Φάση Ι Διαβήτης τύπου2 Φάση ΙΙ Διαβήτης τύπου2 Φάση ΙΙ Έτη από τη διάγνωση Ασθενείς που έλαβανινσουλίνη, μετφορμίνη, σουλφονυλουρία Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:

19 Ερεθίσµατα για την έκκριση της ινσουλίνης ιέγερση Αναστολή Αυξητική Γλουκαγόνη Σεκρετίνη Γαστρίνη Χολοκυστοκινίνη GLP_1 GIP Κορτιζόλη Σωματοστατίνη Κατεχολαμίνες Γαλανίνη NPY CGRP PGE VIP α-αδρενεργικοί υποδοχείς GRP Γλυκοτοξικότητα Ακετυλχολίνη β-αδρενεργικοί υποδοχείς Λιποτοξικότητα

20 Regulation of Glucose Metabolism: 0.6 Summary Mixed meal (with ~85 g dextrose) 0.4 Glucose Flux (g/min) Meal-derived glucose production Endogenous glucose production Total glucose uptake Regulated by amylin, GLP-1, etc Balance of insulin and glucagon action Insulin-mediated glucose uptake Fasting Postprandial Time (Minutes) Adapted from: Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17: Reprinted with permission from the American Diabetes Association.

21 Ημερήσιες διακυμάνσεις γλυκόζης και ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα Ινσουλίνη (µu/ml) Γλυκόζη (mg/dl) Πρόγευμα Γεύμα Δείπνο 0 Βασική Ινσουλίνη π.μ. μ.μ. Ώρες Βασική Γλυκόζη

22 ΑντίστασηστηνΙνσουλίνη Μειωμένη βιολογική απάντηση στην ινσουλίνη 1 Έχει γενετική και περιβαλλοντική βάση Κύρια διαταραχή σε ασθενείς με ΣΔ2 2 Ισχυρός προγνωστικός παράγων για ΣΔ2 3 Αναπόσπαστο μέρος του Συνδρόμου Αντίστασης στην Ινσουλίνη 4 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21: ; 2 Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: Reaven P. Phys Rev 1995; 75:66 79.

23 ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣΤΗΝΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Μη τροποποιήσιµοι Γενετικός παράγων Ενδοµήτριο περιβάλλον Ήβη Κύηση Ηλικία Τροποποιήσιµοι Καθιστική ζωή Παχυσαρκία (σπλαχνική) Υπεργλυχαιµία ίαιτα πλούσια σε λιπαρά υσλειτουργία του ενδοθηλίου Οξειδωτικό stress

24 Αντίσταση στην ινσουλίνη Ανεπαρκής ινσουλινο-εξαρτώµενη πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς 3,000 - Λεπτοί Πρόσληψη γλυκόζης (µmol/m 2 /min) 2,500-2,000-1,500-1, ,000 10, ,000 Παχύσαρκοι Ασθενείς µε Σ 2 Ινσουλίνη ορού (pmol/l) Baron. Am J Physiol. 1994;267:E187-E202 E202

25 Αντίσταση στην ινσουλίνη με φυσιολογικά β-κύτταρα Σκαρφαλώνοντας την καµπύλη Συγκέντρωση Ινσουλίνης Φυσιολογική καµπύλη Αντίσταση Ευαισθησία Bergman RN. Diabetes. 1989;38:

26 ΠαθογένειαΣΔ2 Κατακρήµνιση από την καµπύλη Συγκέντρωση Ινσουλίνης Σ 2 Φυσιολογική καµπύλη Σ 2 Αντίσταση Σ 2 Σ 2 Ευαισθησία Bergman RN. Diabetes. 1989;38:

27 Θεραπεία του ΣΔ2 Επιστροφή στην καµπύλη Συγκέντρωση Ινσουλίνης Σ 2 Φυσιολογική καµπύλη Αντίσταση Ευαισθησία Bergman RN. Diabetes. 1989;38:

28 Adipose Tissue A New Endocrine Organ Brain Liver Stomach Gut Blood vessel Pancreas Resistin Adiponectin ASP Adipose tissue Leptin ASP=acylation-stimulating protein. TG=triglyceride. Havel PJ. Diabetes. 2004;53(suppl 1):S143-S151. Fasshauer M, Paschke R. Diabetologia. 2003;46: Muscle IL-6 TNF-α 28

29 Pathogenesis of Obesity- Associated Type 2 Diabetes Brain Liver Enlarged adipocytes, local inflammation, insulin resistance (IR) Stomach Enhanced lipolysis Gut Mitochondrial (mt) toxicity; diminished removal of fatty acids by β oxidation Blood Vessel Fatty acid in circulation; Ectopic TG deposits Pancreas Adipose Tissue Muscle TG=triglyceride. Adapted from: Maassen JA, et al. Diabetologia. 2007;50:

30 β-cell Mass Is Significantly Decreased in Obese People With IFG and Type 2 Diabetes Obese normoglycaemic β-cell Volume (%) * Lean normoglycaemic ** Type 2 diabetes NGT (n=31) IFG (n=19) Type 2 Diabetes (n=41) *P<.05 vs NGT. **P<.01 vs NGT. IFG=impaired fasting glucose. NGT=normal glucose tolerance. Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. Company Confidential 2009 Lilly USA, LLC Lilly Diabetes 30

31 IGT and IFG Phenotypic Differences Individuals with IGT are more insulin resistant, while people with IFG may have greater β-cell defect IGT (n=255) IFG (n=59) 30 P=.4 P=.3 P=.001 P=.005 P=.04 P= Body Mass Index (kg/m 2 ) 0 Fasting Insulin (pmol/l) 0 2-Hour Insulin (pmol/l) 0 S i x 10-4 (min -1 µu -1 ml -1 ) 0 AIR (pmol/l) 0 HOMA-IR Clinical and Metabolic Data IGT=impaired glucose tolerance. IFG=impaired fasting glucose. S i =insulin sensitivity index. AIR=acute insulin response. HOMA-IR=homeostasis model assessment-insulin resistance. Festa A, et al. Diabetes. 2004;53: Company Confidential 2009 Lilly USA, LLC Lilly Diabetes 31

32 Contribution of Postprandial and Fasting Hyperglycaemia to the Overall Glycaemic Exposure Across Ranges of HbA1c 80 Postprandial Fasting 60 % Contribution (<7.3) 2 ( ) 3 ( ) 4 ( ) 5 (>10.2) HbA1c (%) Quintiles Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reprinted with permission from the American Diabetes Association. Company Confidential 2009 Lilly USA, LLC Lilly Diabetes 32

33 ΜετάπτωσησεΣΔ2 Ανάλογαμετην Διαταραχή Ελαττωµένηέκκριση; Καλή ευαισθησία (15.9%) Καµία (1.5%) Αµφότερες (54%) Αντίσταση; Καλή έκκριση (28.7%) (n=195) Haffner et al. Circulation 2000;101:

34 Natural History of Type 2 Diabetes Glucose (mmol/l) Postmeal glucose Fasting glucose Relative Function (% of Normal) Prediabetes (IFG, IGT) Clinical diagnosis Insulin resistance β-cell function Onset of diabetes Years IFG=impaired fasting glucose. IGT=impaired glucose tolerance. Adapted from: Simonson GD, Kendall DM. Coron Artery Dis. 2005;16: Company Confidential 2009 Copyright Lilly USA, 2007 Eli LLCLilly and Company Lilly Diabetes 34.

35 Patients With Type 2 Diabetes Have Higher Fasting and Postprandial Glucose Levels Meal Meal Meal Glucose (mmol/l) Control subjects Patients with type 2 diabetes Fasting and postprandial glucose levels were significantly higher in patients with type 2 diabetes (P<.0001) Time (Hours) Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318: Company Confidential 2009 Lilly USA, LLC Lilly Diabetes 35

36 The Underlying Defects: Insulin Resistance and β-cell Dysfunction Sedentary lifestyle Diet Obesity Glucotoxicity Genetic predispositions free fatty acid levels Insulin Resistance (IR) Impaired responsiveness to insulin Hyperinsulinaemia, normal glucose tolerance β-cell Dysfunction Impaired insulin production and secretion Failure of β cell to adapt to IR IR + declining insulin levels + impaired glucose tolerance Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31:1-11. Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45: Type 2 Diabetes Company Confidential 2009 Lilly USA, LLC Lilly Diabetes 36

37 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ