ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ & ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Transcript

1 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ & ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Χρήστος Γ. Σαββόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Α.Π.Θ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Αρτηριακή Υπέρταση: 40% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 & 70% των ασθενών με ΣΔ - 2 Noρμολευκωματινουρία (UAE 30 mg/d) Mικρολευκωματινουρία (UAE mg/d) Μακρολευκωματινουρία (UAE 300 mg/d) Συνολικά οι ασθενείς Εμφάνιση Υπέρτασης (%) Αύξηση συνύπαρξης ΑΥ ανάλογα με ηλικία & ΒΣ 50 0 ΑΥ ορίζεται ως ΑΠ > 140/90 mm Hg. UAE = urinary albumin excretion Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:

3 Estimated 10-Year Rate (%) Συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου : Συνολικός Κ/Α κίνδυνος Κύριος στόχος η μακροχρόνια & μεγαλύτερη δυνατή ελάττωση του συνολικού κ/α κινδύνου (κινδύνου εμφάνισης CV συμβάματος εντός 10 ετών) Μελέτη Framingham A B C D E F Men Women A B C D E F Συστολική ΑΠ <115 >130 >130 >130 >130 >130 mmhg ΣΔ όχι όχι ναί ναί ναί ναί Κάπνισμα όχι όχι ναί ναί ναί ναί Προηγούμενη ΚΜ όχι όχι όχι όχι ναί ναί Προηγούμενη ΚΑΝ όχι όχι όχι όχι όχι ναί ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

4 Φυσική Ιστορία του ΣΔ-2 Fasting glucose I II III IV V Hyperglycemia Glucose tolerance Abnormal glucose tolerance Insulin sensitivity Decreased insulin sensitivity Insulin secretion Hyperinsulinemia, then -cell failure Normal IGT Type 2 diabetes Sarafidis P, Fundam Clin Pharmacol 2008

5 Από την αντίσταση στην ινσουλίνη στην καρδιαγγειακή νόσο Insulin resistance Hyperglycemia Hyperinsulinemia Hypertension Dyslipidemia Decreased fibrinolytic activity ( PAI-1) Endothelial dysfunction Subclinical Vascular Inflammation Microalbuminuria CVD risk

6 Ο κεντρικός ρόλος της αντίστασης στην ινσουλίνη (& του ΣΡΑΑ) στην ανάπτυξη υπέρτασης σε ΣΔ-2 Άλλοι μοριακοί μηχανισμοί: Αυξημένη δραστικότητα ρενίνης πλάσματος & αυξημένη δραστικότητα Na-Li CT (ΣΔ-1) TRENDS in Endocrinology & Metabolism 2001; 12 (5) : , Savopoulos CG, Hatzitolios AI, et al. Angiology 2008;59(6):727-35

7 Aντίσταση στην ινσουλίνη & νεφρική βλάβη Extracellular matrix (ECM): πρωτεϊνες όπως κολλαγόνο, φιμπρονεκτίνη, λαμινίνη Sarafidis P, et al., J Cardiomet Syndr 2006

8 Σακχαρώδης Διαβήτης: Επιπλοκές Μακροαγγειακές Μικροαγγειακές Αγγειακή εγκεφαλική νόσος (ΑΕΕ, άνοια) Οφθαλμική νόσος (αμφιβληστροειδοπάθεια - καταράκτης) Καρδιακή νόσος Αρτηριακή Υπέρταση Νεφροπάθεια Περιφερική αγγειακή νόσος Νευροπάθεια (διαταραχές αισθητικότητας) Διαταραχές κυκλοφορίας άκρου ποδός Διαβητικό πόδι Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29

9 Κίνδυνος CV θνητότητας Η ΑΠ αποτελεί μείζονα παράγοντα CV κινδύνου Ο κίνδυνος CV θνητότητας διπλασιάζεται με κάθε αύξηση της ΑΠ κατά 20/10 mmhg σε ηλικίες χρόνων 2x 4x 8x 115/75 135/85 155/95 175/105 ΣΑΠ/ΔΑΠ(mmHg) Lewington et al. Lancet 2002;360:

10 Αύξηση ΣΑΠ αυξάνει τις επιπλοκές του ΣΔ-ΙΙ Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al, BMJ 2000; 321:412

11 ΑΥ & Επιπλοκές ΣΔ CV επιπλοκές υπερδιπλάσια συχνότητα σε ΑΥ & ΣΔ από ότι σε κάθε νόσημα μεμονωμένα Σημαντικό ρόλο στη πρόγνωση του ΣΔ η εμφάνιση ΔΝ, που υπερδιπλασιάζεται όταν συνυπάρχει ΑΥ. Στον ΣΔ-Ι η ΑΥ συχνά αποτέλεσμα της υποκείμενης νεφροπάθειας. Σε Ελληνικό πληθυσμό, ο ΣΔ δεύτερος σε συχνότητα παράγοντας κινδύνου ΑΕΕ μετά την υπέρταση (32% vs 77%), ενώ η συχνότητα ΑΕΕ στους διαβητικούς από 1,7%, ανέρχεται στο 7% όταν συνυπάρχει ΑΥ Kαραμήτσος και συν. Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά Buse JB, et al. Diabetes Care 2007;30(1): Kotsaftis P, Ntaios G, Savopoulos C, Hatzitolios A. Arch Gerontol Geriatr 2009

12 Αριθμός αιμοκαθαιρόμενων (χιλιάδες) ΣΔ: Συχνότερη αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου Άλλα Σπειραματονεφρίτις % Σ.Δ 50.1% οι μισοί με ΣΔ- 2 13% ΑΥ 27% No. ασθενών Προέκταση 95% CI , , , United States Renal Data System. Annual data report

13 Μηχανισμοί χρόνιας νεφρικής βλάβης στην ΑΥ Υπερδιήθηση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Ενδονεφρική φλεγμονώδης διεργασία Υπερπλασία αγγειακών ΛΜΙ Υπερπλασία μεσαγγειακών κυττάρων Σπειραματική υπέρταση Δυσλειτουργία σπειραματικού ηθμού Πρωτεινουρία Αρτηριακή Πίεση

14 Παθολογικές διαταραχές στο ΣΔ που οδηγούν σε σπειραματική βλάβη & λευκωματουρία (Δ.N:Αλληλεπίδραση αιμοδυναμικών, μεταβολικών, αυξητικών παραγόντων, κυττοκινών) DM oxidative stress, ROS => basement membrane Glucose AGEs basement membrane damage, endothelial dysfunction extravasation of protein proteins Glycoxidation (glycation) Increased glomerular pressure Efferent arteriolar constriction Ang II Ang II =angiotensin AT 1 receptor

15 ΣΡΑ & Νεφρική Νόσος (Η υπεργλυκαιμία αυξάνει την τοπική ενδονεφρική παραγωγή AngII/ιστικό ΣΡΑ) Transcapillary pressure Ang II Cell cycle arrest Negatively charged proteoglycans TIMP-1 PAI-1 HGF Nephrin TGF-b1 VEGF Integrins IAM-1 VCAM-1 MCP-1 RANTES CTGF Proteinuria Inflammation Growth effects Apoptosis Fibrosis J Am Soc Nephrol 17: , 2006, Am J Physiol Cell Physiol 294: C1034 C1045, 2008

16 Μείζονα CV επεισόδια (ΟΕΜ, ΑΕΕ & CV θάνατος ) HOT: υποομάδα διαβητικών Αυστηρός έλεγχος ΑΠ μειώνει τον CV κίνδυνο έως 50% ΔΑΠ mmhg ΔΑΠ mmhg ΔΑΠ mmhg Σύγκριση ΔΑΠ (mmhg) 3.8 έτη (φελοδιπίνη) RR (95% CI) 90 v 85mmHg 1.32 ( ) 85 v 80mmHg 1.56 ( ) 90 v 80mmHg 2.06 ( ) Ηypertension Optimal Treatment study. Hansson L et al. Lancet 1998; 351:

17 Tuomilehto J et al. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. New Engl J Med 1999;340: SYST-EUR: μείωση (42%) των CV εκβάσεων σε υπερτασικούς >60 ετών υπό ενεργό αγωγή, μεγαλύτερη (έως 76%) στην υπομάδα διαβητικών Με μείωση της ΣΑΠ (~10 mmhg) -όπως και η ΗΟΤ για την ΔΑΠ- Παρακολούθηση 4 έτη: νιτρενδιπίνη vs placebo σε ασθενείς >60 ετών με μεμονωμένη ΣΑΥ

18 Προσαρμοσμένη συχνότητα ανά 1000 άτομα-έτη (%) UKPDS: Μείωση εκδηλώσεων μάκρο & μικροαγγειοπάθειας ανάλογα με ΣΑΠ & HbA 1c (σύνθετο τελικό σημείο 24%) ΣΑΠ 10mmHg => 11% ΟEM 13% ΜΙΑΠ 12% ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ ΟΕΜ Προτείνεται μία βέλτιστη ΣΑΠ mmhg, εφόσον παρατηρήθηκε γραμμική μείωση στα ΕΜ, ΑΕΕ & ΜΙΑΠ σε μείωση της ΣΑΠ από >160 έως <120 mmhg. Mέση ΣΑΠ (mmhg) 10 0 Εκδηλώσεις MΙAΠ * Οι ασθενείς νεώτεροι, με μικρότερο ΒΜΙ και πιο πρόσφατα διαγνωσθέντα ΣΔ έναντι 10 ετών της ACCORD Διάρκεια παρατήρησης 10 έτη αυστηρός έλεγχος => 144/82 συνήθης έλεγχος => 154/87 UK Prospective Diabetes Study. Adler AI et al BMJ 2000 & BMJ 2003, Stratton IM et al BMJ 2000

19 Mελέτη Steno -2 Επιθετική συνδυασμένη αντιμετώπιση παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με ΣΔ-ΙΙ: - γλυκαιμικός έλεγχος - ρύθμιση ΑΠ - διακοπή καπνίσματος - μείωση ΒΣ - αλλαγή διαιτητικών συνηθειών - άσκηση vs της ομάδας συνήθους αγωγής 53% κινδύνου καρδιαγγειακών επιπλοκών & έως 63% μικροαγγειακών επιπλοκών Στην μελέτη UKPDS (1998), όσο & στην μελέτη Steno-2 (1999), παρατηρήθηκε και ένα μετα-παρεμβατικό όφελος στις μικρο- & μακροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ-2, & για >10 χρόνια παρακολούθηση μετά την επιθετική θεραπεία (φαινόμενο κληροδοτούμενης επίδρασης). Gaede P et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med ;358(6):580-91, Holman RR et al. 10-years follow up of intensive glucose control in type-2 diabetes. NEJM 2008;359:

20 Εντατική μείωση της ΑΠ στον ΣΔ-2 (με συνδυασμό Per/Ind) Μείωσε κατά ΜΟ την ΑΠ κατά 5,6/2,2 (από 140,3/77 σε 134,7/74,8 mmhg) Ειδικότερα: & αθροιστικά κατά 9% τα μακρο- & μικρο- αγγειακά συμβάματα, για όλα τα επίπεδα της ΑΠ Mείωσε 14% τα στεφανιαία συμβάματα & 21% τα νεφρικά συμβάματα Μείωσε 18% την CV & 14% τη συνολική θνητότητα, ( παρά το γεγονός ότι δεν μείωσε στατιστικά σημαντικά ΑΕΕ -6% & ΚΑ -2%) Post-hoc ανάλυση της ADVANCE έδειξε νεφροπροστατευτικές δράσεις σε ασθενείς με συστολική πίεση <120mmHg (ευνοϊκή επίδραση στην πρωτεϊνουρία- και σε νορμοτασικά επίπεδα-, που συσχετίζεται & με το CV όφελος). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτά: η ΑΠ θα πρέπει να ρυθμίζεται ως ρουτίνα στο επίπεδο της βέλτιστης φυσιολογικής αν όχι & χαμηλότερα, εφόσον γίνεται ανεκτή, σε όλους τους ασθενείς με ΣΔ-2 Επιβεβαιώνονται συστάσεις κατευθυντήριων οδηγιών για μείωση του στόχου ΑΠ στο ΣΔ-2 <130/80mmHg (?), με ασφαλή όμως θεραπευτική τακτική (φάρμακα χωρίς απότομη δράση). Το πιθανό μακροπρόθεσμο όφελος της αρχικής εντατικής αγωγής, αξιολογείται ήδη στην ADVANCE ON Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370: J Am Soc Nephrol April; 20(4): , Diabetes Obes Metab 2012;14(Suppl1):20-9.

21 Μελέτη ACCORD: Πόσο αυστηρή ρύθμιση της ΑΠ? Σε ασθενείς με ΣΔ-2 & πρόσθετους παράγοντες κινδύνου (πολύ αυξημένος CV κίνδυνος) : στόχος η εντατική ρύθμιση υπεργλυκαιμίας, ΑΥ, δυσλιπιδαιμίας. Συγκρίθηκαν δύο επίπεδα στόχοι για την ΣΑΠ σε διαβητικούς, < 140 mmhg vs < 120mmHg, καθόσον αναλύσεις επιδημιολογικών δεδομένων στους ασθενείς αυτούς έχουν αποκαλύψει αυξημένη CV νοσηρότητα & θνητότητα σε επίπεδα ΑΠ έως 115/75 mmhg Το σκέλος της εντατικής εντός 6 μηνών ρύθμισης της γλυκόζης με στόχο την HbA1c <6%, διεκόπη πρόωρα, λόγω αύξησης υπογλυκαιμιών & 35% των CV επεισοδίων. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial: design and methods. Am J Cardiol 2007;99(12A):21i-33i, Ray KK et al. Effect of intensive control of glucose on CV outcomes and death in patients with DM: A meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2009; 373:

22 Patients with Events (%) Patients with Events (%) The ACCORD Study Group. Effects of intensive BP control in type 2 DM. NEJM 2010;326: ACCORD: Η μείωση της ΣΑΠ<120 & ΔΑΠ<70 mmhg (μέση αρχική 139/76) => όφελος μόνο στα ΑΕΕ Outcome HR p value Primary Non fatal MI Stroke -any -Non-fatal Death -any -CV Nonfatal Stroke Total Stroke HR = % CI ( ) 10 HR = % CI ( ) Years Post-Random ization Years Post-Random ization

23 Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial 470 υπερτασικοί με αρχική ΔΑΠ >90 mmhg, σε 2 ομάδες για 5 έτη: ΔΑΠ στόχος 75 mmhg (εντατική θεραπεία) vs ΔΑΠ mmhg (ομάδα συμβατικής θεραπείας- moderate control group) Μέση ΑΠ: στην ομάδα εντατικής θεραπείας: 132/78 mmhg στην ομάδα συμβατικής θεραπείας 138/86 mmhg Δεν βρέθηκε διαφορά στις 2 ομάδες σε σχέση με τη σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας σε υπερτασικούς με ΣΔ τύπου 2 χωρίς έκδηλη λευκωματουρία, ούτε σε σχέση με την αγωγή με α-μεα ή CCB). Η πιο αυστηρή ρύθμιση της ΑΠ οδήγησε σε μείωση τη θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (5.5 vs. 10.7%, P = 0.037). Diabetes Care 23 (Suppl. 2) 2000 :B54 B64,,

24 International Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST) Σε υποομάδα της INVEST υπερτασικών > 50 ετών με ΣΔ & ΣΝ δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων με αυστηρό (ΣΑΠ<130mmHg) ή συμβατικό έλεγχο της ΑΠ, σε αντίθεση με την αρρύθμιστη ΑΠ (Αγωγή: Βεραπαμίλη SR ή/και τραντολαπρίλη, ατενολόλη ή/και υδροχλωροθειαζίδη) JAMA 2010;304(1):61-68

25 Οι θάνατοι από CVE περισσότεροι στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (p=0,01), λόγω θανατηφόρων εμφραγμάτων & αιφνίδιων θανάτων στην υποομάδα με προηγούμενη ΣΝ, αν και λιγώτερα τα μη θανατηφόρα CVE σε ασθενείς χωρίς ΣΝ στην ομάδα της ολμεσαρτάνης. Οι ασθενείς στις κατώτερες & στις υψηλότερες τιμές ΣΑΠ είχαν τον μεγαλύτερο κίνδυνο (καμπύλη J) Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention trial (ROADMAP) N Engl J Med 2011;364: Τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή πολυκεντρική μελέτη σε 4447 ασθενείς με ΣΔ2, 2 ομάδες: ολμεσαρτάνη 40 mg/ημερησίως ή placebo (+ επιπλέον αγωγή για μείωση της ΑΠ <130/80 mm Hg) Η μέση ΑΠ κατά τη διάρκεια του follow-up (48 μήνες) 125.7/74.3 mm Hg στην ομάδα της ολμεσαρτάνης & 128.7/76.2 mm Hg στην ομάδα του placebo ( ~ 80 % των ασθενών στην ομάδα της ολμεσαρτάνης & 71% των ασθενών στην ομάδα placebo είχαν < 130/80 mm Hg).

26 Μελέτη Stop Atherosclerosis in Native Diabetics (SANDS) Τυχαιοποιημένη 3ετής μελέτη σε ασθενείς (Ινδιάνοι της Αμερικής) με ΣΔ2, >40 ετών χωρίς προηγούμενα καρδιαγγειακά επεισόδια. Σύγκριση της αθηροσκλήρωσης σε 2 ομάδες υπό αγωγή: επιθετική (n=252, LDL-C < 70 mg/dl & ΣΑΠ< 115 mm Hg ) vs συμβατική θεραπεία (n=247, LDL-C< 100 mg/dl & ΣΑΠ< 130 mm Hg ), σύγκριση της εξέλιξης της υποκλινικής αθηροσκλήρωσης (IMT & LVM). Μέση ΑΠ στους 36 μήνες: 117/67 mmhg στην ομάδα επιθετικής θεραπείας & 129/73 mmhg στην ομάδα συμβατικής θεραπείας Η μείωση της ΣΑΠ & της LDL-C σε χαμηλότερα επίπεδα οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση του ΙΜΤ & της μάζας της αριστερής κοιλίας σε διαβητικούς >40 ετών χωρίς προηγούμενα CVE. Τα κλινικά συμβάματα ήταν τα ίδια μεταξύ των 2 ομάδων. JAMA. 2008;299(14):

27 Αντιυπερτασική αγωγή & όφελος στην μικροαγγειοπάθεια Αντιϋπερτασική αγωγή επηρεάζει τις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές σε διαφορετικό βαθμό. Μείζων προστατευτική επίδραση νεφρικών επιπλοκών. Η νευροπάθεια δεν φαίνεται να επηρεάζεται ουσιαστικά. Στοιχεία σχετικά με προστασία οφθαλμικών επιπλοκών, δεν είναι σταθερά: UKPDS: μειωμένη συχνότητα οφθαλμικών βλαβών, επιβεβαίωση συμπερασμάτων μικρότερων ή λιγότερο ελεγχόμενων μελέτων, ADVANCE: χωρίς σημαντικές ευνοϊκές επιδράσεις, DIRECT, σε νορμοτασικούς με ΣΔ-1, αρνητικά αποτελέσματα. Το αν επίσης η προστατευτική επίδραση της ρύθμισης της ΑΠ (& της γλυκόζης) στη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια παρατηρείται μόνο στις πρώϊμες φάσεις της νόσου, ή και στην εξέλιξή της μένει να ελεγχθεί σε ειδικά σχεδιασμένες μελέτες. Diabetic autonomic failure. In :Mathias CJ, Bannister R, eds. Autonomic failure: a text-book of clinical disorders of the autonomic nervous system. Oxford: University Press;1999.pp , Risks of progression of retinopathy and vision loss related to tight blood pressure control in type 2 DM: UKPDS 69. Arch Ophthalmol 2004; 122(11): , Τhe ADVANCE trial: a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829-40, Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2008;372:

28 ESC/ESH 2007 Έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής ανάλογα με τις τιμές ΑΠ, αλλά & τον συνολικό CV κίνδυνο Φυσιολογική Υψηλή Φυσιολ/κή Στάδιο 1 Στάδιο 2 Στάδιο 3 ΣΑΠ ή ΔΑΠ ΣΑΠ ή ΔΑΠ ΣΑΠ ή ΔΑΠ ΣΑΠ ή ΔΑΠ ΣΑΠ 180 ή ΔΑΠ 110 Κανένας Παράγοντας Κινδύνου Καμία παρέμβαση Καμία παρέμβαση αλλαγή τρόπου ζωής για αρκετους μήνες & κατόπιν έναρξη φαρμακευτικής αγωγής (εάν απαραίτητο) αλλαγή τρόπου ζωής για αρκετές εβδομάδες & κατόπιν έναρξη φαρμακευτικής αγωγής (εάν απαραίτητο) Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής 1-2 Παράγοντες Κινδύνου αλλαγή τρόπου ζωής αλλαγή τρόπου ζωής αλλαγή τρόπου ζωής για αρκετές εβδομάδες & κατόπιν έναρξη φαρμακευτικής αγωγής (εάν απαραίτητο) αλλαγή τρόπου ζωής για αρκετές εβδομάδες & κατόπιν έναρξη φαρμακευτικής αγωγής (εάν απαραίτητο) Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής 3 Παράγοντες Κινδύνου, ΜΣ, ή υποκλινική ΒΟΣ αλλαγή τρόπου ζωής Αλλαγή τρόπου ζωής & πιθανώς φαρμακευτική αγωγή Έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Σακχ. Διαβήτης αλλαγή τρόπου ζωής Aλλαγή τρόπου ζωής & φαρμακευτική αγωγή Εγκατεστημένη ΚΑ ή ΝΦ νόσος Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής Άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής & αλλαγή τρόπου ζωής J Hypertension 2007, 25:

29 Κλινικές μεταβλητές ταξινόμησης του συνολικού CV κινδύνου Παράγοντες κινδύνου Επίπεδα ΣΑΠ & ΔΑΠ Επίπεδα διαφορικής πίεσης (πίεσης παλμού στους ηλικιωμένους) Ηλικία : > 55 ετών & > 65 ετών Κάπνισμα Γλυκόζη νηστείας mg/dl ή παθολογική δοκιμασία ανοχής γλυκόζης Δυσλιπιδαιμία (CHO > 190 mg/dl ή LDL >115 mg/dl ή HDL A<40 και Γ <46 mg/dl ή TRG > 150 mg/dl) Κοιλιακή παχυσαρκία (περιφέρεια μέσης : Α > 102, Γ> 88 cm) Οικογενειακό ιστορικό CV νόσου πρώϊμα (Α < 55 ετών, Γ<65) ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

30 Κλινικές μεταβλητές ταξινόμησης του συνολικού CV κινδύνου Υποκλινική βλάβη οργάνων Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας ΗΚΓ: Sokolow-Lyon > 38 mm Cornell > 2440 mm/ms ECHO: Δείκτης μάζας ΑΡ κοιλίας (LVMI)* Α > 125, Γ > 110 g/m 2 ECHO πάχυνση τοιχώματος καρωτίδας (ΙΜΤ > 0,9 mm) ή αθηρωματική πλάκα Καρωτιδο-κερκιδική ταχύτητα σφυγμικού κύματος > 12 m/sec Δείκτης ΑΠ Σφυρών/Βραχίονα (ΑΒΙ) < 0,9 Ήπια αύξηση κρεατινίνης ορού: Ετήσιος έλεγχος (Α 1,3-1,5 και Γ 1,2-1,4 mg/dl) Εκτιμώμενη GFR κατά MDRD: Ετήσιος έλεγχος (<60ml/min/1,73m 2 ) ή Cl cr κατά Cockroft (< 60ml/min) Μικρολευκωματινουρία: Ετήσιος έλεγχος (30-300mg/24h ή λόγος λευκωματίνης/ κρεατινίνης Α >22, Γ >31 mg/gr cr) * Λόγος πάχους τοιχώματος / ακτίνα > 0,42 ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

31 Στόχοι της θεραπείας Τα επίπεδα-στόχος της ΑΠ πρέπει να είναι <130/80 mmhg σε ασθενείς υψηλού ή πολύ υψηλού κινδύνου με: Σακχαρώδη διαβήτη (μεταβολικό σύνδρομο;) Στεφανιαία νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανεύρυσμα αορτής Καρδιακή ανεπάρκεια (ΑΗΑ 120/80 mmhg) Εγκεφαλικό επεισόδιο Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Πρωτεϊνουρία (<125/75 όταν >1gr/24ωρο - τάση>300mg/24ωρο) ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25: ,

32 Αντιϋπερτασική αγωγή σε ειδικές ομάδες με υψηλό CV κίνδυνο: Διαβητικοί Οργανισμός Έτος ΣΑΠ ΔΑΠ ESH/ESC 2007 <130 <80 JNC <130 <80 American Diabetes Association 2001 <130 <80 National Kidney Foundation 2000 <130 <80 Canadian Hypertension Society 1999 <130 <80

33 Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document 2009 Journal of Hypertension 2009, 27:

34 Μελέτες που αφορούν υπερτασικούς διαβητικούς ασθενείς: Μόνο σε μία μελέτη, η παρέμβαση μείωσε τη μέση ΣΑΠ < 130 mmhg (με μερικό μόνο όφελος, σε μικροαλβουμινουρία & αγωγή με α-μεα) Journal of Hypertension 2009, 27: , Kidney Int 2002;61:

35 Reappraisal of European guidelines on hypertension management Journal of Hypertension 2009, 27: Η οδηγία για μείωση της ΣΑΠ < 130 mmhg στους διαβητικούς βασίζεται κυρίως σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, (Framingham) και μελέτες παρατήρησης (UKPDS), χωρίς να έχει επιβεβαιωθεί από μακράς διάρκειας τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης, όφελος από την έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής σε ΣΑΠ < 140, πολύ περισσότερο δε από τη μείωση < 130 mmhg. ( ADVANCE: μείωση μεταξύ mmhg ACCORD: μείωση <120 mmhg όφελος μόνο στα ΑΕΕ) Υπάρχουν μόνο post hoc αναλύσεις μικρών σχετικά υποομάδων ασθενών που συμμετείχαν σε μελέτες παρέμβασης, με περιορισμένη ως εκ τούτου στατιστική σημαντικότητα των αποτελεσμάτων Φαίνεται λοιπόν ότι η μείωση της ΣΑΠ < 130 mmhg προσφέρει αμφισβητούμενο όφελος στη μείωση του CV κινδύνου. Τα ίδια μάλιστα συμπεράσματα, αφορούν και τους ασθενείς με ιστορικό CV νόσου (ΑΕΕ ή ΣΝ) καθώς & τους ηλικιωμένους Ann Intern Med 2006;144:884-93, Journal of Hypertension 2009; 27:1360-9, J Am Soc Nephrol 2005; 16:

36 Reappraisal of European guidelines on hypertension management Journal of Hypertension 2009, 27: Εξάλλου, η εκσεσημασμένη μείωση της ΑΠ, μπορεί να αποβεί επιβλαβής. Έτσι σε ασθενείς υψηλού CV κινδύνου, εκσεσημασμένη μείωση ιδίως της ΔΑΠ μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των CV συμβαμάτων, λόγω μειωμένης αιμάτωσης του μυοκαρδίου, ενώ η επίτευξη ΣΑΠ < 130 mmhg πολλές φορές είναι αδύνατη χωρίς την πρόκληση διαστολικής υπότασης (ιδιαίτερα στους διαβητικούς που παρουσιάζουν 2-3 mmhg υψηλότερη ΣΑΠ και 1-3 mmhg χαμηλότερη ΔΑΠ σε σχέση με τους μη διαβητικούς) (INVEST: Post-hoc ανάλυση σε ασθενείς με ΑΥ και ΣΔ/ΣΝ. ΣΑΠ <130 χωρίς όφελος, ΔΑΠ < 70 mmhg σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου & ΕΜ, ONTARGET: J-curve σε ΣΑΠ < 130 mmhg εκτός ΑΕΕ) Από την άλλη IDNT: ΣΑΠ > 134mmHg κίνδυνος 2πλασιασμού κρεατινίνης, ΧΝΝ τελικού σταδίου, αιμοκάθαρσης, αλλά & ΔΑΠ < 85 mmhg αύξηση θνητότητας & ΕΜ σε ασθενείς με ΔΝ) Ann Intern Med 2006;144:884-93, Journal of Hypertension 2009; 27:1360-9, J Am Soc Nephrol 2005; 16: JAMA 2010;304:61-8, Heart 2011;97:6-14, Ann Med 2012;44(Suppl1):S36-42

37 Reappraisal of European guidelines on hypertension management Journal of Hypertension 2009, 27: Παρόλο που η έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής στους διαβητικούς σε ΣΑΠ δεν υποστηρίζεται επαρκώς από τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης & η μείωση < 130 mmhg παρουσιάζει αμφισβητούμενο όφελος στη μείωση του CV κινδύνου, ίσως μεγαλύτερο όφελος από πρόσθετη μείωση της ΑΠ να έχουν οι ασθενείς με ΔΝ (ADVANCE: Μειωμένος κίνδυνος εμφάνισης μικρο- & μακρο-αλβουμινουρίας ακόμη και σε ΑΠ < 120/80 mmhg) Σε ασθενείς με τιμές ΣΑΠ mmhg ή ΔΑΠ 80 89mmHg συστήνεται αλλαγή τρόπου ζωής & δίαιτα για μέγιστη περίοδο 3 μηνών και κατόπιν εάν δεν επιτευχθούν οι τιμές στόχοι προστίθεται εξατομικευμένα φαρμακευτική αγωγή (E: Expert consensus or clinical experience) J Am Soc Nephrol. 2009;20(4):883-92, Standards of Medical Care in Diabetes 2009, Diabetes Care 2009;32(sup1) JAMA 2010;304:61-8, Heart 2011;97:6-14, Curr Vasc Pharmacol 2012;10(2):156-61, Diabetes Obes Metab 2012;14(Suppl1):20-9

38 Reappraisal of European guidelines on hypertension management Journal of Hypertension 2009, 27: Όλες οι συστάσεις για την αντιμετώπιση της ΑΥ στους διαβητικούς, δεν διαχωρίζουν τους υπερήλικες ασθενείς Ωστόσο θα πρέπει να ληφθoύν υπ όψιν οι ιδιαιτερότητες της ηλικίας αυτής, όπως η ανάπτυξη μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης, η αύξηση του κινδύνου υποαιμάτωσης ζωτικών οργάνων, & κυρίως της καρδιάς σε ΔΑΠ < 70 mmhg & ο μεγαλύτερος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης σε υπερήλικες > 75 ετών, ιδίως διαβητικούς που μπορεί να φθάνει το 50% & αυξάνει τον κίνδυνο CV θανάτου Ενώ η εκσεσημασμένη μείωση της ΑΠ σε υπερήλικες, ιδίως διαβητικούς παρουσιάζει σημαντικούς κινδύνους, δεν υπάρχουν μελέτες παρέμβασης που να τεκμηριώνουν το όφελος από την έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής και μάλιστα σε ΣΑΠ < 150 mmhg. Hypertension 2007;50:172-80, Arch Intern Med 1999;159:273-80, American Journal of Medicine 2007;120, 841-7

39

40 Θεραπεία αρτηριακής υπέρτασης: Μη Φαρμακευτικά Μέτρα 1. Διακοπή καπνίσματος 2. Ελάττωση του σωματικού βάρους 3. Σωματική άσκηση 4. Περιορισμός της πρόσληψης νατρίου 5. Περιορισμός της χρήσης αλκοόλ 6. Επαρκής πρόσληψη καλίου και ασβεστίου 7. Ελάττωση του stress ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

41 Επίδραση του καπνίσματος στην ΑΠ Συνδέεται με: ελάττωση της λειτουργικότητας του ενδοθηλίου, αύξηση των επιπέδων της ενδοθηλίνης & αντίσταση στην ινσουλίνη Αυξάνει την αρτηριακή πίεση (οξέως), αλλά & την εκδήλωση ΣΔ Απαραίτητο μέτρο στην παρακολούθηση του διαβητικού η διακοπή του καπνίσματος: αυξημένος κίνδυνος CV νοσηρότητας & θνητότητας αλλά & μικροαγγειακών διαταραχών ADA: Smoking and Diabetes. Position Statement. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S74-5

42 Ποσοστά παχυσαρκίας στην Ευρώπη Γυναίκες Ανδρες Από στοιχεία του IOTF (International Obesity task Force) Γιουγκοσλαβία Ελλάδα Ρουμανία Τσεχία Αγγλία Φιλανδία Γερμανία Σκωτία Σλοβακία Πορτογαλία Ισπανία Δανία Bέλγιο Σουηδία Γαλλία Iταλία Ολλανδία Noρβηγία Ουγγαρία Ελβετία % BMI >

43 Αλλαγή τρόπου ζωής Αλλαγή Πιθανή μείωση ΣΑΠ * (εύρος σε mmhg, μ.ο 38 mmhg) Μείωση βάρους 5 20 mmhg/10 kg Μεσογειακή/DASH* δίαιτα (φρούτα & λαχανικά, μείωση λιπαρών) Μείωση πρόσληψης Να: 3-6 gr άλατος/ημ. (διαβητικοί κατά κανόνα αλατο-ευαίσθητοι) Φυσική δραστηριότητα 8 14 mmhg 2 8 mmhg 4 9 mmhg Μείωση αλκοόλ * Παρόμοιο όφελος με αγωγή μονοθεραπείας! 2 4 mmhg ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25: * Dietary Approaches to Stop Hypertension

44 Σχέση δίαιτας & ιδιοπαθούς ΑΥ: ρόλος Βιταμινών & Αντιοξειδωτικών ; Η θεωρία της περίσσειας ενδογενών αλδεϋδών (ΕΑ) Οι ΕΑ παράγονται ως ενδιάμεσοι μεταβολίτες, κυρίως από τον μεταβολισμό της γλυκόζης & φρουκτόζης. Αν επηρεαστεί η γλυκολυτική οδός (αντίσταση στην ινσουλίνη), αυξημένη παραγωγή ΕΑ (γλυκεραλδεϋδη, Ρ-3 γλυκεραλδεϋδη, μεθυλγλυοξάλη). Οι ΕΑ συνδέονται με σουλφυδριλικές ομάδες και αμινοξέα μεμβρανικών πρωτεϊνών των κυττάρων, μεταβάλλοντας τη λειτουργία των L τύπου διαύλων Ca & οδηγώντας σε αύξηση του ενδοκυτταρίου Ca, πάχυνση των ΛΜΙ & του τοιχώματος των μικρών αρτηριών και των αρτηριολίων του νεφρού & αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Φυσιολογικά, οι ιστικές ΕΑ παραμένουν χαμηλές με αυξημένο καταβολισμό τους, ή με σύνδεσή τους με διαλυτές σουλφυδριλικές ενώσεις, όπως η κυστεϊνη και αποβολή τους από τα ούρα και τη χολή. Hatzitolios A, et al. Clin Exp Hypertens. 2008;30(7):628-39, Vasdev S, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1996;6:

45 Σχέση δίαιτας & ιδιοπαθούς ΑΥ: ρόλος Βιταμινών & Αντιοξειδωτικών ; Πρόσληψη Β6 (δημητριακά, όσπρια κ.ά.) αυξάνει την κυστεϊνη & την αποβολή αλδεϋδης, μειώνοντας την ΑΠ. (Εκτός από την προσλαμβανόμενη κυστεϊνη, ο οργανισμός παράγει αυτήν & από την προσλαμβανόμενη μεθειονίνη, που μετατρέπεται σε ομοκυστεϊνη & κυστεϊνη. Οι αντιδράσεις καταλύονται από ένζυμα που επάγονται από την Β6). Το ΑΣΚΟΡΒΙΚΟ ΟΞΥ (βιτ C) συμμετέχει επίσης σε ενζυμικές αντιδράσεις μετατροπής της κυστίνης σε κυστεϊνη. Το α-λιποϊκο ΟΞΥ (ισχυρό αντιοξειδωτικό: πατάτες, σπανάκι, κόκκινο κρέας κ.ά.) μειώνει επίσης τα επίπεδα των ιστικών αλδεϋδών (την παραγωγή τους, διεγείροντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης & την αποβολή τους μετατρέποντας την κυστίνη σε κυστεϊνη) & ομαλοποιεί τη λειτουργία των διαύλων Ca Χορήγηση αναλόγου κυστεϊνης, (N-ακετυλοκυστεϊνη: Trebon, Parvolex) μείωσε την ΑΠ. Πρόσθετη χορήγηση διαιτητικών στοιχείων όπως βιτ. B6, βιτ. C & α-λιποϊκού οξέος, κυρίως σε άτομα με παθολογικό μεταβολισμό γλυκόζης, μπορεί να αποτελέσει απλό & αποτελεσματικό τρόπο ελέγχου της ΑΠ; Hatzitolios A, et al. Clin Exp Hypertens. 2008;30(7):628-39, Vasdev S, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1996;6:

46

47 Ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα & AY Μερικός ανταγωνισμός των Ω-6 λιπαρών οξέων σε κοινές μεταβολικές ενζυμικές οδούς, οδηγεί στην σχετική μείωση αγγειοσυσπαστικών έναντι αγγειοδιασταλτικών & αντιφλεγμονωδών εικοσανοειδών: μείωση της δραστηριότητας του ΜΕΑ μείωση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ αύξηση της παραγωγής NO ενεργοποίηση του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος Αύξηση αγγειοδιαστολής & αρτηριακής ευενδοτότητας μικρών & μεγάλων αρτηριών αύξηση νατριούρησης μείωση του TGF-beta Αρχικά αποτελέσματα κλινικών μελετών & μετα-αναλύσεων που περιλαμβάνουν δυσλιπιδαιμικούς διαβητικούς & ηλικιωμένους, επιβεβαιώνουν: Σχετικά μικρή αλλά σημαντική μείωση της ΑΥ (ή και οργανοπροστασία;) Cicero AF, et al. Curr Vasc Pharmacol 2009; 7(3):330-7

48 Η σημασία των AGEs στην Διαβητική Αθηροσκλήρωση & ΑΥ (οξειδωτική γλυκοζυλίωση, ιστική βλάβη) AGEs breakers reverse endothelial cell dysfunction and enhance the antihypertensive effect of Nifedipine in Diabetic-Hypertensive rats Journal of Cardiovascular Pharmacology 2010 Alagebrium a therapeutic agent that break established AGE cross-links between proteins, in phase 2 clinical studies was effective in improving cardiac function and uncontrolled systolic blood pressure. Bakris GL, et al. Am J Hypertens 2004 Although Alagebrium has shown very promising Phase I and II clinical trials (in reversing the stiffening of blood vessel wall), active research stopped because Alteon had run out of operating cash.

49 Advanced glycosylation end products and nutrition-a possible relation with diabetic atherosclerosis and how to prevent it. Xanthis A, Hatzitolios A, Koliakos G et al J Food Sci. 2007;72:R125-9 Abstract Advanced glycosylation end product (AGE) levels are elevated in diabetic patients and may contribute to the excessive cardiovascular disease in this population, promoting oxidant stress and chronic vascular inflammation. AGEs in people with diabetes mellitus are formed mainly by protein and lipid glucosylation in an environment of chronic hyperglycemia and also by prolonged thermal food processing (diet derived AGEs). This brief review summarizes current literature about food derived AGEs and their relationship with diabetic vascular disease and supports the importance of low AGE diet as an essential preventive or therapeutic intervention against atheromatosis progress

50 ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ JNC Θειαζιδικά διουρητικά αρχικά για τους περισσότερους. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα πρώτης γραμμής: ESH/ESC κύριες κατηγορίες: Αναστολείς ΜΕΑ Αντ. Αγγειοτενσίνης β-αποκλειστές Ανταγωνιστές Ca Διουρητικά (θειαζίδες) 2. Αναστολείς ΜΕΑ (ACEi) 3. Αντ. Αγγειοτενσίνης (ARB) 4. β-αποκλειστές (BB) 5. Ανταγωνιστές Ca++ The JNC-VII report. JAMA 2003;289: , ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

51 Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων τα κύρια οφέλη της αγωγής οφείλονται στην ελάττωση της ΑΠ per se Η αρχική επιλογή ορισμένης κατηγορίας φαρμάκων θα γίνει με βάση την αποτελεσματικότητα & ασφάλεια (εξατομίκευση, φαρμακογενετική) αλλά & συνεκτιμώντας: ειδικές ευνοϊκές ιδιότητες & όφελος πέραν της μείωσης της ΑΠ π.χ σε συνυπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. τη συνύπαρξη ΣΔ, υποκλινικής βλάβης σε όργανα-στόχους, έκδηλης CV ή νεφρικής νόσου. εκλεκτική υπεροχή στην προστασία οργάνων, όπως καρδιάς, νεφρών, εγκεφάλου, περιφερικών αγγείων τη συνύπαρξη καταστάσεων για τις οποίες ορισμένα φάρμακα αντενδείκνυνται. ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ καλύτερη ανοχή/διαφορές στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών την πιθανότητα αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα που χορηγούνται για συνυπάρχουσες παθήσεις. ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

52 Οργανοπροστασία Πλειότροπες δράσεις

53 Αποκλεισμός του ΣΡA. Πλειοτροπικές δράσεις- Οργανοπροστασία Αντιαθηρωματική δράση Αγγειοτασινογόνο Ρενίνη Αρνητική Ανατροφοδότηση Παλίνδρομη Ρύθμιση Αναστολέας Ρενίνης 2008 PRA Προσαρμοσμένο από Müller DN & Luft FC Αγγειοτ/γονο Αγγειοτ/νη I Αγγειοτ/νη II AT 1 υποδοχείς Βιολογικές δράσεις Μηχανισμοί ανεξάρτητοι του ΜΕΑ ΜΕΑ α-μεα 1981 ΑΤ Ρενίνη Αλισκιρένη Νεφροί Σπειραματική αγγειοσύσπαση Φλεγμονή Ίνωση Καρδιά Υπερτροφία Ίνωση Αγγειοσύσπαση Αγγεία Υπερπλασία Υπερτροφία Φλεγμονή Οξείδωση Θρόμβωση Ίνωση Εγκέφαλος Αγγειοσύσπαση

54 Φάρμακα που αποκλείουν το ΣΡΑΑ & την βλαπτική επίδραση ΑΙΙ: Υπεροχή στη νεφροπροστασία (μείωση λευκωματουρίας, επιβράδυνση εξέλιξης ΧΝΝ) Προσαγωγό Αρτηριόλιο Απαγωγό Αρτηριόλιο Νεφρώνας Κάψα Bowman s Διάταση του απαγωγού αρτηριόλιου Ενδοσπειραματικής πίεσης διήθησης Απέκκρισης αλβουμίνης Αποκατάσταση επιπέδων μεμβρανικής πρωτεΐνης νεφρίνης στα σπειράματα Επιβράδυνση νεφρικής ίνωσης / σπειραματοσκλήρυνσης & διαμεσοσωληναριακής (αναστολή έκφρασης TGF-β, μείωση σύνθεσης κολλαγόνου Ι & ΙV, ενεργοποίηση μεταλλοπρωτεϊνασών 2 & 9 θεμέλιας ουσίας ) Ελάττωση καρδιαγγειακού κινδύνου Ουδέτερο μεταβολικό προφίλ ή/και βελτίωση γλυκαιμικού ελέγχου Ελάττωση νεοεμφανιζόμενου ΣΔ Βελτίωση ενδοθηλιακής λειτουργίας, μείωση παραγωγής ROS/οξειδωτικού stress, απόπτωσης & αναδιαμόρφωσης Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες - μεγαλύτερη & χρόνια συμμόρφωση Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151: Fakhouri F, et al.j Am Soc Nephrol 2001;12:

55 Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων ανάλογα με συνυπάρχουσες καταστάσεις Υποκλινική βλάβη σε όργανα στόχους Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας Ασυμπτωματική αθηροσκλήρωση Μικρολευκωματινουρία Νεφρική δυσλειτουργία ACEI, ARB, CA CA, ACEI ACEI, ARB ACEI, ARB Διάφορες κλινικές καταστάσεις Μεμονωμένη Συστολική ΑΥ (ηλικιωμένοι) Μεταβολικό σύνδρομο Σακχαρώδης διαβήτης Κύηση Διουρητικά, CA ACEI, ARB, CA ACEI, ARB CA, μεθυλντόπα, BB ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

56 Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων ανάλογα με συνυπάρχουσες καταστάσεις Καρδιαγγειακή νόσος Ιστορικό ΑΕΕ Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου Όλα BB, ACEI, ARB Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Κολπική μαρμαρυγή Υποτροπιάζουσα Μόνιμη ΧΝΑ/λευκωματουρία Περιφερική αρτηριακή νόσος BB, CA ARB, ACEI CA Διουρητικά, BB, ACEI, ARB, ανταγωνιστές αλδοστερόνης BB, μη διυδροπυριδινικοί CA ACEI, ARB, διουρητικά αγκύλης ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

57 Συμβατική αγωγή: β- αποκλειστές: δυσμενείς επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης Μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης λόγω β2 αδρενεργικής αναστολής & αυξάνουν της ινσουλινοαντίσταση λόγω μείωσης περιφερικής ροής αίματος στους σκελετικούς μυς και άρα μειωμένης ιστικής διάθεσης της γλυκόζης. Μπορεί να προκαλέσουν IGT, ΣΔ, επιδείνωση γλυκαιμικού ελέγχου των διαβητικών. Η επίδραση είναι δόσο- & χρονοεξαρτώμενη. Μετά τη διακοπή μπορεί να απαιτηθούν 3 έως 6 μήνες για την ανάταξη της διαταραχής Από την άλλη, ελάττωση αντίληψης αδρενεργικών συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας & μείωση αυτόματης ανάνηψης από αυτήν λόγω αναστολής της ηπατικής γλυκογονόλυσης Στη μελέτη ARIC διάρκειας 6 ετών ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 αυξήθηκε 28%. Σε συνδυασμό β-αναστολέων & διουρητικών η συχνότητα ΣΔ είναι έως και δεκαπλάσια. Στη μελέτη SHEP, η προσθήκη ατενολόνης σε χλωροθαλιδόνη αύξησε το ποσοστό εμφάνισης ΣΔ 40% Am Heart J 1988;115(3): , Lancet 1985;1: Hypertens 1996;14: , Can J Cardiol 2006;22:

58 β-blockers & ινσουλινοευαισθησία Σελιπρολόλη Καρβεδιλόλη Ντιλεβαλόλη (ισομερές λαβηταλόλης) Πινδολόλη Ατενολόλη Μετοπρολόλη Προπρανολόλη % μεταβολή Τα νεότερα σκευάσματα (καρδιοεκλεκτικοί β1 με ταυτόχρονο α αποκλεισμό ) λόγω αγγειοδιασταλτικής δράσης επηρεάζουν σε μικρότερο βαθμό τα επίπεδα γλυκόζης (π.χ. μελέτη GEMINI). Ωστόσο σε υψηλές δόσεις κανείς δεν είναι μόνο καρδιοεκλεκτικός. AJH 1998;11: , Bakris GL, et al. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type-2 DM and Hypertension. JAMA 2004;292:

59 β-blockers & αύξηση της κεντρικής (αορτικής) ΑΠ ; Ενδεχόμενη δυσμενής επίδραση β-αποκλειστών με αυξημένη κεντρική σε σχέση με την περιφερική ΑΠ (περιφερική αγγειοσύσπαση, μεγαλύτερο ανακλόμενο κύμα & βραδυκαρδία), πιθανώς ερμηνεύει τον αυξημένο αριθμό CV συμβαμάτων, ιδίως σε ηλικιωμένους διαβητικούς & νεφροπαθείς Συγκρινόμενοι σε μελέτες, αναφορικά με υποκλινική βλάβη οργάνων, οι β-αποκλειστές λιγότερο ισχυροί από φάρμακα ΣΡΑ & CCBs στην μείωση του ΔΜΑΚ, του καρωτιδικού ΙΜΤ, της αορτικής σκλήρυνσης & του λόγου τοιχώματος/αυλού των μικρών αρτηριών (μικρότερη CV προστασία μακροπρόθεσμα;) Οι αγγειοδιασταλτικοί β-αποκλειστές σελιπρολόλη, καρβεντιλόλη & νεμπιβολόλη φαίνεται να μην παρουσιάζουν σε μεγάλο βαθμό τις αρνητικές αυτές ιδιότητες. Differential impact of blood pressure lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: the Conduit Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation 2006;113: Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension;a meta-analysis. Lancet 2005;366: ,

60 β-blockers : Αντιυπερτασικά πρώτης γραμμής ; Υποστηρίζεται με βάση την ανασκόπηση της Cochrane ότι τα υπάρχοντα δεδομένα δεν δικαιολογούν την χρήση β-αποκλειστών ως φαρμάκων πρώτης γραμμής στην ΑΥ Ωστόσο, η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα πρόσφατη μετα-ανάλυση, παρόμοιο αποτέλεσμα με άλλα αντιϋπερτασικά στην πρόληψη ΚΑ & ΣΝ, με μεγαλύτερο μάλιστα όφελος μετά πρόσφατο στεφανιαίο επεισόδιο (ήπια μόνο κατωτερότητα στα ΑΕΕ) Επίσης η πρόσφατη δημοσίευση της μακροπρόθεσμης παρακολούθησης της UKPDS (ατενολόλη vs καπτοπρίλη σε ΣΔ, παρόμοια συχνότητα CV εκβάσεων με μείωση μάλιστα της θνητότητας υπέρ του β-αποκλειστή Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of CV disease:metaanalysis of 147 randomized trials. BMJ 2009;338: Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension;a meta-analysis. Lancet 2005;366: , Wiysonge et al. Cochrane Database Sys Rev 2007;1:CD002003, JACC 2008;52:1482-9

61 Συμβατική αγωγή: διουρητικά: δυσμενείς επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης Υπεργλυκαιμία μέσω υποκαλιαιμίας λόγω μείωσης της έκκρισης ινσουλίνης Iσχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων Κ και γλυκόζης. Περίπου 50% των ασθενών που λαμβάνουν θειαζίδη αναπτύσσουν υποκαλιαιμία Η υπεργλυκαιμική δράση των θειαζιδών εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια χορήγησης & την ηλικία. Στους ηλικιωμένους, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης εμφανίζεται σε 1-2 έτη ή και νωρίτερα, ενώ σε νεότερους μπορεί να χρειασθούν έως και 5 έτη Σε 3 μεγάλες μελέτες (NHS I, II και HPFS) η πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ-2 στους ασθενείς που ελάμβαναν θειαζιδικά διουρητικά σε σχέση με αυτούς που δεν ελάμβαναν, ήταν 20-45%. Σε μετανάλυση 22 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών μακράς διάρκειας, με ασθενείς η πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ ήταν 30%. Hypertension 2006;48: , Diabetes Care 2006; 29: , Lancet 2007;369:

62 Συμβατική αγωγή: διουρητικά: δυσμενείς επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης Όλα τα διουρητικά, εκτός των καλιοσυντηρητικών έχουν ενοχοποιηθεί για διαβητογόνο δράση Όφελος από τη χρήση συμπληρωμάτων καλίου στις τιμές της γλυκόζης ασθενών που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά. Η χορήγηση διουρητικών πρέπει να διέπεται από κανόνες: 1) μικρές δόσεις. ~ 80% της αντιυπερτασικής δράσης της HCTH επιτυγχάνεται με 12,5 mg και 100% με 25 mg/ημέρα 2) τα επίπεδα καλίου να διατηρούνται > 4 meq/l 3) επαγρύπνιση για πιθανή απώλεια γλυκαιμικού ελέγχου που μπορεί να απαιτήσει ενίσχυση της αντιδιαβητικής αγωγής.

63 Συμβατική αγωγή: διουρητικά: δυσμενείς επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης Σε μετανάλυση 42 κλινικών μελετών τα διουρητικά σε χαμηλές δόσεις (12,5-25 mg/ημ) η πιο αποτελεσματική πρώτης γραμμής αντιυπερτασική θεραπεία για τη πρόληψη της CV νοσηρότητας & θνητότητας Σε καμία κλινική μελέτη δεν έχει φανεί ότι τα διουρητικά είναι λιγότερο δραστικά σε σχέση με τα υπόλοιπα αντιυπερτασικά στη μείωση της νοσηρότητας & θνητότητας Ωστόσο, η εμφάνιση επιπλοκών του ΣΔ έχει άμεση σχέση με τη διάρκεια της νόσου, με αποτέλεσμα τα λίγα έτη (4-5) που διαρκεί μία κλινική μελέτη να μην είναι αρκετά για να αυξηθεί η νοσηρότητα & θνητότητα των ασθενών που αναπτύσσουν ΣΔ κατά τη διάρκειά της Πράγματι, o επανέλεγχος ασθενών που συμμετείχαν σε διάφορες μελέτες μετά από δύο δεκαετίες έδειξε ότι ο φαρμακευτικός ΣΔ αυξάνει την CV νοσηρότητα & θνητότητα J Hypertens 2005;23: , J Hypertens 2006;24:3-10, Ann Intern Med 2005;142:

64 Probability of Event-Free Survival (%) CV επεισόδια σε υπερτασικούς διαβητικούς ασθενείς No diabetes New-onset diabetes Previously known diabetes Time to Event (years) Ασθενείς με νέο-εμφανιζόμενο (όπως και προϋπάρχοντα) ΣΔ είναι 3 φορές πιθανότερο να εκδηλώσουν CV επεισόδιο συγκριτικά με μη διαβητικούς, με αντίστοιχη μείωση της επιβίωσης Σχεδόν στο σύνολο των ασθενών με νέο-εμφανιζόμενο ΣΔ, συνυπάρχει αυξημένη ΣΑΠ Hypertension 2004;43: , J Hum Hypertens 2006;20:231-3.

65 Επίπτωση νεοεμφανιζόμενου ΣΔ 30% Dahlοf, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2005

66 Patients (%) INVEST: Επίπτωση νεοεμφανιζόμενου ΣΔ 10 8 RR = 0.85 ( ) Calcium Antagonist Strategy Non-Calcium Antagonist Strategy non-dihydropyridine calcium antagonist (verapamil-sr) and/or the ACE inhibitor (trandolapril) diuretic (HCTH) and/or beta-blocker (atenolol) Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:

67 Αποκλεισμός ΣΡΑΑ & νέο-εμφανιζόμενος ΣΔ Bελτίωση ευαισθησίας στην ινσουλίνη - η AΙΙ εμπλέκεται στη μεταφορά της γλυκόζης, αναστέλλοντας τον μεταφορέα-4 της γλυκόζης στην κυτταρική μεμβράνη Διέγερση πυρηνικών PPAR-γ υποδοχέων & Αυξημένη ροή αίματος στο πάγκρεας με απελευθέρωση ινσουλίνης. CAPPP καπτοπρίλη vs άλλα φάρμακα 21% HOPE ραμιπρίλη άλλα φάρμακα 33% ALLHAT λισινοπρίλη χλωροθαλιδόνη/αμλοδιπίνη 30/27% DREAM ραμιπρίλη άλλα φάρμακα 16% VALUE βαλσαρτάνη αμλοδιπίνη 23% SCOPE καντεσαρτάνη placebo 19% LIFE λοσαρτάνη ατενολόλη 25% ALPINE καντεσαρτάνη HCTZ + β αποκλειστή 38% Nilsson PM, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus with antihypertensive drugs. Blood press 2006;15:

68

69 AT1 αποκλειστές: πλειότροπο όφελος στην αγγειακή δυσλειτουργία, την αθηροσκλήρωση & την νεφρική βλάβη ΑΤ1- αποκλεισμός Αγγειοτασίνης II Μερική διέγερση PPAR-γ Υπέρταση Οξειδωτικό στρες Κυτταρική φλεγμονή Κυτταρικός Πολλαπλασιασμός Αντίσταση στην ινσουλίνη Δυσλιπιδαιμία Kurtz et al; Journal of Hypertension 2004; 22 : , Toyama et al; Biochem Biophys Res Commun 2011;410:508-13

70 Μετα-ανάλυση μελετών υποστροφής ΥΑΚ στην υπέρταση 0 Diuretics -blockers CCB ACEinhibitors ARBs -2 LV mass reduction (%) % -6% -11% -10% Μελέτες, ασθενείς -13% Schmieder RE et al. Am J Med 2003; 115:41-6.

71 Αναλογία ασθενών που εμφάνισαν για πρώτη φορά ΚΜ (%) Ποσοστό ασθενών με ΑΕΕ % Ποσοστό ασθενών που εμφάνισαν το πρώτο σύμβααμα (%) Μέση μεταβολή από τις αρχικές τιμές (%) LIFE: Υπεροχή ARBs vs άλλης αγωγής στην υποστροφή ΥΑΚ, στη νεοεμφανιζόμενη ΚΜ, στα ΑΕΕ & συνολικά στον κίνδυνο CV νοσηρότητας & θνησιμότητας (παρά την παρόμοια μείωση της ΑΠ) Συνδυασμός καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου 14,6% Ατενολόλη Λοσαρτάνη Δείκτης Cornell 4.4 % Δείκτης Sokolow Με Στατιστική Προσαρμογή 13.0% p=0.021 Χωρίς Στατιστική Προσαρμογή 14.6%, p= Μήνες Αριθμός Losartan (n) Ασθενών Atenolol (n) σε Κίνδυνο % p< Λοσαρτάνη 9.0 % 15.3 % p< Ατενολόλη 33% HR: 0.67 [95% CI: ], p<0.001 Adj HR: 0.67 [95% CI: ], p< Χρόνος (μήνες) Losartan Atenolol Ατενολόλη 7% Λοσαρτάνη 5% Ν= κινδύνου ΑΕΕ 24.9% P=0.001 Χρόνος (μήνες) Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study ( LIFE ), JACC 2005;45: Lancet 2002;359:

72 ABCD: Yπεροχή α-μεα vs CCB στον ασφαλή ελεγχο ήπιας AY σε διαβητικους Παρά την παρόμοια σημαντική μείωση της ΑΠ και στις 2 ομάδες θεραπείας, πρόωρος τερματισμός της μελέτης λόγω αυξημένης συχνότητας ΕΜ στην ομάδα της νισολδιπίνης vs εναλαπρίλης (συσχετίσθηκε με ευνοϊκότερη δράση της εναλαπρίλης στην ΥΑΚ) Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes. Havranek EP et al. Am Heart J 2003; 145:993-8

73 αριθμός συμβαμάτων ανά 100 ασθενείς/ έτη Παρακολούθηση 3,5 έτη FACET: Υπεροχή φοσινοπρίλης vs αμλοδιπίνης στα μείζονα ΚΑ συμβάματα σε υπερτασικούς με ΣΔ2 Amlodipine n=191 Fosinopril n= ΑΕΕ 13 ΟΕΜ Στηθάγχη (νοσηλεία) 14 Οποιοδήποτε ΚΑ σύμβαμα p=0.03 Παρά τη σημαντικότερη μείωση της ΣΑΠ με αμλοδιπίνη & χωρίς διαφορά στο λιπιδαιμικό προφίλ & τον μεταβολισμό της γλυκόζης Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial. Tatti et al., Diabetes Care 1998

74 Φάρμακα που δρουν στο ΣΡΑΑ. Υπεροχή στη μείωση κινδύνου ΑΕΕ στους διαβητικούς; Το θέμα παραμένει αμφιλεγόμενο. Οι πρόσφατες οδηγίες ESC/ESH 2007 προτείνουν όλα τα αντιϋπερτασικά. PROGRESS ο συνδυασμός περινδοπρίλης με ινδαπαμίδη 38% τον κίνδυνο υποτροπής ΑΕΕ στην υπο-ομάδα των διαβητικών (n=761). Μέση μείωση ΣΑΠ 132 έναντι 141mmHg στην ομάδα placebo (άλλης αγωγής). ALLHATT αντίλογος στην υπεροχή α-μεα. Στην υπο-ομάδα των διαβητικών (n=6929), όπως και στο σύνολο, υπεροχή της χλωροθαλιδόνης 15% & της αμλοδιπίνης 22% vs λισινοπρίλης στα ΑΕΕ, με μεγαλύτερη όμως συχνότητα πρωτοεμφανιζόμενου ΣΔ! Perindopril Protection Against Reccurent Stroke Study. Lancet 2001 Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. JAMA 2002 Hatzitolios AI, Didangelos TP, Zantidis AT, et al. Diabetes Complications. 2009;23(4): A.Χατζητόλιος,Χ.Σαββόπουλος,Μ.Μπαλτατζή.Αρτηριακή Υπέρταση,Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια&Άνοια. ΡΟΤΟΝΤΑ,Θεσ/νίκη 2007

75 Διέγερση ΑΤ2 εγκεφάλου (από περίσσεια ΑΙΙ λόγω αποκλεισμού των ΑΤ1 ) νευροπροστασία με νευροαναγέννηση & μείωση μεγέθους εμφράκτου

76 Επεισόδια Schraeder J et al. Morbidity and Mortality after Stroke-Eprosartan compared with Nitrndipine for Secondary Prevention. Stroke 2005; 36: : Υπεροχή ΑΤ1 επροσαρτάνης vs νιτρενδιπίνης στα ΑΕΕ & την συνολική CV νοσηρότητα & θνησιμότητα 160 Eπροσαρτάνη Nιτρενδιπίνη 140 n=1252, ~37% διαβητικοί Μείωση κινδύνου ΑΕΕ με την Επροσαρτάνη 25% (p=0.02) & 21% (p=0.014) στη συνολική CV νοσηρότητα & θνησιμότητα Ημέρες

77 Διαφέρουν οι προστατευτικές δράσεις μεταξύ των διαφόρων αντιυπερτασικών σε άτομα με ΣΔ; α-μεα, ΑΤ1, β-αποκλειστές, διουρητικά & ανταγωνιστές Ca έχουν αποδείξει ότι μειώνουν τα CV επεισόδια σε διαβητικούς. Ενώ μεταναλύσεις συγκριτικών μελετών μεταξύ τους, δεν αποδεικνύουν ξεκάθαρα υπεροχή μιας κατηγορίας στα CV επεισόδια, εντούτοις, οι α-μεα & οι ΑΤ1 απέδειξαν σχετική υπεροχή με όφελος στη ΔΝ, και στην συνολική έκβαση της CV νόσου. Οι α-μεα & οι ΑΤ1 θεωρούνται ως φάρμακα πρώτης επιλογής. Σε ΣΔ-Ι οι α-μεα καθυστερούν την εξέλιξη ΔΝ, ανεξαρτήτως του βαθμού λευκωματουρίας. Σε ΣΔ-ΙΙ οι αμεα & οι ΑΤ1 καθυστερούν την εξέλιξη μικρο- σε μακρο-λευκωματουρία, ενώ οι ΑΤ1 της ΔΝ (κρεατινίνη > 1,5 mg/dl) σε ESRD (λιγότερη υπερκαλιαιμία;). ADA:Standards of Medical Care in Diabetes-2009, Diabetes Care Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007, Bakris G et al. ACE inhibition or Angiotensin Receptor Blockade: Impact on Potassium in Renal Failure:VAL-K Study. Kidney Int 2000

78 Σύγκριση αποτελεσματικότητας διαφόρων αντιυπερτασικών στη μείωση CV συμβαμάτων σε διαβητικούς και μη Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, Arch Intern Med ;165(12):

79 % change in proteinuria Decrease in mean arterial pressure (mmhg) α-μεα: Μεγαλύτερη νεφροπροστασία vs συμβατικής αγωγής σε ΣΔ-1, παρά την παρόμοια μείωση της ΑΠ Παρακολούθηση 3 έτη (n=409) / Πρωτεϊνουρία έναρξης >500 mg/ημ. (scr<2,5mg/dl) P< NS -60 Placebo Captopril 25mgx3-8 Placebo Captopril The Collaborative Study Group. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):

80 Όφελος α-μεα σε πρωτεϊνουρία & GFR σε ασθενείς με ΣΔ-2 vs άλλης αντιϋπερτασικής αγωγής FollowUp Decline GFR Investigator year n Treatment (yrs) Proteinuria (GFR ml/min/y)* Walker et al [ 92] 86 ACEI vs conv Lebovitz et al [ 94] 46 ACEI vs conv Bakris et al [ 96] 52 ACEI vs CA vs BB Nielsen et al [ 97] 36 ACEI vs BB Estacio et al [ 00] 83 ACEI vs CA Fogari et al [ 99] 51 ACEI vs CA *Η μέση ετήσια μείωση του GFR χωρίς θεραπεία ml/min Bakris GL et al. Preserving renal function in adults with hypertension and Diabetes: NKF Hypertension and Diabetes Executive Committee. Am J Kidney Dis 2000;36:646-61, Parving H-H et al, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2001

81 Εξέλιξη νεφροπάθειας σε ασθενείς με ΣΔ-ΙΙ Μελέτες Παρέμβασης με φάρμακα που δρούν στο ΣΡΑ BENEDICT IRMA 2 RENAAL IDNT Normoalbuminuria Micro Macro ESRD Διάρκεια ΣΔ (έτη)

82 Συχνότητα Μικρολευκωματινουρίας (%) BENEDICT: ACE-I σε ΣΔ-ΙΙ με νορμολευκωματινουρία: Πρόληψη μικρολευκωματουρίας 15 αγωγή + placebo 10 5 αγωγή + Trandolapril 0 p= Μήνες επανελέγχου BENEDICT Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial Ruggenenti P et al. NEJM 2004; 351: , Remmuzzi G et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:S90-7

83 IRMA 2: Πρόληψη εξέλιξης μικρολευκωματουρίας σε λευκωματουρία/έκδηλη νεφροπάθεια 20 Άτομα (%) n=590 Control (συμβατική αγωγή) Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 44 % RRR p= % RRR p < Επανέλεγχος (μήνες) / εμφάνιση λευκωματουρίας IRMA 2: Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Parving H-H et al. NEJM 2001;345:870 8, Lewis EJ et al. NEJM 2001;345:

84 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) : Σε ΔΝ μικρότερη μείωση GFR με τελμισαρτάνη σε σχέση με την αναμενόμενη χωρίς θεραπεία Χωρίς Θεραπεία Τελμισαρτάνη 18.7 ml/min/1.73 m ml/min/1.73 m2/year Όριο για ESRD Έναρξη Χρόνος (Έτη) Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalapril (DETAIL) study Barnett et al. Acta Diabetol 2005; 42 Suppl 1:S42-S49 Barnett et al. N Engl J Med 2004; , Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:

85 Ασθενείς (%) RENAAL: εξέλιξη νεφρικής βλάβης / λευκωματουρίας Χρόνος διπλασιασμού κρεατινίνης, ESRD ή Θάνατος Post hoc ανάλυση των δεδομένων της μελέτης RENAAL, απεκάλυψε ότι η συχνότητα ESRD, εμφάνιζε ανεξάρτητη συσχέτιση με τη μείωση της ΣΑΠ & της λευκωματινουρίας, επιβεβαιώνοντας ότι η βελτίωση των νεφρικών εκβάσεων, σε ασθενείς με Δ.Ν χρειάζεται διπλή στρατηγική, τόσο γιά την μείωση της ΑΠ, όσο & της λευκωματινουρίας % p = % Επίσης 32 % νοσηλείας για ΚΑ % n=1514 διάρκεια 3,4 έτη 30 Losartan mg Placebo Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΧΝΝ τελικού σταδίου ή ο θάνατος,αυξήθηκε κατά 7% με κάθε αύξηση της ΑΠ κατά 10mmHg πάνω από το όριο των 130mmHg Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. NEJM2001;345:861-9, Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the RENAAL trial. J Am Soc Nephrol 2007

86 MICRO-HOPE: στον ΣΔ-ΙΙ, οφέλη α-μεα στην μικρολευκωματινουρία & στη CV έκβαση n= 3577 > 55 y CVD or 1 other CV RF 24% έκδηλης νεφροπάθειας 25% CV θανάτων, ΟΕΜ, ΑΕΕ Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes- Heart Outcomes Prevention Evaluation Ωστόσο, σε μετα-ανάλυση 24ωρης καταγραφής της ΑΠ, μεγαλύτερη πτώση της ΣΑΠ με την ραμιπρίλη, που ίσως ευθύνεται μερικώς για τα οφέλη. (Οnuigbo M. Q J Med 2009;102: )

87 Serum Creatinine (mg/dl) Ασθενείς με ΧΝΝ & ΑΥ: αγωγή με αμεα / ΑT1 ανταγωνιστές αρχικά μικρές μεταβολές (<15-25%) στην κρεατινίνη με μακροπρόθεσμο όφελος Έναρξη ΑΜΕΑ ή ARB A : unsuspected bilateral renovascular hypertension B : hypertension and mild renal impairment C : hypertension Baseline Weeks Bakris GL, Weir M. Arch Intern Med. 2000;160(5): , American Medical Association A B (προϋπόθεση στενή παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας & καλίου) C

88 Viberti G et al. Circulation 2002;106:672-8

89 1715 Ασθενείς παρακολούθηση 5 (%) έτη IDNT: Υπεροχή ιρμπεσαρτάνης vs αμλοδιπίνης στην επιβράδυνση εξέλιξης της νεφρικής νόσου* παρά τη παρόμοια μείωση της ΑΠ σε ΔΝ * πρωταρχικά τελικά σημεία: διπλασιασμός κρεατινίνης, νεφροπάθεια τελικού σταδίου, θάνατος 45 23% P =.006 P=NS % 39.0% % Irbesartan Amlodipine Placebo Χωρίς όμως σαφές όφελος στην CV έκβαση (σημαντικό ~30% στην ΣΚΑ & τάση υπέρ ~10% στο σύνθετο σημείο, αντίθετα τάση υστέρησης ~25% στο ΑΕΕ, ~20% στο ΕΜ & ~15% στον CV θάνατο) ΣΑΠ <130mmHg συσχετίσθηκε με νεφρικών επιπλοκών αλλά με μεγαλύτερη CV θνησιμότητα (ιδιαίτερα σε τιμές ΣΑΠ <120 mmhg & ΔΑΠ<85 mmhg). Θετική όμως τάση σχετικά με την μείωση ΑΕΕ σε ΔΑΠ<85 mmhg Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial Lewis E, et al. N Engl J Med. 2001, Berl T et al. Ann Intern Med 2003;138:

90 Η επίδραση των ανταγωνιστών Ca στη λευκωματουρία σε διαβητικούς-υπερτασικούς με πρωτεϊνουρία 500mg /24h 15 Μέση ΑΠ (mmhg) Λευκωματουρία Nιφεδιπίνη Νεώτεροι DHP CCBs Μη -DHP CCBs ACE-Ι Kloke HJ, et al. Kidney Int 1998; 53:

91

92 INSIGHT: Οι νεώτεροι CCBs διατηρούν καλύτερα τον GFR vs διουρητικού 6321 υπερτασικοί ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 4 έτη Arch Intern Med. 2004;164:

93 Επίπτωση παθολογικού κιρκάδιου ρυθμού ΑΠ στην εμφάνιση μικρολευκωματουρίας στον ΣΔ (Διαβητικής Νεφροπάθειας) Non dippers

94 The circadian clock affects the daily rhythms of many physiological processes. The diagram depicts the circadian patterns typical of someone who rises early in the morning, eats lunch around noon and sleeps at night. Although circadian rhythms tend to be synchronized with cycles of light and dark, other factors such as ambient temperature, meal times, stress and exercise can influence the timing as well.

95 Η απότομη πρωινή αύξηση της ΑΠ -κατά την αφύπνιση- συμπίπτει αιχμή των CV επεισοδίων με Αιφνίδιος θάνατος Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Τυπική στηθάγχη Ασταθής στηθάγχη Σιωπηρή ισχαιμία Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (υπερκορτιζολαιμία, υπερκατεχολαμιναιμία, αγγειοσύσπαση, συσσώρευση αιμοπεταλίων, αύξηση ινωδογόνου) Mulcahy D, et al. Circadian variation of total ischaemic burden and its alteration with anti-anginal agents. Lancet 1988;2: Savopoulos C, Ziakas A, Hatzitolios A, et al. Circadian Rhythm in Sudden Cardiac Death: A Retrospective Study. Angiology 2006;57(2)

96

97

98 % stroke Elliott. Stroke 1998;29: Μetaanalysis 31 published studies around circadian rhythm and stroke ( events) 160 Ischemic (n=8.250) 160 Haemorrhagic (n=1.801) Transient ischemic attack(n=405) Total (n=11.816) 0 12:00 18:00 18:00 00:00 00:00 06:00 06:00 12: :00 18:00 18:00 00:00 00:00 06:00 06:00 12:00 79% increase in incidence of Stroke between 06:00 12:00

99 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες αντιϋπερτασικών (π.χ ΑΤ1) : Ημίσεια ζωή πλάσματος (drug effect) / ανάλογη χορήγηση δόσεων Εύρος Επροσαρτάνη Λοσαρτάνη Βαλσαρτάνη Καντεσαρτάνη ώστε η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα να διατηρείται σε όλο το 24ωρο του δοσολογικού μεσοδιαστήματος, συμπεριλαμβανομένων των πρωινών ωρών πριν την επόμενη δόση Ολμεσαρτάνη Ιρβεσαρτάνη Τελμισαρτάνη Ημίσεια ζωή πλάσματος (ώρες) Burnier, Brunner. Lancet 2000;355: Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13 S16

100 Stanton A, O Brien E. Impact of treatment on the circadian blood pressure profile. Kardio 1994; 3:1-8 Langner B, Lemmer B. Circadian changes in the pharmacokinetics and cardiovascular effects of oral propranolol in healthy subjects. Eur J Clin harmacol 1988; 33(6): Koopmans R, Oosterhuis B, Karemaker JM, Wemer J, van Boxtel CJ. The effect of oxprenolol dosage time on its pharmacokinetics and haemodynamic effects during exercise in man. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44(2): Χρονοθεραπεία ΑΥ Administration of the correct amount of active substance through the appropriate pathway at an appropriate time Use of several antihypertensive drug classes: Beta-adrenergic antagonists Diuretics Calcium Channel Blockers ACE -Inhibitors AT1-Blockers

101 Η μελέτη αναφοράς για την χρονοθεραπεία της ΑΥ, MAPEC (Ambulatory Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Events), σε 3000 ενήλικους υπερτασικούς ασθενείς έδειξε ότι η χρονοθεραπεία βελτιώνει την καρδιαγγειακή πρόγνωση επιπλέον της ρύθμισης της ΑΠ. Έτσι, η χρονοθεραπεία μπορεί να αναστρέφει το non-dipping φαινόμενο και να βελτιώνει πέρα από την ΑΠ, τις βλάβες σε όργανα στόχους, όπως την λευκωματουρία, τη νεφρική αιμάτωση, το GFR και την παραγωγή ούρων, την ΥΑΚ, τα παροδικά ΑΕΕ (καθώς οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν συνήθως παθολογικό κιρκάδιο ρυθμό ΑΠ, λόγω δυσλειτουργίας του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος), αλλά και την ΑΥ στο σύνδρομο άπνοιας ύπνου και γενικότερα την ανθεκτική. Με βάση το γεγονός ότι 30% των υπερτασικών ασθενών που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή δεν ρυθμίζονται επαρκώς, η χρονοθεραπεία της ΑΥ μπορεί να αποτελέσει μία ρεαλιστική προσέγγιση. Hermida

102 Χρονοθεραπεία ΑΥ : Θεραπευτικές εφαρμογές Μελέτες αναφέρονται στη διακύμανση της δραστικότητας ΣΡΑΑ, το οποίο σε αντίθεση με το ΣΝΣ- ενεργοποιείται κατά τις βραδινές ώρες, και αποδεικνύουν ότι η χορήγηση ενός αμεα ή ενός ΑΤ1 ανταγωνιστή κατά την κατάκλιση βελτιώνει το dipping φαινόμενο και επηρεάζει περισσότερο τη μέση ΑΠ κατά τον ύπνο (από ότι την ημερήσια), προσαρμόζοντας δε την ΑΠ στον κιρκάδιο ρυθμό μειώνει τον CVR, αλλά και τη λευκωματουρία. Οι ανταγωνιστές ασβεστίου είναι περισσότερο αποτελεσματικοί όταν χορηγούνται βράδυ, ενώ ένα πρόσθετο όφελος ειδικά με τις διυδροπυριδίνες είναι και η μείωση των οιδημάτων των κάτω άκρων. Φάρμακα που δρουν στο ΣΝΣ είναι πιο αποτελεσματικά την ημέρα, (εκτός αν το ΣΝΣ παραμένει δραστήριο και κατά τη διάρκεια της νύχτας σε έντονη συμπαθητικοτονία ή νυχτερινή εργασία). Τέλος, η δράση των διουρητικών δεν φαίνεται να διαφοροποιείται κατά τη χορήγηση την ημέρα ή πριν την νυχτερινή κατάκλιση. Η χρονική διαφορετικότητα εξάλλου, του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος στις διάφορες κατηγορίες φαρμάκων, μπορεί να αξιοποιηθεί ως θεραπευτική τακτική σε αγωγή με συνδυασμό φαρμάκων, με χορήγηση των διαφόρων φαρμάκων σε διαφορετικό χρόνο, ώστε να επιτυγχάνεται το καλύτερο δυνατόν αποτέλεσμα κατά την διάρκεια του 24ώρου. Δόκος Χ, Σαββόπουλος Χ, Χατζητόλιος Α. Αρχές χρονοφαρμακολογίας και χρονοθεραπείας της ΑΥ. Αρτηριακή Υπέρταση 2010;19:7-13

103 Hellenic-Anglo Research into Morning Or Night antihypertensive drug delivery Trial

104 Υπεροχή νεωτέρων αντιϋπερτασικών vs συμβατικής αγωγής στη σεξουαλική λειτουργία J Androl 2006;27:

105 Συνέχιση θεραπείας με την αρχικώς συνταγογραφούμενη κατηγορία αντιυπερτασικών : αποκλειστές του ΣΡΑ, ανεπιθύμητες ενέργειες ανάλογες του placebo (αυξημένη συμμόρφωση) % ασθενών Μήνες: * * 34.7* 54.1* 40.7* 46.5* * * 10 0 Θειαζιδικά διουρητικά Ανταγωνιστές β-αδρενεργικών υποδοχέων Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Αναστολείς ΜΕΑ ΑΥΑ *p < 0,05 έναντι ΑΥΑ Unger T. et al.drugs ; :

106 Ανεξάρτητα από το φάρμακο που θα επιλεγεί, η μονοθεραπεία επιτυγχάνει τη ρύθμιση της ΑΠ σε ποσοστό μόνο των ασθενών Μονοθεραπεία Επιτυγχάνει μείωση ~ 10% των τιμών της ΑΠ Ικανοποιητική ρύθμιση < 50% των υπερτασικών Συνδυασμένη θεραπεία με 2 φάρμακα Επιτυγχάνει μείωση ~ 20% των τιμών ΑΠ Ικανοποιητική ρύθμιση ΑΠ σε ποσοστό ~ 70% Ανθεκτική Υπέρταση Ποσοστό ~ 15% απαιτεί για την ρύθμιση >3 φάρμακα συμπεριλαμβανομένου διουρητικού (ιδίως ηλικιωμένοι, διαβητικοί, νεφροπαθείς, παχύσαρκοι, αλατοευαίσθητοι) Δυνατόν να υποκρύπτεται δευτεροπαθής ΑΥ & συχνά λανθάνων υπεραλδοστερονισμός. Οι νεότεροι ανταγωνιστές αλδοστερόνης (επλερενόνη), αποκτούν εν προκειμένω ιδιαίτερη σημασία. ISH/WHO Hypertension Guidelines 1999, J Hypertension 1999 ; 17(2) : , J Hum Hypertens 2006;20:829-32

107 Ανθεκτική Υπέρταση στον ΣΔ ανεπαρκής αγωγή ελαττωμένη συμμόρφωση στην αγωγή, πολυφαρμακία μοριακοί μηχανισμοί ενεχόμενοι στην παθογένεια της ΑΥ στον ΣΔ μεγάλη ηλικία παχυσαρκία, υπνική άπνοια κατακράτηση υγρών (ογκοεξαρτώμενη ΑΥ, Δ.Ν, ανεπαρκής δόση διουρητικών, λανθάνων υπεραλδοστερονισμός) ρενινοεξαρτώμενος μηχανισμός ( ΔΝ, μη διαγνωσθείσα νεφραγγειακή ΑΥ) σε περιπτώσεις που δεν ελέγχεται η ΑΠ, έλεγχος για δευτεροπαθή ΑΥ

108 Επίτευξη τιμής στόχου ΑΠ: Πλημμελής ρύθμιση στους διαβητικούς George PB, et al. Am Heart J 2001; 142:

109 Μέσος αριθμός αντιϋπερτασικών σε μελέτες με διαβητικούς ασθενείς Αριθμός αντιυπερτασικών D UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:

110 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (ESH/ESC 2007) Διουρητικά β-αποκλειστές * Αποκλειστές AT1 Υποδοχέων Αγγειοτενσίνης ΙΙ α-αποκλειστές Ανταγωνιστές Ca αμεα * Οι β-αποκλειστές, ειδικά σε συνδυασμό με θειαζιδικά διουρητικά, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, ΣΔ ή κίνδυνο για ανάπτυξη ΣΔ.

111 Πλεονεκτήματα-Στρατηγική της συνδυασμένης θεραπείας Συγχορήγηση αντιϋπερτασικών, λόγω συνέργειας μηχανισμών δράσεως, ελαττώνει την ΑΠ σε μεγαλύτερο βαθμό από το κάθε φάρμακο ή τον διπλασιασμό της δόσης του, ενώ αυξάνει & το ποσοστό 24ωρης ρύθμισης Η συγχορήγηση επιτρέπει τη χρήση μικρότερων δόσεων με μείωση των επιμέρους ανεπιθύμητων ενεργειών Ο σταθερός συνδυασμός φαρμάκων απλοποιεί το δοσολογικό σχήμα & αυξάνει τη συμμόρφωση Σε τελική ανάλυση η επιλογή του πρώτου φαρμάκου από τις 5 κύριες κατηγορίες δεν έχει απόλυτη σημασία, αφού συνήθως οι ασθενείς θα χρειασθούν συνδυασμό δύο ή περισσότερων φαρμάκων Ωστόσο, όπως και σε μονοθεραπεία, ορισμένα φάρμακα υπερτερούν έναντι άλλων ως μέρος ενός δόκιμου συνδυασμού ανάλογα με τις συνοδές κλινικές καταστάσεις ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25: , Wald DS et al. Combination therapy vs monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:

112 Μονοθεραπεία έναντι συνδυασμένης θεραπείας Σε ασθενείς με αυξημένο CV κίνδυνο, στην δευτερογενή πρόληψη & όταν η ΑΠ υπερβαίνει κατά 20/10 mmhg την ΑΠ στόχο η θεραπεία θα πρέπει να είναι εξαρχής επιθετικότερη, με συνδυασμό φαρμάκων, διότι έχει αποδειχθεί ότι η γρηγορότερη ρύθμιση της ΑΠ προσφέρει μακροπρόθεσμα μεγαλύτερο όφελος στην προστασία από CV συμβάματα Σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη AY και ιδίως σε ηλικιωμένους & ασθενείς με αυτόνομη νευροπάθεια, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει με ένα φάρμακο & να αυξάνεται βαθμιαία (σταδιακή μείωση ΑΠ, χωρίς ορθοστατικά φαινόμενα, ζάλη, σύγχυση, αδυναμία) Σε ασθενείς με εγκεφαλική βλάβη, σταδιακή ελάττωση ΑΠ για την αποφυγή μείωσης της εγκεφαλικής αιμάτωσης (λόγω μετατόπισης της αυτορρύθμισης της εγκεφαλικής κυκλοφορίας σε υψηλότερα επίπεδα ΑΠ) ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:

113 Μεταβολές από την έναρξη (%) Υπεροχή συνδυασμού α-μεα/ανταγωνιστή Ca ++ στη μείωση της λευκωματουρίας & στις μεταβολικές παραμέτρους type 2 diabetes and nephropathy Verapamil n=11 Trandolapril n=12 Trandolapril + Verapamil n=14 Καπτοπρίλη/HCTZ 50/25 mg Τραντολαπρίλη/βεραπαμίλη 2/180 mg % -33% Follow-up 1 year Λευκωματουρία Μέση ΑΠ -62% (baseline creatinine 1.4 ± 0.3 mg/dl and proteinuria of 1342 ± 284 mg/dl). Bakris et al. Kidney Int. 1998;54:1283-9, Cifkova R et al. J Hum Hypertens 2000;14(6):347-54

114 ACCOMPLISH: Υπεροχή συνδυασμού α-μεα/ανταγωνιστή Ca ++ vs α-μεα/διουρητικού στη μείωση CV επεισοδίων 60% διαβητικοί Aml/benaz: 131,6/73,3 vs HCTZ/benaz: 132,5/74,4 (p<0,001) Combined endpoint Aml/benaz: 9,6% vs HCTZ/benaz: 11,8%. Relative risk reduction 20% (p<0,001) Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:

115 COACH: Αποτελεσματικότητα συνδυασμού α-μεα/ανταγωνιστή Ca ++ & στη δυσρύθμιστη ΑΠ των διαβητικών Ο συνδυασμός Olmesartan/amlodipin πέτυχε ρύθμιση της ΑΠ σε > 70% των ασθενών ανεξάρτητα από ηλικία, βαρύτητα της ΑΥ & παρουσία ΣΔ. Chrysant, S.G., et al.. Clin Ther 2008;30(4):

116 Ανταγωνιστές Ca έναντι διουρητικών σε συνδυασμό με αναστολείς του ΣΡΑΑ Vascular Health and Risk Management 2009:

117 Ο συνδυασμός α-μεα με ΑΤ 1 αποκλειστή: Όφελος στη λευκωματουρία Galle J. Reduction of proteinuria with ARBs. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5(suppl1):S36-43

118 Reduction from baseline (mmhg) Reduction from baseline (%) CALM: Ο συνδυασμός ΑΤ-1 ανταγωνιστή & α-μεα σε ασθενείς με ΣΔ-2 πρόσθετα οφέλη στη μείωση AY & μικρολευκωματουρίας Candesartan Lisinopril Combination 16 mg 20 mg Candesartan Lisinopril Combination weeks 2 0 SBP Στην CALM II όμως ο διπλασιασμός της δόσης της λισινοπρίλης ίδιο αποτέλεσμα με τον συνδυασμό 10 0 Albumin:creatinine ratio Candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Mogensen et al. BMJ 2000;321:

119 CHARM-Added : Η προσθήκη καντεσαρτάνης σε αγωγή με α-μεα οδηγεί σε μεγαλύτερη μείωση των κλινικών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΚΑ* % Placebo (LVEF < 40%, υπό αγωγή με α-μεα ή/& σπιρονολακτόνη, β αποκλειστές) (n=1272) 538 (42%) 483 (38%) 30 Candesartan (n=1276) HR 0.85 (95% CI ), p= Έτη * Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε όφελος στην VALIANT ή μικρό μόνο στην Val-HeFT Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity Weir RA et al. Eur J Heart Fail. 2008;10(2): McMurray et al, Lancet 2003;362(9386):767-71, Pfeffer MA et al. Valsartan in acute myocardial infarction trial Investigators. Valsartan, captopril or both in MI complicated by heart failure or left ventricular dysfunction. NEJM 2003;349:1893-6,Conn JN et al. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. NEJM 2001;345:

120 ΠΛΗΡΗΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΣΡΑΑ: ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΟΡΓΑΝΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ αμεα & ΑΤ1; ΜΕΛΕΤΗ ONTARGET Στη μελέτη HOPE όφελος με τον α-μεα, Ραμιπρίλη πέραν της μείωσης της ΑΠ (μέση μείωση 3/1 mmhg). Ερώτημα εάν ο συνδυασμός με έναν ΑΤ 1 αποκλειστή (τελμισαρτάνη) μέσω πλήρους αποκλεισμού του ΣΡΑΑ πρόσθετο CV όφελος σε ασθενείς υψηλού CVR (που ήδη ελάμβαναν αποτελεσματικές θεραπείες CV προστασίας: ασπιρίνη, υπολιπιδαιμικά, β- αποκλειστές, ενώ σε ποσοστό ~ 50% δεν ήταν υπερτασικοί). Τα αποτελέσματα της ONTARGET (2008) δεν επιβεβαίωσαν επιπλέον CV όφελος στους ασθενείς αυτούς (37 % διαβητικοί, 4% μόνο σαφή πρωτεϊνουρία). Επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας, εμφανίσθηκε κύρια στους ασθενείς χωρίς πρωτεϊνουρία. Οι ασθενείς της ONTARGET δύσκολα μπορούν να συγκριθούν με τους ασθενείς με σοβαρότερη νεφροπάθεια, στις μελέτες στις οποίες διερευνήθηκε κύρια ο ρόλος της πρωτεϊνουρίας για την εξέλιξη ESRD. Πρόσφατη μετα-ανάλυση 49 Μελετών για τον συνδυασμό σε > ασθενείς, απεκάλυψε σαφέστερη οργανοπροστασία, με μεγαλύτερη μείωση της πρωτεϊνουρίας. The ONTARGET study. N Engl J Med ;358(15): Renal outcomes with Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events (the ONTARGET study). Lancet. 2008;372: Kunz R et al. Ann Int Med 2008;148:30-48

121 ONTARGET Change in BP mmhg Ramipril Telmisartan Combination SBP DBP Reasons for stopping Study medications Ram N=8576 Ram + Tel N=8502 Ram + Tel vs. Ram RR P Hypotension < Syncope Renal Impairment Any Discontinuation <0.0001

122

123 IMPROVE: όφελος από τον συνδυασμό α-μεα & ΑΤ1 αποκλειστή μόνο σε νεφροπαθείς & διαβητικούς 405 ασθενείς >55ετων με ΑΥ, μικροαλβουμινουρία & αυξημένο CV κίνδυνο μετά από 20 εβδομάδες, ο συνδυασμός ramipril/irbesartan 10/300 mg προσέφερε σημαντική βελτίωση στην αλβουμινουρία συγκρινόμενος με μονοθεραπεία με ramipril, μόνο στους νεφροπαθείς & διαβητικούς από τους ασθενείς Bakris GL et al. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial. Kidney Int 2007;72:879 85

124 AVOID: H Αλισκιρένη (προστιθέμενη σε λοσαρτάνη) προκαλεί σε ΔΝ μεγαλύτερη μείωση λευκωματουρίας (& νεφροπροστασία;) vs placebo 10 Γεωμετρική μέση μεταβολή των αρχικών τιμών λόγου UACR(%) Για παρόμοια μείωση της ΑΠ n= mg 300mg Εβδομάδα Λοσαρτάνη 100 mg & βέλτιστη αντιυπερτασική θεραπεία + Rasilez Εικονικό φάρμακο Aliskiren Combined with Losartan in type-2 diabetes and Nephropathy. NEJM 2008;358:2433-6

125 Η θεραπεία με αλισκιρένη διατήρησε περισσότερο τον egfr κατά τη διάρκεια της μελέτης AVOID Μέσος egfr στην αρχή της μελέτης και στην εβδ.24 (ml/min/1.73 m 2 ) p= Αρχική Εβδ Θεραπεία εκλογής + Rasilez (n=295) Θεραπεία εκλογής + εικονικό φάρμακο (n=291) Parving et al. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). 2007

126 ALTITUDE ALTITUDE: (ALiskiren in Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints) Διερεύνηση σε 8600 ασθενείς (4 χρόνια παρακολούθηση) με υψηλό κίνδυνο για CV και νεφρικά συμβάματα (ιστορικό CVD, σακχαρώδη διαβήτη, μικρο- ή μάκρολευκωματινουρία, egfr 30 <60 ml/min/1.73m 2 ) αν η αλισκιρένη (300 mg) προστιθέμενη στην υπάρχουσα θεραπεία (που περιλάμβανε αμεα ή ΑΤ1), μπορεί να μειώσει την CV και νεφρική νοσηρότητα & θνητότητα. Πρόωρη διακοπή μετά από μέσο χρόνο παρακολούθησης 32,9 μήνες λόγω αύξησης του πρωταρχικού καταληκτικού σημείου στην ομάδα της αλισκιρένης (18,3% vs 17,1%, p=0,12) & αυξημένων ποσοστών υπερκαλιαιμίας & υπότασης Δυσμενέστερη έκβαση παρατηρήθηκε μάλιστα στους ασθενείς με Κ >5 (20,8% vs 15%, p=0,004 διπλασιασμός των ΕΜ 5% vs 2,6% p=0,02) Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med.2012;367(23):

127 Όφελος στην ΔΝ από τον διπλό αποκλεισμό του ΣΡΑΑ με ανταγωνιστές αλδοστερόνης ; Σε διαβήτη τύπου 1 και μακρολευκωματινουρία, οι ασθενείς οφελούνται από προσθήκη 25 mg σπιρονολακτόνης σε βέλτιστη αντιυπερτασική αγωγή που περιλαμβάνει φάρμακο που αποκλείει το ΣΡΑ. Ωστόσο, τα μακροχρόνια αποτελέσματα του συνδυασμού, όσον αφορά όχι τα ενδιάμεσα, αλλά τα καταληκτικά τελικά σημεία της νεφρικής & CV έκβασης, δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί σε μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Schjoedt KJ et al. Dual blockade of the RAAS in Diabetic Nephropathy:the role of Aldosteron. Horm Metab Res 2005;37(suppl 1):4-8, Schjoedt KJ et al. Beneficial Impact of Spironolactone in Diabetic Nephropathy. Kidney Int 2005;68:2829-6

128 Η στρατηγική μείωσης της Λευκωματινουρίας στη ΔΝ κύριος στόχος της αγωγής Η λευκωματινουρία παίζει τον σημαντικότερο ρόλο στην εξέλιξη της ΔΝ & αποτελεί κύριο στόχο της αγωγής, ανεξάρτητα από την μείωση της ΑΠ, σε επίπεδα τουλάχιστον <1 gr/ ημέρα ή 1 gr/gr κρεατινίνης. Για να επιτευχθεί ο στόχος αυτός προτάθηκαν 4 off label- στρατηγικές (υπό στενή παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας & Καλίου): α) θεραπεία με ΑΤ1 αποκλειστές σε δόσεις διπλάσιες των μέγιστων συνιστώμενων, β) συνδυασμός α-μεα + ΑΤ1, γ) συνδυασμός α-μεα ή ΑΤ1 με σπιρονολακτόνη ή επλερενόνη και δ) συνδυασμός α-μεα ή ΑΤ1 με τον άμεσο αναστολέα της ρενίνης αλισκιρένη (εγκαταλείφθηκε μετά τα αποτελέσματα της ALTITUDE). Πρόσφατη μετα-ανάλυση ασθενών (7 μελέτες παρακολούθησης 2-15 ετών) έδειξε με εντατική ρύθμιση του σακχάρου μείωση της μικρο- & μακρολευκωματινουρίας κατά 14% & 26%. Schmidt BMW. Internist 2012;53:810-6, Arch Intern Med 2012;172:761-9, Eur Heart J (2011) 32 (12): , Expert Rev Cardiovasc Ther 2012;10(2):

129 Αντιμετώπιση ΑΥ σε διαβητικούς σύμφωνα με την ακολουθούμενη τακτική στο International Centre for Circulatory Health (ICCH). Βήμα Βέλτιστη Φαρμακευτική Αγωγή 1 Α ή C * 2 A + C 3 A + C + D (προτίμηση ινδαπαμίδη) 4 A + C + D + α 5 A + C + D + α + spiro *Ανάλογα με λευκωματουρία, νεφρική νόσο, μεμονωμένη ΣΑΥ, περιφερική αρτηριακή νόσο St Mary s Hospital, Imperial College, London NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) Guidelines Poulter NR. A new dimention in hypertension management with the amlodipine/penindopril combination. J Hypertens 2011:S15-21

130

131 Στρατηγική αντιυπερτασικής θεραπείας στον ΣΔ Ι Μεταβολή τρόπου ζωής ανεξάρτητα από ΑΠ διευκολύνει & τη φαρμακευτική ρύθμιση Έναρξη αγωγής ΑΠ > 140/90 mmhg. Εάν ΑΠ υψηλή φυσιολογική /80-89, προσπάθεια ρύθμισης με αλλαγή τρόπου ζωής τουλάχιστον για 3 μήνες Ο στόχος ΑΠ < 130/80, δεν υποστηρίζεται προς το παρόν από ικανά στοιχεία μελετών έκβασης & είναι πολύ δύσκολο να επιτευχθεί στην πλειονότητα (συνδυασμός 2-4 φαρμάκων, μείωση ΔΑΠ<70) Συστήνεται μόνο σε μικρολευκωματινουρία, ενώ γενικώτερα ρεαλιστική η επιδίωξη ικανής μείωσης ΑΠ, εξατομικευμένα, χωρίς απόλυτα συγκεκριμένο στόχο τιμών < 140/90. Σε έκδηλη αλβουμινουρία ΣΑΠ <130mmHg και από πλευράς μεγαλύτερου CV οφέλους. Σε πρωτεϊνουρία >1g/ημέρα η ΑΠ <125/75 mmhg μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα. Θα πρέπει να αποφεύγονται τιμές <120/70mmHg σε ασθενείς με ΣΝ. Η μείωση ΑΠ, βασικός στόχος για προστασία CV επιπλοκών ανεξάρτητα από επιλογή αντιϋπερτασικού. Ωστόσο μείζων στόχος επίσης η νεφρο- & καρδιο-προστασία 2oo7 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, J Hypertens Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of ESC and EASD, Eur Heart J ADA:Standards of Medical Care in Diabetes-2009, Diabetes Care Reappraisal of European guidelines on hypertension management, J Hypertens AHA/ADA: Primary prevention of CVDs in people with DM: a scientific statement. Diabetes Care 2007.

132 Στρατηγική αντιϋπερτασικής θεραπείας στον ΣΔ ΙΙ Πρώτη επιλογή φάρμακα του ΣΡΑΑ ιδίως λόγω νεφροπροστασίας (σε λευκωματινουρία >300 mg/dl και ανεξαρτήτως τιμών ΑΠ). Ιδίως ΑΤ 1 αποκλειστές σε ΣΔ-2 (& υπερτροφία ΑΚ) & α-μεα σε ΣΔ-1 Ανεπαρκή στοιχεία για υπεροχή στην προστασία αμφιβληστροειδοπάθειας & νευροπάθειας. Σε ΣΝ β-αναστολείς (εκλεκτικοί, με α/β αναστολή). Στόχος όσο γίνεται χαμηλότερη λευκωματινουρία & μείωση της GFR. Δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνες, 0,8-1 g/kg ΒΣ/ημ για ελάττωση της υπερδιήθησης. Σε ΣΑΠ> 20 mmhg ή ΔΑΠ> 10 mmhg από Φ.Τ έναρξη με 2 αντιϋπερτασικά (προτιμάται του διπλασιασμού της δόσης) (αμεα ή ΑΤ1 ή και αναστολέας ρενίνης + χαμηλή δόση θειαζιδικού διουρητικού ή φουροσεμίδη αν GFR<30 ή ανταγωνιστής Ca). Σε μη μείωση λευκωματινουρίας, συνδυασμός με μη DHP ανταγωνιστή Ca ή /και φάρμακα ΣΡΑΑ (με προσοχή σε Κ & GFR) Στην επιλογή του φαρμάκου & της δόσης του, συνεκτίμηση φαρμακοκινητικών & άλλων ιδιοτήτων σε συνδυασμό με την ύπαρξη επιπλοκών ΣΔ, όπως καρδιο- νεφρο- ή νευροπάθεια (ΣΝ, οιδήματα, ορθοστατική υπόταση, αντίληψη υπογλυκαιμίας)

133 Στρατηγική αντιϋπερτασικής θεραπείας στον ΣΔ ΙΙΙ Μέτρηση ΑΠ και σε όρθια θέση. Ιδίως στους ηλικιωμένους σταδιακή μείωση ΑΠ λόγω διαταραχής εγκεφαλικής αυτορρύθμισης. 24ωρη καταγραφή AΠ: σε διαφορές κατά την μέτρηση στο σπίτι, ανθεκτική ή δυσρύθμιστη ΑΥ & για αναγνώριση υπότασης φαρμακευτικής ή από δυσλειτουργία του ΑΝΣ Σε περιπτώσεις που δεν ελέγχεται η ΑΠ, έλεγχος για δευτεροπαθή ΑΥ (στένωση νεφρικής;) Στην κύηση ΑΠ όχι < 110/65 mmhg, λόγω κινδύνου ελαττωμένης ανάπτυξης εμβρύου. Κεντρικώς δρώντα ΣΛ, ανταγωνιστές Ca (μη DHP), β-, α/β- ή α 1 - αποκλειστές (αντένδειξη φάρμακα ΣΡΑ, διουρητικά & στατίνες) Συνδυασμένη «επιθετική» αντιμετώπιση συνολικού CV κινδύνου: «Εντατική» γλυκαιμική ρύθμιση: HbA 1 c< (6,5) 7% (ιδίως επωφελής για μικροαγγειακές επιπλοκές /νεφροπάθεια), όχι απότομη λόγω αύξησης υπογλυκαιμικών & CV επεισοδίων (ιδίως ηλικιωμένοι, από μακρού διαβητικοί) στατίνες: LDL < 100 mg/dl (σε έκδηλη CV νόσο < 70 mg/dl) ή μείωση 30-40% από αρχικές τιμές, πρόληψη θρομβώσεων >40 (50) ετών ή/και πρόσθετος παράγων CV κινδύνου: ασπιρίνη mg (επί αλλεργίας, δυσανεξίας ή αντίστασης, 75mg κλοπιδογρέλη).

134 Εξελίξεις στην αντιυπερτασική αγωγή. Νέοι υπό διερεύνηση αντιϋπερτασικοί παράγοντες Δότες ΝΟ (sustained-release-l-arginine, tetrahydrobiopterin) Ανταγωνιστές βαζοπρεσίνης Αναστολείς της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (βαζοπεπτιδάση που διασπά το ΑNP στο ενδοθήλιο) Αγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ 2 της αγγειοτασίνης Ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης ΕΤ Nταρουσεντάνη, εκλεκτικός αποκλειστής των υποδοχέων ΕΤ Α, δοκιμάσθηκε πρόσφατα σε ανθεκτική υπέρταση, με αποτέλεσμα διπλασιασμό των ασθενών που επέτυχαν ρύθμιση της ΑΠ (μέτρια μόνο αύξηση παρενεργειών με κατακράτηση Na & οίδημα). Ενδεχόμενη οργανοπροστασία λόγω ευνοϊκής δράσης στην ενδοθηλιακή λειτουργία, αθηροσκλήρωση, αρτηριακή σκληρία, ίνωση, πρωτεϊνουρία & νεφρική λειτουργία. Νεφρική συμπαθητική απονεύρωση καθετηριασμός-κατάλυση με υψίσυχνο ρεύμα (Renal sympathetic denervation) σε ανθεκτική υπέρταση, ασφαλής επεμβατικά μέθοδος, ερωτηματικά ως προς την μακρόχρονη διατήρηση του αποτελέσματος, την επίπτωση στην ομοιοστασία της νεφρικής λειτουργίας & την πιθανότητα απώτερης ίνωσης / στένωσης της νεφρικής αρτηρίας Mancia G et al. Reappraisal of guidelines on hypertension management. J Hypertens 2009;27: , Lancet 2009;374: , Expert Opin Ther Targets 2009;13(9): , Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7(6): Altern Med Rev 2006;11(1):23-9, J Hum Hypertens 2008;22(6):401-7, Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20(6):647-53

135 Η νεφρική συμπαθητική απονεύρωση του απαγωγού & προσαγωγού προκαλεί σημαντική απώλεια Νατρίου & κατ επέκταση όγκου υγρών

136

137

138

139

140

141

142 Μείωση δραστηριότητας του ΣΝΣ μετά Συμπαθητική Νεφρική Απονεύρωση Schlaich et al. NEJM 2009;36(9):932-4

143 Κλινικές μελέτες Νεφρικής Συμπαθητικής Απονεύρωσης

144

145

146 ΣΑΠ < 140 mmhg: ΝΣΑ 39%, Controls: 3% ΣΑΠ < 160 mmhg: ΝΣΑ 82%, Controls:24% 20% μετά ΝΣΑ μείωσαν τον αριθμό των αντιϋπερτασικών που ελάμβαναν πριν τους 6 μήνες vs 6% Controls (p=0.04).

147

148 Είναι ασφαλής μέθοδος?

149 Έχει διάρκεια το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα?

150 Περιορισμοί & Ανοικτά ερωτήματα Δεν υπήρχε εικονική ομάδα ελέγχου (δηλαδή placebo εφαρμογή Νεφρικής Συμπαθητικής Απονεύρωσης-ΝΣΑ) 24ωρη καταγραφή ΑΠ ήταν διαθέσιμη σε ένα μικρό (επιλεγμένο) ποσοστό των ασθενών & η παρατηρούμενη μείωση της ΑΠ ήταν μικρότερη σε σύγκριση με τις αντίστοιχες τιμές μείωσης στο ιατρείο και στο σπίτι. Συνεπώς, το πραγματικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της ΝΣΑ χρήζει περαιτέρω προσδιορισμού & τεκμηρίωσης Η μακροπρόθεσμη διάρκεια της αντιυπερτασικής δράσης μετά ΝΣΑ πρέπει να διερευνηθεί έτι περαιτέρω, καθώς οι νευρικές ίνες μπορεί να αναγεννηθούν Η έλλειψη οποιουδήποτε προεπεμβατικού δείκτη που θα μπορούσε να συμβάλλει στην επιλογή των κατάλληλων για την τεχνική ασθενών. Επίσης, μη διαθέσιμος ένας κλινικά εύχρηστος δείκτης που να πιστοποιεί την επιτυχή νεφρική συμπαθητική εκτομή στο τέλος της επέμβασης Μέχρι στιγμής η ΝΣΑ πραγματοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή και ανθεκτική ΑΥ. Οι επιπτώσεις της σε ασθενείς με λιγότερο σοβαρές μορφές υπέρτασης παραμένουν άγνωστες Είναι επίσης άγνωστο αν τα καρδιαγγειακά τελικά σημεία προλαμβάνονται και αν υπάρχει μείωση της θνητότητας

151

152 Νεφρική Συμπαθητική Απονεύρωση Το Παρελθόν - Υπήρξε κυρίως ως πειραματική τεχνική - Στηρίχθηκε σε επώδυνη χειρουργική εκτομή - Εξελίχθηκε στη μορφή της εξωτερικά εφαρμοσμένης ψυχρο-εκτομής (κρυοπηξίας) μέσα από τα εξελικτικά στάδια της χειρουργικής εκτομής και του ηλεκτροκαυτηριασμού Το παρόν - Διαυλική εκτομή στις νεφρικές αρτηρίες - Ψυχροεκτομή (Κρυοπηξία) - Υψίσυχνα εστιασμένα ραδιοκύμματα (μέσω ECHO) - Χημικά και άλλα μέσα παρέμβασης Το μέλλον - Γεμάτο δυνητικές προσδοκίες

153 Το μέλλον της ΝΣΑ Αρτηριακή Υπέρταση - Ανθεκτική, ΧΝΑ τελικού σταδίου (ESRD) - Ήπιες μορφές ΑΥ - ( Ισως;) Θεραπεία πρώτης γραμμής Καρδιακή Ανεπάρκεια (Συστολική / Διαστολική - Νατριούρηση, - Πρόληψη διάτασης ΑΡ κοιλίας, - Μειωμένη παραγωγή αλδοστερόνης Οξύ Εμφραγμα Μυοκαρδίου - Πρόληψη αναδιαμόρφωσης ΑΡ κοιλίας, στη μελέτη STEMI πραγματοποίηση ΝΣΑ μετά την πρωτογενή αγγειοπλαστική Σ.Δ., πρόληψη και θεραπεία Αρρυθμίες??

154

155 Πρέπει να εφαρμόζεται μόνο μετά την βελτιστοποίηση της αντιϋπερτασικής αγωγής με τουλάχιστον τρία ή και τέσσερα καλά ανεκτά φάρμακα, που περιλαμβάνουν διουρητικό και ανταγωνιστή της αλδοστερόνης και μετά τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της αγωγής αυτής με ABPM. Ήδη, προτείνεται από ορισμένους δεδομένου ότι η μέθοδος στοχεύει στην μείωση της συμπαθητικής υπερδραστηριότητας- να περιλαμβάνει η από του στόματος αγωγή και αντιϋπερτασικά που αποκλείουν ειδικά το ΣΝΣ πριν την εφαρμογή της. Συστήνεται έτσι ο συνδυασμός α και β αποκλειστών (για καλύτερο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα) ή και νεοτέρων κεντρικώς δρώντων συμπαθολυτικών όπως η μοξονιδίνη, ενώ γίνεται κριτική στην μελέτη Symplicity 2, στην οποία η αγωγή πριν την επέμβαση περιελάμβανε τα φάρμακα αυτά σε μικρό ή μέτριο ποσοστό ασθενών (α- αποκλειστές 25%, β-αποκλειστές 75% και κεντρικώς δρώντα 52%)

156 Διέγερση Καρωτιδικών Τασεοϋποδοχέων Η διέγερση των καρωτιδικών τασεοϋποδοχέων μπορεί να αυξήσει τη δυνατότητα αποβολής του πλεονάζοντος άλατος λόγω μείωσης της συμπαθητικής νευρικής δραστηριότητας (Efferent Sympathetic Nerve Activity- ESNA) & διέγερσης του τόνου του παρασυμπαθητικού και να ελαττώσει ως εκ τούτου την ΑΠ και την καρδιακή συχνότητα για μακρύ χρονικό διάστημα Πρόσφατα χρησιμοποιήθηκε μια υποδορίως εμφυτεύσιμη συσκευή μπαταρίας (Rheos Baroreceptor hypertension therapy system) που διεγείρει τα καρωτιδικά σωμάτια σε κάθε πλευρά σε περιορισμένο αριθμό ασθενών (n=16) με ανθεκτική ΑΥ, επιτυγχάνοντας μια σημαντική μείωση τόσο της ΣΑΠ όσο & της ΔΑΠ, που μάλιστα συνοδεύτηκε σε ορισμένους ασθενείς και με υποστροφή της υπερτροφίας της ΑΡ κοιλίας. Το αποτέλεσμα αυτό επιβεβαίωσαν στη συνέχεια και άλλες μελέτες που έδειξαν ότι η μέθοδος είναι αποτελεσματική τουλάχιστον για όσο χρόνο εφαρμόζεται, ωστόσο μειονέκτημα αποτελεί το υψηλό κόστος, η χειρουργική εμφύτευση υπό νάρκωση και η δυνητική εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών (π.χ. συγκοπτικά επεισόδια, πάρεση υπογλώσσιου νεύρου, δυσφωνία και δυσφαγία). Expert Opin Ther Targets 2009; 13: , J Clin Hypertens 2009; 11: , JACC 2011; 58: , Internist. 2012;53: