Aristotles University of Thessaloniki Medical School 1 st Cardiology Department Cardiovascular Engineering and Atherosclerosis Laboratory

Transcript

1 Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Σχολή Επιστηµών Υγείας Τµήµα Ιατρικής A Καρδιολογική Κλινική Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης ιπλωµατική Εργασία Τρισδιάστατη Ανακατασκευή των Στεφανιαίων Αρτηριών µε τη Χρήση Ενδοστεφανιαίου Ηχογραφήµατος (IVUS) και Στεφανιογραφίας Ιωάννη Σ. Χατζηζήση Ιατρού Επιβλέπων Γεώργιος. Γιαννόγλου Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ Θεσσαλονίκη,

2 Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Σχολή Επιστηµών Υγείας Τµήµα Ιατρικής A Καρδιολογική Κλινική Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης ιπλωµατική Εργασία Τρισδιάστατη Ανακατασκευή των Στεφανιαίων Αρτηριών µε τη Χρήση Ενδοστεφανιαίου Ηχογραφήµατος (IVUS) και Στεφανιογραφίας Ιωάννη Σ. Χατζηζήση Ιατρού Επιβλέπων Γεώργιος. Γιαννόγλου Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ Θεσσαλονίκη,

3 Aristotles University of Thessaloniki Medical School 1 st Cardiology Department Cardiovascular Engineering and Atherosclerosis Laboratory Dissertation Three-Dimensional Reconstruction of Coronary Arteries by Fusion of Intravascular Ultrasound and Coronary Angiography Ioannis S. Hatzizizis, M.D Supervisor George D. Giannoglou, M.D Associate Professor Thessaloniki,

4 ιεύθυνση Συγγραφέα: Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης Α Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Στ. Κυριακίδη 1, ΤΚ 54637, Θεσσαλονίκη Τηλ: , Fax: , Επιµέλεια Εξωφύλλου: Αλέξανδρος Παναγιώτου, Ηλεκτρολόγος Μηχανικός και Μηχανικός Η/Υ Εικόνα Εξωφύλλου: ιατοµή µιας στεφανιαίας αρτηρίας, όπου φαίνεται η ενδοστεφανιαία ενδοπρόθεση (stent) και ο καθετήρας IVUS 4

5 Τριµελής Επιτροπή Γεώργιος Γιαννόγλου, Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ, Επιβλέπων Νικόλαος Μαγκλαβέρας, Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ Ιωάννης Σούλης, Αναπληρωτής Καθηγητής ΠΘ 5

6 Στη µητέρα µου και στον πατέρα µου, που µου έµαθαν να αγαπώ τη µάθηση, να έχω όρεξη για δουλειά και να ζω µε ήθος 6

7 Περιεχόµενα Περιεχόµενα εικόνων...9 Περιεχόµενα πινάκων...12 Πρόλογος...13 Επεξήγηση όρων...16 Περίληψη Εισαγωγή Μεθοδολογία Ιστορικό ασθενούς Τρισδιάστατη ανασύνθεση αρτηρίας Στεφανιογραφία Επεξεργασία των στεφανιογραφιών Πραγµατική τριδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS Ψηφιοποίηση υπερηχογραφικών δεδοµένων και επιλογή τελοδιαστολικών τοµών Επεξεργασία τοµών IVUS «Χαρτογράφηση» της πραγµατικής τροχιάς του καθετήρα IVUS Τοποθέτηση των περιγραµµάτων στην τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS Αξιοπιστία της µεθόδου Εφαρµογές της µεθόδου Μορφοµετρική ανάλυση...30 α. Εµβαδοµέτρηση αγγείου...32 β. Ογκοµέτρηση αγγείου...33 γ. Πάχος τοιχώµατος, ακτίνα αυλού και αγγείου...34 ε. Φυσιολογικό-παχύ τοίχωµα...36 στ. Θετικό-αρνητικό remodeling...36 ζ. Σχέση εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) µε τη µεταβολή αυλού ( Ε) στο θετικό remodeling...36 η. Μελέτη του αγγείου κατά περιοχές Τρισδιάστατη γεωµετρία της αρτηρίας Προσοµοίωση ενδοστεφανιαίας ροής...40 α. ηµιουργία πλέγµατος...40 β. Εξισώσεις ροής...41 γ. Αρχικές και οριακές συνθήκες...41 δ. Αριθµητική επίλυση...41 ε. Μεταβλητές που υπολογίστηκαν Στατιστική ανάλυση

8 3. Αποτελέσµατα Τρισδιάστατο µοντέλο - Αξιοπιστία µεθόδου Μορφοµετρική ανάλυση Εµβαδοµέτρηση αγγείου Πάχος τοιχώµατος Ογκοµέτρηση πλάκας Φυσιολογικό-παχύ τοίχωµα Σχέση εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) µε τη στένωση αυλού ( Ε) στο θετικό remodeling Μελέτη του αγγείου κατά περιοχές Τρισδιάστατη γεωµετρία Αιµοδυναµικοί παράγοντες Συζήτηση Εφαρµοστικότητα, ακρίβεια και επαναληπτικότητα της µεθόδου Μορφοµετρική ανάλυση-αγγειακό remodeling Τρισδιάστατη γεωµετρία και αθηροσκλήρωση Αιµοδυναµικοί παράγοντες και αθηροσκλήρωση Περιορισµοί Συµπεράσµατα...70 Abstract...72 Βιβλιογραφία...73 Παράρτηµα Ι

9 Περιεχόµενα εικόνων Εικόνα 1. Σχηµατική παράσταση των προβολών RAO 30 ο και LAO 60 ο, οι οποίες είναι κάθετες µεταξύ τους Εικόνα 2. Η αριστερή στεφανιαία αρτηρία σε δύο κάθετες προβολές (RAO 30 ο, LAO 60 ο ). ιακρίνεται το στέλεχος (LMCA), o πρόσθιος κατιών (LAD) µε τον πρώτο (D 1 ) και δεύτερο (D 2 ) διαγώνιο κλάδο και η περισπώµενη αρτηρία (LCxA). Η συνεχής κόκκινη γραµµή αντιστοιχεί στον καθετήρα IVUS, ο οποίος εισήχθη εντός του LAD µέχρι λίγο µετά την έκφυση του D 2. Με µπλε ανοιχτό χρώµα ανιχνεύεται το περίγραµµα του αυλού Εικόνα 3. Α. Ιστολογική τοµή φυσιολογικής στεφανιαίας αρτηρίας, όπου φαίνεται το ενδοθήλιο (α), ο µέσος χιτώνας (β) και ο έξω χιτώνας (γ). Β. Υπερηχογραφική τοµή της αρτηρίας, όπου διακρίνεται το έσω περίγραµµα (όριο αυλού-ενδοθηλίου) και το έξω περίγραµµα (έξω ελαστική µεµβράνη). Ο µέσος χιτώνας δεν ξεχωρίζει από τον έσω, για αυτό και αποτελούν µια οντότητα, που ονοµάζεται τοίχωµα. Στο κέντρο της εικόνας βρίσκεται ο καθετήρας IVUS διαµέτρου 3F. Η απόσταση µεταξύ δύο κουκίδων είναι 1 mm Εικόνα 4. Το έσω και έξω περίγραµµα της κάθε τοµής τοποθετήθηκε κάθετα σε συγκεκριµένο σηµείο της τροχιάς του καθετήρα IVUS. Με µπλε διακρίνονται τα έξω και µε κόκκινο τα έσω περιγράµµατα. Επίσης διακρίνεται η κεντρική γραµµή του αγγείου Εικόνα 5. Η αρτηρία διαιρέθηκε σε 64 ισαπέχουσες τοµές, που απείχαν 1 mm. Μεταξύ δύο γειτονικών τοµών δηµιουργήθηκε ένας στοιχειώδης όγκος, που περιλάµβανε αυλό και τοίχωµα Εικόνα 6. Μετωπιαία διατοµή του αυλού, Α. Για τον υπολογισµό του remodeling στις βλάβες (τοµές E και C) οι τοµές R1 και R2 θεωρήθηκαν ως τοµές αναφοράς. Στην τοµή E ο δείκτης RI είναι µεγαλύτερος από 1.1 και εποµένως έχουµε θετικό remodeling. Αντίθετα, στην περιοχή C o RI<0.9 και εποµένως έχουµε αρνητικό remodeling. Στην τοµή R1 o δείκτης εκκεντρότητας (EI) της πλάκας τείνει προς το 0% (συγκεντρική πλάκα), στην τοµή R2 ο EI ισούται µε 50% και στην τοµή C ο ΕΙ τείνει προς το 100% (έκκεντρη πλάκα), Β. H τοµή R αντιπροσωπεύει το φυσιολογικό εύρος αυλού. Στην τοµή S1 υπάρχει στένωση ( Ε<1), ενώ στην τοµή S2 υπάρχει διάταση του αυλού ( Ε>1) Εικόνα 7. Τοµή του αγγείου στην οποία φαίνεται το τοίχωµα και ο αυλός. Το σηµείο Α είναι το κεντροειδές του αυλού. Από το κεντροειδές σχεδιάστηκαν µε αυτόµατο τρόπο 40 ακτίνες (R), οι οποίες διαιρούσαν το έσω περίγραµµα σε 40 ισοµήκη τµήµατα και επεκτείνονταν µέχρι το έξω περίγραµµα. Στην εικόνα έχουν σχεδιαστεί µόνο 4 ακτίνες. Στην ακτίνα AΓ, το ΑΒ είναι η ακτίνα του αυλού, το ΒΓ είναι το πάχος του τοιχώµατος και το άθροισµα ΑΒ και ΒΓ είναι η ακτίνα του αγγείου. ιακρίνεται επίσης το µέγιστο (maxwt) και ελάχιστο (minwt) πάχος του τοιχώµατος, από τα οποία υπολογίστηκε ο δείκτης εκκεντρότητας της πλάκας (EI) Εικόνα 8. Η καµπυλότητα µια τρισδιάστατης καµπύλης στο σηµείο Α είναι το αντίστροφο της ακτίνας R του κύκλου, που περνάει εφαπτοµενικά από το σηµείο Α

10 Εικόνα 9. Σε ολόκληρη την επιφάνεια του αυλού δηµιουργήθηκαν 40 ισο-καµπύλες που ισαπείχαν. Σε κάθε ισο-καµπύλη υπολογίστηκε ο µέσος όρος του πάχους του τοιχώµατος. Στην εικόνα διακρίνεται µια ισο-καµπύλη στην επιφάνεια του αυλού. Επίσης διακρίνεται η έσω και η έξω καµπυλότητα του αγγείου. Ως έσω καµπυλότητα ορίστηκε το τµήµα του αγγείου που ήταν σε επαφή µε τον καρδιακό µύ, ενώ το διαµετρικά αντίθετο τµήµα του αγγείου ήταν η έξω καµπυλότητα...39 Εικόνα 10. ιάφορα σχήµατα πεπερασµένων στοιχείων που χρησιµοποιούνται για την κατασκευή υπολογιστικών δικτύων. Στην παρούσα µελέτη χρησιµοποιήθηκαν τα υπολογιστικά εξάεδρα...40 Εικόνα 11. Επιµήκης τοµή του τµήµατος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας που ανακατασκευάστηκε τρισδιάστατα. ιακρίνεται ο αυλός και το τοίχωµα. Το τµήµα αυτό περιλάµβανε το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας (LMCA) και τον πρόσθιο κατιόντα (LAD) µέχρι τον δεύτερο διαγώνιο κλάδο (D 2 ). Για καλύτερη κατανόηση της τρισδιάστατης γεωµετρίας σχεδιάστηκε η θέση της περισπώµενης αρτηρίας (LCxA) και των κλάδων D 1 και D Εικόνα 12. Α. Η αρτηρία µε αυλό και τοίχωµα, Β. Μόνο το τοίχωµα, Γ. Μόνο ο αυλός Εικόνα 13. Ο αυλός του τρισδιάστατου µοντέλου (αυλός IVUS) τοποθετήθηκε επάνω στην στεφανιογραφική προβολή RAO 30 o. Το περίγραµµα του αυλού του τρισδιάστατου µοντέλου είχε πολύ υψηλή συσχέτιση µε το περίγραµµα του αυλού στη στεφανιογραφία. Οι πορτοκαλί διακεκοµένες γραµµές στη στεφανιογραφία καθορίζουν τα όρια του τµήµατος του αγγείου που ανακατασκευάστηκε Εικόνα 14. Η µεταβολή των µορφοµετρικών παραµέτρων κατά µήκος της αρτηρίας. Α. Μεταβολή των εµβαδών, B. Μεταβολή των όγκων, Γ. Μεταβολή εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) και εκατοστιαίου όγκου πλάκας (PV),. Μεταβολή δείκτη remodeling (RI), Ε. Μεταβολή µέγιστου πάχους τοιχώµατος (maxwt), ΣΤ. Μεταβολή δείκτη εκκεντρότητας (ΕΙ), Ζ. Το maxwt είχε την ίδια ισχυρή θετική συσχέτιση τόσο µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) όσο και µε τον εκατοστιαίο όγκο πλάκας (PV)...48 Εικόνα 15. Α. Το τρισδιάστατο αγγείο «κόπηκε» κατά µήκος µιας ισο-καµπύλης και προβλήθηκε δισδιάστατα στο επίπεδο σαν «χαλί». Η χρωµατική διαβάθµιση αντιστοιχεί στο πάχος του τοιχώµατος. Το µπλε συµβολίζει το φυσιολογικό τοίχωµα, ενώ το κόκκινο το παχύ τοίχωµα. Ο άξονας των y αντιπροσωπεύει το µήκος του αγγείου (το κάτω της εικόνας αντιστοιχεί στο εγγύς τµήµα του αγγείου). Ο άξονας των x αντιπροσωπεύει την περιφέρεια του αγγείου σε µοίρες (0-360 ο ), Β. Η ίδια εικόνα σε τρισδιάστατη προοπτική προβολή. Με την απεικόνιση αυτή µπορούν να προκύψουν συµπεράσµατα σχετικά µε α. Την επιµήκη έκταση της πλάκας, β. Το πάχος της πλάκας και γ. Την εκκεντρότητα της πλάκας. Στο πρώτο και µέσο τριτηµόριο του αγγείου η πλάκα ήταν έκκεντρη και εκτείνονταν µεταξύ ο. Στο τελευταίο τριτηµόριο η πλάκα ήταν µεγαλύτερη και λιγότερο έκκεντρη (0-240 ο ) Εικόνα 16. Ογκοµέτρηση της πλάκας. Α. ηµιουργήθηκαν 3 τοµές που διαίρεσαν την αρτηρία σε 4 τµήµατα µήκους 20, 24, 14 και 6 mm αντίστοιχα. Η πρώτη τοµή ήταν λίγο µετά την έκφυση της LCxA, η δεύτερη αµέσως µετά την έκφυση του D 1 και η τρίτη αµέσως µετά την έκφυση του D 2. Το 1 ο και 4 ο τµήµα ονοµάστηκαν περιοχή 1, το 2 ο τµήµα ονοµάστηκε περιοχή 2 και το 3 ο τµήµα 10

11 ονοµάστηκε περιοχή 3. Στην περιοχή 1 το τοίχωµα ήταν φυσιολογικό, στην περιοχή 2 παρατηρήθηκε θετικό remodeling και στην περιοχή 3 αρνητικό remodeling, Β. H περιοχή 3, µήκους 14 mm, η οποία περιλάµβανε την µεγαλύτερη αγγειογραφικά στένωση (πλάκα), αποσπάστηκε από την υπόλοιπη αρτηρία για να µελετηθεί. Στη συνέχεια έγινε µια επιµήκης τοµή που διαίρεσε την πλάκα σε δύο ηµιµόρια, Γ. Το κάτω ηµιµόριο της πλάκας, και Ε. Το κάτω ηµιµόριο της πλάκας µε ολόκληρο τον αυλό από διαφορετικές οπτικές γωνίες...51 Εικόνα 17. Α. Στις περιοχές µε θετικό remodeling η µεταβολή του αυλού ( Ε) είχε ισχυρή γραµµική αρνητική συσχέτιση µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA), Β. Στις βλάβες µε θετικό remodeling παρατηρήθηκε το φαινόµενο Glagov. Όσο το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) ήταν µικρότερο από 40% ο αυλός διατηρούνταν σταθερός, ενώ όταν το εµβαδόν του τοιχώµατος ξεπερνούσε το 40% του εµβαδού του αγγείου, ο αυλός άρχιζε να περιορίζεται Εικόνα 18. Μεταβολή των γεωµετρικών παραµέτρων σε σχέση µε το µήκος του αγγείου, Α. Καµπυλότητα, Β. Στρέψη Εικόνα 19. Α. Σε περιοχές αυξηµένης καµπυλότητας βρέθηκε µικρό Ε αυλού (p<0.01), Β. Η µεταβολή του WT σε σχέση µε την καµπυλότητα του αγγείου. Στον άξονα των x βρίσκονται οι 40 ισοκαµπύλες, στις οποίες χωρίστηκε η επιφάνεια του αυλού. Οι δύο τετράγωνες κουκίδες αντιπροσωπεύουν τις ισο-καµπύλες, που βρίσκονταν στην έσω και έξω καµπυλότητα του αγγείου αντίστοιχα. Στην έσω καµπυλότητα του αγγείου το µέσο πάχος του τοιχώµατος ήταν σχεδόν διπλάσιο σε σχέση µε την έξω καµπυλότητα (p<0.001)...55 Εικόνα 20. Το υπολογιστικό δίκτυο που δηµιουργήθηκε αποτελούνταν από εξάεδρα...56 Εικόνα 21. Α. Στο τελευταίο τριτηµόριο της αρτηρίας, όπου υπήρχε η µεγαλύτερη αγγειογραφικά στένωση (βέλος), το WSS ήταν µεγαλύτερο (πράσινο) σε σχέση µε τις παρακείµενες περιοχές (µπλε), Β. Το εσωτερικό του αγγείου µε τις αντίστοιχες τιµές WSS. Η «κάµερα» που έβλεπε το εσωτερικό τοποθετήθηκε στη θέση της τοµής της εικόνας Α, Γ. Μεγέθυνση του τµήµατος του αυλού που βρίσκεται σε κόκκινο πλαίσιο στην εικόνα Α. Όπως φαίνεται το WSS στην περιοχή της µεγαλύτερης στένωσης (βέλος) ήταν περίπου 22 N/m 2,. Το µοριακό ιξώδες στο όριο του αίµατος µε το ενδοθήλιο, το οποίο κυµαινόταν µεταξύ και Kg m -1 sec -1. Στην περιοχή µε τη µεγαλύτερη στένωση (βέλος) υπήρχε χαµηλό µοριακό ιξώδες. Αντίθετα στα παρακείµενα λιγότερο στενά τµήµατα το µοριακό ιξώδες ήταν υψηλό (πράσινο), Ε. Η WP στην επιφάνεια του αυλού. Οι τιµές του υποµνήµατος εκφράζουν την WP σε σχέση µε την αρχική πίεση αναφοράς N/m 2. Η WP µειωνόταν συνεχώς και οµοιόµορφα από το εγγύς προς το άπω τµήµα του αγγείου, αποτελώντας την κινητήρια δύναµη για την ροή του αίµατος. Στο πιο στενό τµήµα (βέλος) η κλίση πίεσης ήταν µεγαλύτερη µε συνέπεια την ταχύτερη αιµατική ροή και το υψηλότερο WSS...58 Εικόνα 22. Οι ασταθείς πλάκες εµφανίζουν θετικό remodeling, ενώ οι σταθερές αρνητικό remodeling. Οι ασταθείς πλάκες δεν περιορίζουν τον αυλό και εποµένως δεν προκαλούν στηθάγχη. Είναι µεγαλύτερες από τις σταθερές πλάκες, έχουν µεγαλύτερο λιπώδη πυρήνα και περισσότερα µακροφάγα, τα οποία καθιστούν την πλάκα ευάλωτη

12 Εικόνα 23. Ο φαύλος κύκλος της αθηρογένεσης. Η γεωµετρία των στεφανιαίων αρτηριών και η περιοδική µεταβολή της κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου επηρεάζει τους τοπικούς αιµοδυναµικούς παράγοντες, οι οποίοι ασκούν αθηρογενετική δράση Εικόνα 24. Το χαµηλό µεταστενωτικό WSS δρα αθηρογενετικά µε συνέπεια τη δηµιουργία νέας πλάκας. Με τον τρόπο αυτό η αρχική αθηρωµατική πλάκα επεκτείνεται προς την κατεύθυνση της ροής...66 Εικόνα 25. Η σχέση του ρυθµού µεταβολής της ταχύτητας του αίµατος µε το µοριακό ιξώδες του αίµατος. Σε χαµηλό ρυθµό µεταβολής ταχύτητας το µοριακό ιξώδες είναι αυξηµένο και εποµένως τα έµµορφα στοιχεία του αίµατος συσσωρεύονται. Σε υψηλό ρυθµό µεταβολής ταχύτητας το µοριακό ιξώδες είναι ελαττωµένο και τα ερυθρά αιµοσφαίρια παραµορφώνονται (επιµηκύνονται), ώστε να διευκολύνουν την αυξηµένη ροή...67 Περιεχόµενα πινάκων Πίνακας 1. Οι µορφοµετρικές, γεωµετρικές και αιµοδυναµικές παράµετροι που υπολογίστηκαν Πίνακας 2. Στατιστικά δεδοµένα των µορφοµετρικών, γεωµετρικών και αιµοδυναµικών παραµέτρων στο τµήµα του αγγείου που µελετήθηκε Πίνακας 3. Μορφοµετρικοί και γεωµετρικοί παράγοντες σε περιοχές µε θετικό και αρνητικό remodeling Πίνακας 4. Η διακύµανση στη στένωση του αυλού ( Ε) σε σχέση µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) σε περιοχές θετικού remodeling...53 Πίνακας 5. Μορφοµετρικά και γεωµετρικά χαρακτηριστικά σε τρεις περιοχές του αγγείου...54 Πίνακας Ι-1. Μορφοµετρικά και γεωµετρικά χαρακτηριστικά σε κάθε τοµή του αγγείου Πίνακας Ι-2. Μέγιστο, ελάχιστο πάχος τοιχώµατος και δείκτης εκκεντρότητας πλάκας σε κάθε τοµή του αγγείου

13 Πρόλογος Η παρούσα διπλωµατική εργασία είναι το αποτέλεσµα µιας µακράς και κοπιώδους προσπάθειας, που ξεκίνησε πριν από ένα χρόνο. Τότε, σε στενή συνεργασία µε τον Καθηγητή µου, κύριο Γεώργιο Γιαννόγλου, ο οποίος µε είχε συµπεριλάβει στους κόλπους του Εργαστηρίου Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης της Α Πανεπιστηµιακής Καρδιολογικής Κλινικής, είχα επιδοθεί σε µια εντατική βιβλιογραφική αναζήτηση προκειµένου να βρω ένα ενδιαφέρον και πρωτότυπο πεδίο επιστηµονικής έρευνας. Μετά από επίµονη και επίπονη προσπάθεια, µια ιδέα του κυρίου Γιαννόγλου για την τρισδιάστατη ανασύνθεση των στεφανιαίων αρτηριών µε τη χρήση ενδοστεφανιαίου υπερηχογραφήµατος (Intravascular Ultrasound, IVUS) και στεφανιογραφίας µου έδωσε το έναυσµα, για να προχωρήσω. Μέχρι τότε είχε διεξαχθεί από το Εργαστήριο µια ιδιαίτερα αξιόλογη έρευνα στο θέµα των τοπικών αιµοδυναµικών παραγόντων που συµµετέχουν στην αθηρογένεση. Έχοντας ως εφόδιο τη γνώση αυτής της έρευνας και µε την κατάλληλη προγραµµατική υποστήριξη, κατέστη δυνατή η εκπόνηση της διπλωµατικής εργασίας. Η εργασία αυτή σχεδιάστηκε και υλοποιήθηκε στο Εργαστήριο Καρδιαγγειακής Μηχανικής και Αθηροσκλήρωσης στα πλαίσια του Προγράµµατος Μεταπτυχιακών Σπουδών Ιατρικής. Στην εισαγωγή, αναφέρονται κάποια γενικά στοιχεία για τη στεφανιογραφία, περιγράφονται οι βασικές αρχές λειτουργίας του ενδοστεφανιαίου υπερηχογραφήµατος και αναδεικνύονται τα κύρια πλεονεκτήµατα του IVUS έναντι της στεφανιογραφίας στη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου. Τέλος, 13

14 παρατίθενται ορισµένα στοιχεία σχετικά µε τους τοπικούς αιµοδυναµικούς παράγοντες και τους µηχανισµούς µε τους οποίους συµµετέχουν στην αθηρογένεση των στεφανιαίων αγγείων. Στη µεθοδολογία, περιγράφονται αναλυτικά όλα τα βήµατα, που ακολουθούνται για την τρισδιάστατη ανασύνθεση των στεφανιαίων αγγείων. Η όλη τεχνική βασίζεται σε δύο κύριους άξονες, αφενός στην επεξεργασία των στεφανιογραφιών για την τρισδιάστατη ανασύνθεση της ενδοστεφανιαίας πορείας του καθετήρα IVUS και αφετέρου στην επεξεργασία των τοµών της αρτηρίας, που λαµβάνονται µε το IVUS. Οι τοµές της αρτηρίας τοποθετούνται επάνω στην τρισδιάστατη πορεία του καθετήρα IVUS σε συγκεκριµένες θέσεις και τελικά προκύπτει η πραγµατική τρισδιάστατη γεωµετρία της αρτηρίας, που περιλαµβάνει αυλό και τοίχωµα. Επίσης, εκτίθενται οι πιθανές εφαρµογές της µεθόδου, στις οποίες περιλαµβάνεται η µορφοµετρική και γεωµετρική ανάλυση των στεφανιαίων αρτηριών, καθώς και η προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής. Στα αποτελέσµατα, αναλύεται η αξιοπιστία της τεχνικής, η οποία βρέθηκε αρκετά υψηλή, και παρατίθενται τα αποτελέσµατα των κύριων εφαρµογών της µεθόδου. Τέλος, στη συζήτηση, γίνεται ανάλυση και σχολιασµός των αποτελεσµάτων και σύγκριση µε τα υπάρχοντα επιστηµονικά δεδοµένα. Επειδή κάθε µορφής δηµιουργία έχει ως απαραίτητη προϋπόθεση τη συνεργασία, νιώθω την βαθιά ανάγκη να αναφερθώ σε ορισµένα πρόσωπα, των οποίων η συµβολή υπήρξε καταλυτική στην εκπόνηση της εργασίας αυτής. Πρωτίστως, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωµοσύνη µου στον Καθηγητή µου και Eπιβλέποντα της ιπλωµατικής Εργασίας, κύριο Γεώργιο Γιαννόγλου, ο οποίος υπήρξε εµπνευστής της προσπάθειας αυτής και µε την νηφαλιότητα, που τον διακρίνει, µου παρείχε σηµαντικότατη επιστηµονική και ηθική υποστήριξη κατά τη διάρκεια της εκπόνησής της. Κύριε Καθηγητά σας ευχαριστώ από τα βάθη της καρδιάς µου. Ένα µεγάλο ευχαριστώ στον Καθηγητή Γεώργιο Λουρίδα, που, µε το διορατικό του πνεύµα, πίστεψε σ αυτή την προσπάθεια, τη στήριξε και εξακολουθεί να τη στηρίζει έµπρακτα. Σηµαντικότατη, επίσης, υπήρξε η συµβολή του Αναπληρωτή Καθηγητή Μηχανικής των Ρευστών και µέλους της Τριµελούς Επιτροπής, κυρίου Ιωάννη 14

15 Σούλη, ο οποίος µε τη ζέση για έρευνα που τον διακρίνει µου δίδαξε τις βασικές αρχές της υπολογιστικής µηχανικής των ρευστών. Θα ήθελα, ακόµη, να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή Νικόλαο Μαγκλαβέρα, µέλος της Τριµελούς Επιτροπής και συντονιστή του Προγράµµατος Μεταπτυχιακών Σπουδών Ιατρικής, για τα πολύτιµα εφόδια ερευνητικής µεθοδολογίας και µαθηµατικών, που µου µετέδωσε µέσα από τη διδασκαλία του. Επίσης, θα ήταν µεγάλη παράλειψη να µη µοιραστώ την εργασία αυτή µε ορισµένους καλούς φίλους, επιστήµονες, διακεκριµένους στο χώρο τους. Καταρχήν, θα ήθελα να αναφερθώ στους επεµβατικούς καρδιολόγους κύριο ηµήτριο Τσικαδέρη, κύριο Αντώνη Ζιάκα και κύριο Πέτρο άρδα, χωρίς τη βοήθεια των οποίων στην πραγµατοποίηση των στεφανιογραφιών και του IVUS, δε θα ήταν δυνατό να ολοκληρωθεί η εργασία αυτή. Σηµαντική υπήρξε η υποστήριξη του ειδικευόµενου καρδιολόγου, Γεώργιου Γιαννακούλα, ο οποίος συνέβαλε στην εκµάθηση των προγραµµάτων υπολογιστικής σχεδίασης και υπολογιστικής ρευστοµηχανικής. Καίρια συνέβαλε στην εργασία ο φίλος και συµµαθητής µου Αλέξανδρος Παναγιώτου, Ηλεκτρολόγος Μηχανικός και Μηχανικός Η/Υ, που µε την προθυµία και το καθαρό µυαλό του µε βοήθησε σηµαντικά στην ανάλυση και παρουσίαση των δεδοµένων. Με τρεις οξυδερκείς φίλους, διπλωµατούχους Ηλεκτρολόγους Μηχανικούς και Μηχανικούς Η/Υ, τον Ιωάννη Κοµπατσιάρη, τον Γεώργιο Καρπέτα και τον Βασίλειο Κουτκιά, αποτελέσαµε ένα πρότυπο ερευνητικής οµάδας, που ασχολήθηκε επιτυχώς µε την ανάπτυξη ενός ειδικού αλγορίθµου για επεξεργασία των εικόνων IVUS. Η φιλολογική επιµέλεια της εργασίας έγινε από τον καθηγητή µου στο λύκειο, Φιλόλογο, ρ ηµήτριο Φαρµάκη, ο οποίος µε τις εύστοχες διορθώσεις του συνέβαλε στην άρτια συντακτική και γραµµατική εµφάνιση του κειµένου. Τέλος, υπάρχουν και οι αφανείς «ήρωες», οι άνθρωποι που µε βοήθησαν ηθικά, µοιράστηκαν τη χαρά της επιτυχίας µαζί µου και µε ενθάρρυναν να συνεχίσω στις δύσκολες στιγµές. Πρόκειται για τους γονείς µου, την αδερφή µου και τη Μαρία, στους οποίους εκφράζω την απέραντη ευγνωµοσύνη µου. Θεσσαλονίκη, Νοέµβριος

16 Επεξήγηση όρων 2D - Two Dimensional - ισδιάστατος 3D - Three Dimensional - Τρισδιάστατος IVUS - Intravascular Ultrasound - Ενδοστεφανιαίο Υπερηχογράφηµα BCA - Biplane Coronary Angiography - ιεπίπεδη Στεφανιογραφία LCA - Left Coronary Artery - Αριστερή Στεφανιαία Αρτηρία LMCA - Left Main Coronary Artery - Στέλεχος Αριστερής Στεφανιαίας Αρτηρίας LAD - Left Anterior Descending - Πρόσθιος Κατιών Κλάδος LCxA - Left Circumflex Artery - Περισπώµενη Αρτηρία D 1 - First Diagonal Branch - Πρώτος ιαγώνιος Κλάδος D 2 - Second Diagonal Branch - εύτερος ιαγώνιος Κλάδος RAO - Right Anterior Oblique - εξιά Προσθιοπλάγια Προβολή LAO - Left Anterior Oblique - Αριστερή Προσθιοπλάγια Προβολή QCA - Quantitative Coronary Angiography - Ποσοτική Στεφανιογραφία WT - Wall Thickness - Τοιχωµατική Πάχυνση ΕΙ - Eccentricity Index - είκτης Εκκεντρότητας RI - Remodeling Index - είκτης Αναδιαµόρφωσης CFD - Computational Fluid Dynamics - Υπολογιστική Μηχανική Ρευστών WSS - Wall Shear Stress - Τοιχωµατική ιατµητική Καταπόνηση WP - Wall Pressure - Τοιχωµατική Πίεση MMP - Matrix Μetalloproteinase - Μεταλλοπρωτεϊνάσες Θεµέλιας Ουσίας 16

17 Περίληψη H στεφανιογραφία επιτρέπει την εκτίµηση σηµαντικών βλαβών, αλλά έχει περιορισµένη διαγνωστική αξία σε αρχόµενες βλάβες. Η τρισδιάστατη ανασύνθεση των στεφανιαίων αρτηριών του ανθρώπου µε τη χρήση µόνο του ενδοστεφανιαίου υπερηχογραφήµατος (IVUS) έχει το µειονέκτηµα ότι δεν παρέχει πληροφορίες σχετικά µε την πραγµατική γεωµετρία του αγγείου. Για το λόγο αυτό αναπτύχθηκε µια νέα τεχνική, το τρισδιάστατο IVUS (3D IVUS), το οποίο στηρίζεται στη σύνθεση των δεδοµένων της στεφανιογραφίας µε το IVUS. O καθετήρας IVUS εισάγεται εντός της στεφανιαίας αρτηρίας και, πριν από την έναρξη της απόσυρσης, πραγµατοποιείται στεφανιογραφία σε δύο κάθετες προβολές. Η στεφανιογραφία µαζί µε το ηλεκτροκαρδιογράφηµα αποθηκεύεται σε ψηφιακή µορφή DICOM. Από κάθε προβολή επιλέγεται ένα τελοδιαστολικό καρέ, στο οποίο µε κατάλληλη επεξεργασία εικόνας γίνεται εξαγωγή της τροχιάς του καθετήρα IVUS. Από τις δύο δισδιάστατες τροχιές προκύπτει η πραγµατική τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS, που αποτελεί τη «σπονδυλική στήλη», επάνω στην οποία θα τοποθετηθούν οι τοµές IVUS. Το IVUS πραγµατοποιείται µε καθετήρα 40 MHz, διαµέτρου 3F, ο οποίος κινείται µέσα σε θήκη µε σταθερή ταχύτητα 0.5 mm/sec. Η απόσυρση του καθετήρα IVUS µαζί µε το 17

18 ηλεκτροκαρδιογράφηµα καταγράφονται σε S-VHS βιντεοκασέτα, η οποία ψηφιοποιείται µε ειδική συσκευή. Από το σύνολο των υπερηχογραφικών τοµών επιλέγονται οι τελοδιαστολικές. Σε κάθε τοµή ανιχνεύεται το έσω περίγραµµα, που αντιστοιχεί στο όριο αυλού-έσω χιτώνα, και το έξω περίγραµµα, που αντιστοιχεί στο όριο µέσου-έξω χιτώνα. Κατόπιν προσδιορίζεται η ακριβής θέση των περιγραµµάτων της κάθε τοµής στην πραγµατική τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS. Με κατάλληλη υπολογιστική τεχνική από τα έσω περιγράµµατα δηµιουργείται ο αυλός και από τα έξω περιγράµµατα το τοίχωµα. Το τρισδιάστατο µοντέλο που προκύπτει επιτρέπει την πραγµατοποίηση µορφοµετρικών µετρήσεων τόσο του αυλού, όσο και του τοιχώµατος της στεφανιαίας αρτηρίας, εκτίµηση της πραγµατικής γεωµετρίας του αγγείου και προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής µε ειδικό πρόγραµµα υπολογιστικής µηχανικής των ρευστών. Με το 3D IVUS µπορεί να πραγµατοποιηθεί in vivo και µε ακρίβεια η τρισδιάστατη ανασύνθεση της πραγµατικής γεωµετρίας των στεφανιαίων αρτηριών. Αυτό επιτρέπει την µελέτη τόσο του αυλού, όσο και του τοιχώµατος της στεφανιαίας αρτηρίας σε συνθήκες εικονικής πραγµατικότητας. 18

19 1. Εισαγωγή Η αθηροσκλήρωση και οι επιπλοκές της αποτελούν στην εποχή µας την πρώτη αιτία νοσηρότητας και θνησιµότητας. Το σύνδροµο της αθηροσκλήρωσης έχει ιδιαίτερες και επικίνδυνες συνέπειες στις στεφανιαίες αρτηρίες, που στο σύνολό τους απαρτίζουν ό,τι ονοµάζουµε στεφανιαία νόσο. Η πρόοδος στη διάγνωση της νόσου βοήθησε σηµαντικά στην βαθύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών µηχανισµών της. Μέχρι σήµερα έχουν αναπτυχθεί διάφορες διαγνωστικές τεχνικές, επεµβατικές και µη, µεταξύ των οποίων η στεφανιογραφία εξακολουθεί να κατέχει εξέχουσα θέση. Η στεφανιογραφία εισήχθη στην κλινική πράξη το 1959 από τον Mason Sones και παραµένει ακόµη και σήµερα µέθοδος αναφοράς στη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου 1,2. Το κύριο µειονέκτηµά της είναι ότι απεικονίζει µόνο τον αυλό του αγγείου (αυλογραφία), χωρίς να δίνει επαρκείς πληροφορίες για την κατάσταση του τοιχώµατος. Η αντίληψη για την εξέλιξη της αθηρωµατικής πλάκας άλλαξε σηµαντικά, µετά την δηµοσίευση της πρωτοποριακής µελέτης του παθολογοανατόµου Seymour Glagov το Ο συγγραφέας διατύπωσε την υπόθεση ότι η αθηρωµατική πλάκα στα αρχικά στάδια της εξέλιξής της προβάλλει προς τα έξω, διατηρώντας σταθερό τον 19

20 αυλό, και ονόµασε το φαινόµενο αυτό θετική αναδιαµόρφωση (θετικό remodeling). Όταν το εµβαδόν της πλάκας υπερβεί το 40% του εµβαδού του αγγείου, τότε αυτός ο αντιρροπιστικός µηχανισµός χάνεται προοδευτικά και η πλάκα αρχίζει να περιορίζει τον αυλό. Το κύριο µειονέκτηµα της στεφανιογραφίας είναι ότι δεν ανιχνεύει έγκαιρα τέτοιες βλάβες, οι οποίες µπορεί µεν να προκαλούν µικρή στένωση και εποµένως να είναι ελεύθερες συµπτωµάτων, ωστόσο είναι ιδιαίτερα ασταθείς 2,4. Στη στεφανιογραφία η βαρύτητα της βλάβης εκτιµάται σε σχέση µε παρακείµενες περιοχές αναφοράς, οι οποίες «θεωρείται» αυθαίρετα ότι δεν έχουν αθηροσκλήρωση. Σύµφωνα µε νεότερα δεδοµένα, η αθηροσκλήρωση είναι διάχυτη νόσος, η οποία σε ορισµένες περιοχές είναι εντονότερη. Εποµένως, σε πολλές περιπτώσεις µε τη στεφανιογραφία η βλάβη υποεκτιµάται, καθώς συγκρίνεται µε περιοχές, που, αν και φαίνονται «φυσιολογικές», έχουν αθηροσκλήρωση 2. Έτσι γεννήθηκε η ανάγκη για την ανάπτυξη µια διαγνωστικής τεχνικής, που θα απεικόνιζε απευθείας το αγγειακό τοίχωµα. Το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφηµα (Intravascular Ultrasound, IVUS) αποτέλεσε την πρώτη επεµβατική τεχνική που επέτρεψε την τοµογραφική απεικόνιση των στεφανιαίων αρτηριών 2,5. Εισήχθη στην κλινική πράξη στα τέλη της δεκαετίας του 80 και συνέβαλε σηµαντικά στην έγκαιρη ανίχνευση της αθηρωµατικής πλάκας, στον υπολογισµό των διαστάσεων, της κατανοµής και της σύστασής της και στη µελέτη του αγγειακού remodeling 6-8. Η υψηλή διαγνωστική αξία του IVUS σε σχέση µε την στεφανιογραφία επιβεβαιώθηκε σε µια πρόσφατη εργασία, στην οποία οι ίδιοι ασθενείς µελετήθηκαν µε στεφανιογραφία και IVUS ως προς το µέγεθος της αθηρωµατικής πλάκας και βρέθηκε ότι, ενώ µε τη στεφανιογραφία η πλάκα ανιχνεύτηκε στο 10-20% των ασθενών, µε το IVUS η πλάκα ανιχνεύτηκε στο 50% των ασθενών 9. Το IVUS περιλαµβάνει δύο κύρια τµήµατα, τον καθετήρα, στο άκρο του οποίου βρίσκεται η πηγή των υπερήχων και την κονσόλα, που µετατρέπει το ηλεκτρικό σήµα σε εικόνα 5. Ο καθετήρας, που φέρει στο άκρο του την πηγή παραγωγής υπερήχων (20-40 MHz), εισάγεται εντός του αγγείου πέρα από τη βλάβη και στη συνέχεια αποσύρεται (pull back) είτε µηχανοκίνητα, είτε χειροκίνητα. Οι παραγόµενοι υπέρηχοι διαδίδονται κάθετα στο αγγειακό τοίχωµα και ανάλογα µε την σύσταση και το µέγεθός του ανακλώνται και επιστρέφουν στην πηγή, όπου το υπερηχογραφικό σήµα µετατρέπεται σε ηλεκτρικό και µεταφέρεται στην κονσόλα. Εκεί µε κατάλληλη υπολογιστική επεξεργασία παράγεται η εικόνα της τοµής. Υπάρχουν δύο τύποι IVUS ανάλογα µε τον καθετήρα που χρησιµοποιούν, το 20

21 µηχανικό (mechanical) και το ηλεκτρονικό (solid state). Στο µηχανικό IVUS ο καθετήρας φέρει στο άκρο του έναν πιεζοκρύσταλλο που περιστρέφεται 1800 φορές το δευτερόλεπτο και παράγει υπερήχους, ενώ στο ηλεκτρονικό IVUS υπάρχουν 64 πιεζοκρύσταλλοι, οι οποίοι ενεργοποιούνται διαδοχικά για την παραγωγή υπερήχων 5. Μια δισδιάστατη τοµή µε IVUS, αν και παρέχει σηµαντικές πληροφορίες για τη µορφολογία του αγγείου, δεν επιτρέπει τον ακριβή προσδιορισµό της έκτασης και της κατανοµής της αθηρωµατικής πλάκας στο χώρο. Για το λόγο αυτό αναπτύχθηκε το τρισδιάστατο IVUS (3D IVUS), το οποίο διακρίνεται σε γραµµικό (linear 3D IVUS) και σε πραγµατικό (real 3D IVUS). Στο γραµµικό 3D IVUS οι τοµές του αγγείου τοποθετούνται γραµµικά η µία κάτω από την άλλη, χωρίς να λαµβάνεται υπόψη η πραγµατική τρισδιάστατη γεωµετρία του αγγείου. Αυτό έχει ως συνέπεια να δηµιουργείται ένα ευθύ τρισδιάστατο αγγείο, το οποίο ναι µεν παρέχει πληροφορίες σχετικά µε το µέγεθος και την έκταση της πλάκας, αλλά δεν αντιπροσωπεύει την πραγµατική µορφή του αγγείου. Επιπρόσθετα, όπως φάνηκε σε σχετικές µελέτες, το γραµµικό 3D IVUS δεν προσφέρεται για αξιόπιστες µορφοµετρικές µετρήσεις της πλάκας, δεδοµένου ότι υποεκτιµά τον όγκο του τµήµατος της πλάκας που βρίσκεται κοντά στην έσω καµπυλότητα του αγγείου και υπερεκτιµά τον όγκο του τµήµατος της πλάκας που βρίσκεται κοντά στην έξω καµπυλότητα. To πραγµατικό τρισδιάστατο IVUS αποτελεί µια από τις νεότερες εξελίξεις στο χώρο της επεµβατικής καρδιολογίας και έχει ελαχιστοποιήσει όλα τα µειονεκτήµατα της στεφανιογραφίας και του γραµµικού 3D IVUS. Με την τεχνική αυτή γίνεται υπολογιστική σύνθεση των δεδοµένων της στεφανιογραφίας και του IVUS µε σκοπό την ανακατασκευή της πραγµατικής γεωµετρίας του στεφανιαίου αγγείου στο χώρο. Πιο συγκεκριµένα µε την στεφανιογραφία σε δύο επίπεδα προκύπτει η πραγµατική τρισδιάστατη πορεία του αγγείου, ενώ µε το IVUS λαµβάνονται τοµές του αγγείου, οι οποίες παρέχουν πληροφορίες σχετικά µε τη µορφή του αυλού και του τοιχώµατος Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί ότι τα στεφανιαία αγγεία δεν αποτελούν «άκαµπτους σωλήνες», στο τοίχωµα των οποίων αναπτύσσεται η αθηρωµατική πλάκα, αλλά υπάρχει µια δυναµική σχέση µεταξύ του αγγειακού τοιχώµατος και των διάφορων βιοχηµικών και αιµοδυναµικών παραγόντων που δρουν σ αυτό 13. Οι κύριοι αιµοδυναµικοί παράγοντες, που αλληλεπιδρούν µε το αγγειακό ενδοθήλιο, είναι η Τοιχωµατική ιατµητική Καταπόνηση (Wall Shear Stress, WSS), που οφείλεται στην τριβή που αναπτύσσεται µεταξύ των έµµορφων 21

22 στοιχείων του αίµατος και του ενδοθηλίου και η Τοιχωµατική Πίεση (Wall Pressure, WP), που οφείλεται στην υδροστατική επίδραση του αίµατος στο τοίχωµα 14. Οι παραπάνω τοπικοί αιµοδυναµικοί παράγοντες δρουν σε ειδικούς µεµβρανικούς υποδοχείς των ενδοθηλιακών κυττάρων και προκαλούν αλλαγή της γονιδιακής τους έκφρασης. Με αυτό τον τρόπο το αγγειακό τοίχωµα αναδιαµορφώνεται (remodeling) και προσαρµόζεται στις νέες αιµοδυναµικές συνθήκες 13. Το πραγµατικό 3D IVUS θα µπορούσε να συµβάλλει στην in vivo παρακολούθηση των παραπάνω αιµοδυναµικών και µορφολογικών αλλαγών των στεφανιαίων αγγείων µε σκοπό να γίνει καλύτερα αντιληπτός ο ακριβής µηχανισµός δηµιουργίας και εξέλιξης της αθηρωµατικής πλάκας. Σκοπός της µελέτης αυτής είναι η περιγραφή της µεθοδολογίας για την in vivo πραγµατική τρισδιάστατη ανασύνθεση των στεφανιαίων αρτηριών του ανθρώπου, ο έλεγχος της αξιοπιστίας της µεθόδου και η παρουσίαση των πιθανών κλινικών εφαρµογών της, οι οποίες περιλαµβάνουν την µορφοµετρική και γεωµετρική ανάλυση των στεφανιαίων αγγείων και την προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής. 22

23 2. Μεθοδολογία 2.1 Ιστορικό ασθενούς Ο ασθενής, που µελετήθηκε, ήταν άντρας, 52 ετών, νορµοτασικός µε φυσιολογικό λιπιδαιµικό προφίλ, χωρίς ατοµικό και κληρονοµικό ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Εισήχθη στην καρδιολογική κλινική για διαγνωστική στεφανιογραφία και πιθανή επεµβατική θεραπεία, γιατί προ δεκαηµέρου είχε υποστεί οξύ κατώτερο διατοιχωµατικό έµφραγµα του µυοκαρδίου. Η στεφανιογραφία ανέδειξε νόσο του πρόσθιου κατιόντα κλάδου (LAD), µε ήπια αθηρωµατική αλλοίωση πριν από την έκφυση του πρώτου διαγώνιου κλάδου (D 1 ) και σηµαντική στένωση 70-80% µετά την έκφυση του D 1. Κατόπιν έγινε IVUS, το οποίο έδειξε διάχυτη αθηρωµάτωση του εγγύς LAD, πριν τον D 1, χωρίς να προκαλεί περιορισµό του αυλού και επιβεβαίωσε την σηµαντική στένωση µετά τον D 1. Στο σηµείο της στένωσης έγινε αγγειοπλαστική και τοποθετήθηκε στεφανιαία ενδοπρόθεση επικαλυµµένη µε sirolimus (sirolimus eluting stent). Έγινε εκ νέου IVUS, που έδειξε πολύ καλή έκπτυξη του stent και πλήρη διάνοιξη του αυλού. 23

24 2.2 Τρισδιάστατη ανασύνθεση αρτηρίας Στεφανιογραφία Οδηγός καθετήρας (guiding catheter), διαµέτρου 7F a, εισήχθη µέχρι το στόµιο της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. ιαµέσου του οδηγού καθετήρα εισήχθη ο καθετήρας IVUS εντός του πρόσθιου κατιόντα κλάδου (LAD) µέχρι λίγο µετά την έκφυση του δεύτερου διαγώνιου κλάδου (D 2 ). Για την αποφυγή αγγειόσπασµου πριν και κατά τη διάρκεια της εισαγωγής του καθετήρα IVUS έγινε ενδοστεφανιαία έγχυση 200 mg νιτρογλυκερίνης. Πριν αρχίσει η απόσυρση (pull back) του καθετήρα IVUS, έγινε στεφανιογραφία σε δύο προβολές κάθετες µεταξύ τους. Οι προβολές που επιλέχθηκαν ήταν η LAO σε γωνία 60 µοιρών (LAO 60 o ) και η RAO σε γωνία 30 µοιρών (RAO 30 o ), οι οποίες καταγράφηκαν σε ψηφιακή µορφή DICOM (εικόνα 1). Κατά τη διάρκεια κάθε προβολής έγινε ταυτόχρονη λήψη του ηλεκτροκαρδιογραφήµατος (ΗΚΓ) του ασθενούς, το οποίο, επίσης, καταγράφηκε σε µορφή DICOM. Εικόνα 1. Σχηµατική παράσταση των προβολών RAO 30 ο και LAO 60 ο, οι οποίες είναι κάθετες µεταξύ τους Επεξεργασία των στεφανιογραφιών Με βάση το ΗΚΓ, από κάθε προβολή επιλέχθηκε µια τελοδιαστολική εικόνα. Ως τελοδιαστολική ορίστηκε η εικόνα, που αντιστοιχούσε στο έπαρµα R του ΗΚΓ. Σε κάθε επιλεγµένη τελοδιαστολική εικόνα ανιχνεύθηκε µε κατάλληλο πρόγραµµα ποσοτικής στεφανιογραφίας (QCA) το περίγραµµα του αυλού και η τροχιά του καθετήρα IVUS εντός του αυλού, πριν αρχίσει η απόσυρσή του (εικόνα 2). a 1F=0.33 mm 24

25 Εικόνα 2. Η αριστερή στεφανιαία αρτηρία σε δύο κάθετες προβολές (RAO 30ο, LAO 60ο). ιακρίνεται το στέλεχος (LMCA), o πρόσθιος κατιών (LAD) µε τον πρώτο (D1) και δεύτερο (D2) διαγώνιο κλάδο και η περισπώµενη αρτηρία (LCxA). Η συνεχής κόκκινη γραµµή αντιστοιχεί στον καθετήρα IVUS, ο οποίος εισήχθη εντός του LAD µέχρι λίγο µετά την έκφυση του D2. Με µπλε ανοιχτό χρώµα ανιχνεύεται το περίγραµµα του αυλού. 25

26 2.2.3 Πραγµατική τριδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS Χρησιµοποιώντας κατάλληλο πρόγραµµα υπολογιστικής σχεδίασης, έγινε αυτόµατα η σύνθεση των δύο δισδιάστατων τροχιών του καθετήρα IVUS και προέκυψε η πραγµατική τρισδιάστατη τροχιά του. Η τροχιά αυτή αποτέλεσε την «σπονδυλική στήλη», επάνω στην οποία τοποθετήθηκαν οι τοµές του αγγείου, που λήφθηκαν κατά τη διάρκεια της απόσυρσης του καθετήρα IVUS Ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφηµα Το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφηµα πραγµατοποιήθηκε µε το µηχανικό σύστηµα ενδοαγγειακής απεικόνισης ClearView, Boston Scientific, USA 15. Ο καθετήρας IVUS που χρησιµοποιήθηκε φέρει στο άκρο του έναν µετατροπέα, ο οποίος εκτελεί 1800 στροφές το δευτερόλεπτο και εκπέµπει υπερήχους µε συχνότητα 40 MHz. H απόσυρση του καθετήρα IVUS πραγµατοποιήθηκε εντός ενός καθετήραθήκης (sheathed catheter), διαµέτρου 3F, µε σταθερή µηχανοκίνητη ταχύτητα 0.5 mm/sec. Συνολικά το σύστηµα κατέγραφε 36 τοµές του αγγείου το δευτερόλεπτο. Κατά τη διάρκεια της απόσυρσης έγινε ταυτόχρονη καταγραφή του ηλεκτροκαρδιογραφήµατος, ώστε να επιλεγούν οι τελοδιαστολικές εικόνες. Όλα τα υπερηχογραφικά δεδοµένα µαζί µε το ΗΚΓ αποθηκεύθηκαν µε αναλογική µορφή σε 0.5 inch S-VHS βιντεοκασέτα. H απόσυρση του καθετήρα IVUS ολοκληρώθηκε, όταν αυτός έφτασε στο άκρο του καθετήρα οδηγού στο στόµιο της LCA Ψηφιοποίηση υπερηχογραφικών δεδοµένων και επιλογή τελοδιαστολικών τοµών Τα αναλογικής µορφής υπερηχογραφικά δεδοµένα ψηφιοποιήθηκαν σε µορφή MPEG-2 µε τη βοήθεια ειδικής συσκευής ψηφιοποίησης (frame grabber). Κατά την ψηφιοποίηση δόθηκε ιδιαίτερη προσοχή, ώστε το µέγεθος των ψηφιοποιηµένων εικόνων να είναι ένα προς ένα σε σχέση µε τις αναλογικές. Επειδή η διάµετρος του αγγείου µεταβάλλεται κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου κατά 5-10%, για να είναι οµοιογενές και ακριβές το τελικό αποτέλεσµα, θα έπρεπε να επιλεγούν τοµές που να ανήκουν στην ίδια φάση του καρδιακού κύκλου 10,16. Για το σκοπό αυτό επιλέχθηκε η τελοδιαστολική φάση, δεδοµένου ότι στη φάση αυτή οι στεφανιαίες αρτηρίες βρίσκονται στη µέγιστη διαστολή και εποµένως επιτρέπουν την διεξαγωγή αξιόπιστων µετρήσεων 17. Η 26

27 επιλογή των τελοδιαστολικών εικόνων έγινε µε κατάλληλο πρόγραµµα και µε βάση το έπαρµα R του ΗΚΓ 10. Στις επιλεγµένες εικόνες-τοµές έγινε βαθµονόµηση (calibration) µε βάση το γεγονός ότι η απόσταση µεταξύ δύο κουκίδων αντιπροσώπευε πραγµατική απόσταση 1 mm (εικόνα 3Β) Επεξεργασία τοµών IVUS Η ιστολογική ανατοµία b της τοµής µιας φυσιολογικής επικαρδιακής στεφανιαίας αρτηρίας περιλαµβάνει τρεις χιτώνες, τον έσω (ενδοθήλιο), το µέσο και τον έξω (εικόνα 3Α) 18. Η διακριτική ικανότητα των ενδοστεφανιαίων υπερήχων δεν επιτρέπει την απεικόνιση και των τριών χιτώνων. Με το IVUS διακρίνεται καθαρά το όριο του αίµατος µε το ενδοθήλιο λόγω της διαφοράς στην ακουστική διαπερατότητα µεταξύ υγρών-στερεών. Ο µέσος χιτώνας δεν ξεχωρίζει από τον έσω, γι αυτό και αποτελούν µαζί µια οντότητα, που κατά συνθήκη ονοµάζεται τοίχωµα 5. Ο µέσος χιτώνας φαίνεται σαν µια λεπτή υποηχοϊκή ζώνη λόγω µικρής περιεκτικότητας σε κολλαγόνες ίνες, η οποία µε την έξω ελαστική µεµβράνη διαχωρίζεται από τον έξω χιτώνα, που είναι πλούσιος σε κολλαγόνο και, εποµένως, υπερηχοϊκός. Υπερηχογραφικά το όριο µέσου-έξω χιτώνα (έξω ελαστική µεµβράνη) αποτελεί το έξω όριο του αγγείου (εικόνα 3Β) 5. Με βάση τα παραπάνω σε κάθε τοµή ανιχνεύτηκε: α. Το έσω περίγραµµα, που αντιστοιχούσε στο όριο αυλού-ενδοθηλίου, β. Το έξω περίγραµµα, που αντιστοιχούσε στο όριο µέσου-έξω χιτώνα και γ. Το σηµείο που αντιστοιχούσε στον καθετήρα IVUS. Η διαδικασία αυτή ονοµάζεται τµηµατική ανάλυση (segmentation) και πραγµατοποιήθηκε ηµιαυτόµατα µε ειδικό αλγόριθµο επεξεργασίας ιατρικής εικόνας (εικόνα 3Β). Κατά τη διαδικασία της ηµιαυτόµατης τµηµατικής ανάλυσης ο χρήστης b Ο έσω χιτώνας αποτελείται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και την υπενδοθηλιακή στιβάδα, η οποία περιέχει λείες µυϊκές ίνες και συνδετικό ιστό. Το πάχος αυτού του χιτώνα κυµαίνεται από 120 έως 200 µm σε υγιείς ενήλικες. Στην υπενδοθηλιακή στιβάδα βρίσκεται η έσω ελαστική µεµβράνη πάχους 25 µm, που αποτελείται από συνδετικό ιστό. O µέσος χιτώνας αποτελείται από πολλαπλές στιβάδες λείων µυϊκών ινών, που διατάσσονται κυκλοτερώς. Επίσης αποτελείται από ελαστικές και κολλαγόνες ίνες. Φυσιολογικά το πάχος του χιτώνα αυτού είναι µm. Όταν αναπτύσσεται η αθηρωµατική πλάκα υπενδοθηλιακά, το πάχος του µέσου χιτώνα µειώνεται στα 100 µm και σε πολύ σοβαρές βλάβες, η πλάκα καταλαµβάνει πλήρως το χώρο του µέσου χιτώνα. Ο µέσος χιτώνας περιβάλλεται από την έξω ελαστική µεµβράνη, η οποία είναι λεπτότερη του από την έσω (<20 µm) και αποτελείται από ελαστικές ίνες. Ο έξω χιτώνας αποτελείται από κολλαγόνες (τύπου ΙΙΙ) και ελαστικές ίνες. Οι κολλαγόνες ίνες διατάσσονται επιµήκως και σε µεγαλύτερη πυκνότητα σε σχέση µε το µέσο χιτώνα. Ο χιτώνας αυτός περιλαµβάνει τα αγγεία (vasa vasorum), τα νεύρα και τα λεµφαγγεία του αγγείου. Το πάχος του κυµαίνεται µm. Πέρα από τον έξω χιτώνα υπάρχει το επικαρδιακό λίπος (εικόνα 3Α). 27

28 είχε τη δυνατότητα να ελέγχει το τελικό αποτέλεσµα σε κάθε τοµή και να επεµβαίνει διορθωτικά, όπου απαιτούνταν. Η όλη διαδικασία της τµηµατικής ανάλυσης διήρκεσε περίπου 2 ώρες. Μετά την κατάτµηση πραγµατοποιήθηκε εξοµάλυνση (smoothing) των περιγραµµάτων, ώστε να απαλειφθούν οι γωνιώσεις. Εικόνα 3. Α. Ιστολογική τοµή φυσιολογικής στεφανιαίας αρτηρίας, όπου φαίνεται το ενδοθήλιο (α), ο µέσος χιτώνας (β) και ο έξω χιτώνας (γ). Β. Υπερηχογραφική τοµή της αρτηρίας, όπου διακρίνεται το έσω περίγραµµα (όριο αυλού-ενδοθηλίου) και το έξω περίγραµµα (έξω ελαστική µεµβράνη). Ο µέσος χιτώνας δεν ξεχωρίζει από τον έσω, για αυτό και αποτελούν µια οντότητα, που ονοµάζεται τοίχωµα. Στο κέντρο της εικόνας βρίσκεται ο καθετήρας IVUS διαµέτρου 3F. Η απόσταση µεταξύ δύο κουκίδων είναι 1 mm «Χαρτογράφηση» της πραγµατικής τροχιάς του καθετήρα IVUS Όπως προαναφέρθηκε, η πραγµατική τριδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS αποτέλεσε την «ραχοκοκαλιά», επάνω στην οποία τοποθετήθηκαν οι τοµές του αγγείου. Κάθε τοµή είχε συγκεκριµένη θέση πάνω στην τρισδιάστατη τροχιά, η οποία υπολογίστηκε σύµφωνα µε τη σχέση 1. αριθµ ός τοµ ής Θ έ σητοµ ής ( mm) = ταχύτητα απόσυρσης (1) συχνότητα λήψης τοµ ών Ο αριθµός τοµής ήταν ο ειδικός αριθµός, που αναγράφονταν σε κάθε τοµή, η ταχύτητα απόσυρσης ήταν σταθερή 0.5 mm/sec και η συχνότητα λήψης τοµών σταθερή, 36 τοµές το δευτερόλεπτο. Το τελικό αποτέλεσµα εκφραζόταν σε mm και 28

29 αντιπροσώπευε την απόσταση της κάθε τοµής από την αρχή της τροχιάς του καθετήρα IVUS Τοποθέτηση των περιγραµµάτων στην τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS Αφού υπολογίστηκαν όλες οι θέσεις των τοµών επάνω στην τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS, µε την εφαρµογή ειδικού αλγορίθµου, που υλοποιήθηκε σε σχεδιαστικό πρόγραµµα, το έσω και έξω περίγραµµα κάθε τοµής τοποθετήθηκε κάθετα στο αντίστοιχο σηµείο του στην τρισδιάστατη τροχιά. Έτσι προέκυψε ένα σύστηµα έσω και έξω περιγραµµάτων, το οποίο αποτέλεσε τον «σκελετό» του αγγείου (εικόνα 4). Στη συνέχεια µε κατάλληλο αλγόριθµο δηµιουργήθηκαν δύο επιφάνειες, µία για τα έσω και µια για τα έξω περιγράµµατα. Οι δηµιουργία της κάθε επιφάνειας στηρίχθηκε στην αρχή ότι έπρεπε να διέρχεται από όλα τα περιγράµµατα, που την όριζαν. Τελικά δηµιουργήθηκε ένα τρισδιάστατο µοντέλο που αναπαριστούσε την πραγµατική τρισδιάστατη γεωµετρία του στελέχους της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας (LMCA) και του πρόσθιου κατιόντα κλάδου (LAD) µε αυλό και τοίχωµα. Εικόνα 4. Το έσω και έξω περίγραµµα της κάθε τοµής τοποθετήθηκε κάθετα σε συγκεκριµένο σηµείο της τροχιάς του καθετήρα IVUS. Με µπλε διακρίνονται τα έξω και µε κόκκινο τα έσω περιγράµµατα. Επίσης διακρίνεται η κεντρική γραµµή του αγγείου. 29

30 2.2.9 Αξιοπιστία της µεθόδου Η αξιοπιστία της µεθόδου που εφαρµόστηκε, ελέγχθηκε συγκρίνοντας το µήκος που διήνησε ο καθετήρας IVUS κατά την απόσυρση, όπως προέκυψε από τη σχέση 2, το οποίο θεωρήθηκε µήκος αναφοράς, µε το µήκος της πραγµατικής τρισδιάστατης τροχιάς του καθετήρα IVUS, όπως προέκυψε από τη σύνθεση των στεφανιογραφικών προβολών. σύνολο τοµ ών ύνολικ ό µ ήκος αγγείου ( mm) = 0.5mm / sec 36τοµ ές / sec Σ (2) εδοµένου ότι η τρισδιάστατη γεωµετρία του µοντέλου προέκυψε από τη σύνθεση των δύο κάθετων στεφανιογραφικών προβολών, θα έπρεπε το περίγραµµα του αυλού του µοντέλου να έχει υψηλή συσχέτιση µε το περίγραµµα του αυλού στις αντίστοιχες στεφανιογραφικές προβολές. Για τον λόγο αυτό συγκρίθηκε ποιοτικά το περίγραµµα του αυλού του τρισδιάστατου µοντέλου µε το περίγραµµα του αγγείου στη στεφανιογραφία, θεωρώντας το περίγραµµα της στεφανιογραφίας ως περίγραµµα αναφοράς. 2.3 Εφαρµογές της µεθόδου Το τρισδιάστατο µοντέλο, που δηµιουργήθηκε, χρησιµοποιήθηκε για την πραγµατοποίηση µορφοµετρικών και γεωµετρικών αναλύσεων ολόκληρου ή τµήµατος του αγγείου, την προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής και τη µελέτη της επίδρασης των τοπικών αιµοδυναµικών παραγόντων στην αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αγγείων. Όλες οι παράµετροι, που υπολογίστηκαν, φαίνονται στον πίνακα Μορφοµετρική ανάλυση Αρχικά προσδιορίστηκε η τρισδιάστατη κεντρική γραµµή του αγγείου. Για τον προσδιορισµό της το τρισδιάστατο µοντέλο διαιρέθηκε σε n τοµές που ισαπείχαν 1 mm µεταξύ τους. Στην επιφάνεια κάθε τοµής του αυλού υπολογίστηκε το κεντροειδές c και στη συνέχεια σχεδιάστηκε η τρισδιάστατη καµπύλη που ένωνε όλα c Κεντροειδές είναι το κέντρο µάζας ενός αντικειµένου µε οµοιογενή πυκνότητα. 30

31 τα κεντροειδή, η οποία αντιστοιχούσε στην κεντρική γραµµή της αρτηρίας (εικόνα 4). Πρέπει να σηµειωθεί ότι η τρισδιάστατη γεωµετρία της κεντρικής γραµµής του αγγείου διέφερε από την τρισδιάστατη τροχιά του καθετήρα IVUS, δεδοµένου ότι σε κάθε τοµή ο καθετήρας IVUS δεν περνούσε κατ ανάγκη από το κεντροειδές. Πίνακας 1. Οι µορφοµετρικές, γεωµετρικές και αιµοδυναµικές παράµετροι που υπολογίστηκαν. Παράµετρος Συµβολισµός Μονάδες Τύπος Εµβαδόν αγγείου Ε αγγείου m 2 Εµβαδόν αυλού E αυλού m 2 Εµβαδόν τοιχώµατος Ε τοιχώµατος m 2 Ε τοιχώµατος = Ε αγγείου - E αυλού Εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος Eτοιχώµατος PA % 100 E αγγείου είκτης remodeling RI αγγε ί ου βλ άβη RI = ( E + E πω ) / 2 E αγγείου υγιές εγγύς αγγείου υγιές ά Μεταβολή εµβαδού αυλού E Ε = ( E + E πω ) / 2 Όγκος αγγείου V αγγείου m 3 Όγκος αυλού V αυλού m 3 αυλούυγιές εγγύς Eαυλού βλάβη αυλούυγιές ά Όγκος τοιχώµατος V τοιχώµατος m 3 V τοιχώµατος = V αγγείου - V αυλού Vτοιχώµατος Εκατοστιαίος όγκος πλάκας PV % 100 V Ακτίνα αγγείου R αγγείου m Ακτίνα αυλού R αυλού m αγγείου Πάχος τοιχώµατος WT m WT = R αγγείου - R αυλού Μέγιστο πάχος τοιχώµατος maxwt m Ελάχιστο πάχος τοιχώµατος minwt m είκτης εκκεντρότητας πλάκας EI % maxwt minwt 100 maxwt Καµπυλότητα κ m -1 1 κ = R Στρέψη τ Τοιχωµατική διατµητική u WSS N/m 2 t WSS = µ wall καταπόνηση n Μοριακό ιξώδες µ Kg m -1 sec -1 Ταχύτητα u m/sec Τοιχωµατική Πίεση WP Ν/m 2 31

32 α. Εµβαδοµέτρηση αγγείου Όπως προαναφέρθηκε το αγγείο διαιρέθηκε σε n τοµές. Σε κάθε τοµή υπολογίστηκε το εµβαδόν του αυλού (E αυλού ), το εµβαδόν του τοιχώµατος (Ε τοιχώµατος ), το εµβαδόν του αγγείου (Ε αγγείου ) (σχέση 3, εικόνα 5). Επίσης υπολογίστηκε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PΑ), ο δείκτης remodeling (RΙ) του αγγείου και η µεταβολή στένωσης του αυλού ( Ε). Ε αγγείου = E αυλού + Ε τοιχώµατος (3) Το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PΑ) ήταν δείκτης του µεγέθους της πλάκας και υπολογίστηκε από το πηλίκο του εµβαδού τοιχώµατος προς το συνολικό εµβαδόν του αγγείου (σχέση 4). Eτοιχώµατος PA= 100% (4) E αγγείου Ο δείκτης αναδιαµόρφωσης (RΙ) του αγγείου µετρήθηκε συγκρίνοντας το εµβαδόν του αγγείου στην περιοχή της βλάβης (Ε αγγείου βλάβη ) µε τον µέσο όρο των εµβαδών του αγγείου σε δύο φυσιολογικές περιοχές αναφοράς, πριν (Ε αγγείου υγιές εγγύς ) και µετά (Ε αγγείου υγιές άπω ) τη βλάβη (σχέση 5). Οι περιοχές αναφοράς θα έπρεπε να έχουν εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) µικρότερο του 40%, δεδοµένου ότι αντιπροσώπευαν, κατά παραδοχή, την κατάσταση στην οποία βρισκόταν η περιοχή της βλάβης πριν από την εµφάνιση της βλάβης 19. Ως περιοχές αναφοράς επιλέγησαν οι τοµές 12 και 63. Αν το εµβαδόν του αγγείου στη βλάβη ήταν µεγαλύτερο από το εµβαδόν αγγείου στην περιοχή αναφοράς (RI 1.1), τότε το remodeling ήταν θετικό (positive remodeling), αν το εµβαδόν του αγγείου στη βλάβη ήταν µικρότερο από το εµβαδόν αγγείου στην περιοχή αναφοράς (RI<0.9), τότε το remodeling ήταν αρνητικό (negative remodeling) και αν 0.9<RI<1.1, τότε το remodeling ήταν ενδιάµεσο (intermediate remodeling) (εικόνα 6Α) 20,21. RI E αγγείου βλάβη = ( Eαγγείου υγιές εγγύς + Eαγγείου υγιές άπω ) / (5) 2 32

33 Η µεταβολή στένωσης του αυλού ( Ε) υπολογίστηκε συγκρίνοντας το εµβαδόν του αυλού στην περιοχή της βλάβης (Ε αυλού βλάβη ) µε τον µέσο όρο των εµβαδών του αυλού σε δύο φυσιολογικές περιοχές αναφοράς, πριν (Ε αυλού υγιές εγγύς ) και µετά (Ε αυλού υγιές άπω ) τη βλάβη. Ως περιοχές αναφοράς επιλέγησαν οι τοµές 12 και 63. Αν η περιοχή της βλάβης είχε µεγαλύτερο εµβαδόν αυλού σε σχέση µε την περιοχή αναφοράς, τότε Ε 1, ενώ, αν η περιοχή της βλάβης είχε µικρότερο εµβαδόν αυλού σε σχέση µε την περιοχή αναφοράς, τότε Ε<1 (εικόνα 6Β). Eαυλού βλάβη = ( E + E πω ) / 2 Ε (6) αυλούυγιές εγγύς αυλούυγιές ά Εικόνα 5. Η αρτηρία διαιρέθηκε σε 64 ισαπέχουσες τοµές, που απείχαν 1 mm. Μεταξύ δύο γειτονικών τοµών δηµιουργήθηκε ένας στοιχειώδης όγκος, που περιλάµβανε αυλό και τοίχωµα. β. Ογκοµέτρηση αγγείου Με τη βοήθεια σχεδιαστικού προγράµµατος δηµιουργήθηκε µεταξύ δύο γειτονικών τοµών ένας όγκος, που ονοµάστηκε όγκος αγγείου (V αγγείου ), και περιλάµβανε τον όγκο του αυλού (V αυλού ) και τον όγκο του τοιχώµατος (V τοιχώµατος ) (σχέση 7, εικόνα 5). Συνολικά δηµιουργήθηκαν n-1 όγκοι, όπου n ήταν ο αριθµός των τοµών. 33

34 V αγγείου = V αυλού + V τοιχώµατος (7) Σε κάθε όγκο υπολογίστηκε ο εκατοστιαίος όγκος πλάκας (PV), ο οποίος ήταν δείκτης του µεγέθους της πλάκας (σχέση 8). Vτοιχώµατος PV = 100% (8) V αγγείου Α. Β. Εικόνα 6. Μετωπιαία διατοµή του αυλού, Α. Για τον υπολογισµό του remodeling στις βλάβες (τοµές E και C) οι τοµές R1 και R2 θεωρήθηκαν ως τοµές αναφοράς. Στην τοµή E ο δείκτης RI είναι µεγαλύτερος από 1.1 και εποµένως έχουµε θετικό remodeling. Αντίθετα, στην περιοχή C o RI<0.9 και εποµένως έχουµε αρνητικό remodeling. Στην τοµή R1 o δείκτης εκκεντρότητας (EI) της πλάκας τείνει προς το 0% (συγκεντρική πλάκα), στην τοµή R2 ο EI ισούται µε 50% και στην τοµή C ο ΕΙ τείνει προς το 100% (έκκεντρη πλάκα), Β. H τοµή R αντιπροσωπεύει το φυσιολογικό εύρος αυλού. Στην τοµή S1 υπάρχει στένωση ( Ε<1), ενώ στην τοµή S2 υπάρχει διάταση του αυλού ( Ε>1). γ. Πάχος τοιχώµατος, ακτίνα αυλού και αγγείου Από το κεντροειδές κάθε τοµής σχεδιάστηκαν µε αυτόµατο τρόπο 40 ακτίνες (R), οι οποίες διαιρούσαν το έσω περίγραµµα σε 40 ισοµήκη τµήµατα και επεκτείνονταν µέχρι το έξω περίγραµµα (εικόνα 7). Σε κάθε τοµή υπολογίστηκε η ακτίνα του αυλού (R αυλού ), η ακτίνα του τοιχώµατος (R τοιχώµατος ), που αντιστοιχούσε στο πάχος του τοιχώµατος (Wall Thickness, WT) και η ακτίνα του αγγείου (R αγγείου ) (σχέση 9). 34

35 R αγγείου = R αυλού + WT (9) Για τον προσδιορισµό της εκκεντρότητας της πλάκας µετρήθηκε ο δείκτης εκκεντρότητας (ΕΙ) µε βάση τη σχέση 10, όπου maxwt ήταν η µέγιστη και minwt η ελάχιστη ακτίνα του τοιχώµατος σε κάθε τοµή (εικόνα 7). Ο ΕΙ έπαιρνε τιµές από και όσο πιο αυξηµένος ήταν, τόσο πιο έκκεντρη ήταν η βλάβη, ενώ, όσο πλησίαζε προς το µηδέν, η βλάβη γινόταν συγκεντρική (εικόνα 6Α) 22,23. maxwt minwt EI = 100% (10) maxwt Τέλος, µε τον συντελεστή συσχέτισης Pearson διερευνήθηκε, αν το µέγιστο πάχος τοιχώµατος (maxwt) σχετίζεται και σε τι βαθµό, τόσο µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) όσο και µε τον εκατοστιαίο όγκο πλάκας (PV). Εικόνα 7. Τοµή του αγγείου στην οποία φαίνεται το τοίχωµα και ο αυλός. Το σηµείο Α είναι το κεντροειδές του αυλού. Από το κεντροειδές σχεδιάστηκαν µε αυτόµατο τρόπο 40 ακτίνες (R), οι οποίες διαιρούσαν το έσω περίγραµµα σε 40 ισοµήκη τµήµατα και επεκτείνονταν µέχρι το έξω περίγραµµα. Στην εικόνα έχουν σχεδιαστεί µόνο 4 ακτίνες. Στην ακτίνα AΓ, το ΑΒ είναι η ακτίνα του αυλού, το ΒΓ είναι το πάχος του τοιχώµατος και το άθροισµα ΑΒ και ΒΓ είναι η ακτίνα του αγγείου. ιακρίνεται επίσης το µέγιστο (maxwt) και ελάχιστο (minwt) πάχος του τοιχώµατος, από τα οποία υπολογίστηκε ο δείκτης εκκεντρότητας της πλάκας (EI). 35

36 δ. Ογκοµέτρηση πλάκας Το τµήµα του αγγείου µε τη µεγαλύτερη αγγειογραφικά στένωση (λίγο µετά την έκφυση του D 1 ) αποσπάστηκε από το υπόλοιπο αγγείο µε κατάλληλη υπολογιστική τεχνική, προκειµένου να µελετηθεί καλύτερα. Στο τµήµα αυτό προσδιορίστηκε ο όγκος της πλάκας και συγκρίθηκε µε τον όγκο του αυλού και του τοιχώµατος. Επίσης συγκρίθηκε ο εκατοστιαίος όγκος πλάκας (PV) του τµήµατος αυτού µε το PV του υπόλοιπου αγγείου. ε. Φυσιολογικό-παχύ τοίχωµα Επειδή µε το IVUS είναι αδύνατον να προσδιοριστούν µε ακρίβεια τα όρια του µέσου χιτώνα, ως τοίχωµα θεωρήθηκε ο έσω και µέσος χιτώνας και εποµένως ως πάχος τοιχώµατος ορίστηκε η απόσταση από το όριο αίµατος-ενδοθηλίου µέχρι την έξω ελαστική µεµβράνη 5. Το µέγιστο πάχος τοιχώµατος θεωρήθηκε ως ο πιο αξιόπιστος δείκτης για το µέγεθος του τοιχώµατος 24. Σύµφωνα µε ιστολογικές και υπερηχογραφικές µελέτες το φυσιολογικό µέγιστο πάχος του τοιχώµατος (έσω και µέσος χιτώνας) είναι µικρότερο από 0.5 mm 24,25. Εποµένως το όριο των 0.5 mm χρησιµοποιήθηκε, για να διαχωρίσει το φυσιολογικό από το παθολογικό τοίχωµα. Με βάση τα παραπάνω το αγγείο χωρίστηκε σε δύο περιοχές, εκ των οποίων η πρώτη περιλάµβανε τµήµατα του αγγείου µε µέγιστο πάχος τοιχώµατος maxwt<0.5 mm και η δεύτερη τµήµατα µε maxwτ 0.5 mm. Οι περιοχές αυτές συγκρίθηκαν ως προς τον δείκτη remodeling (RI) και τον δείκτη εκκεντρότητας (EΙ). στ. Θετικό-αρνητικό remodeling Με βάση τον δείκτη remodeling (RI) το αγγείο χωρίστηκε σε δύο περιοχές, η πρώτη περιλάµβανε τµήµατα του αγγείου µε αρνητικό remodeling (RI<0.9) και η δεύτερη τµήµατα µε θετικό remodeling (RI 1.1). Με το Student s t-test και την αντίστοιχη µη-παραµετρική δοκιµασία Mann-Whitney για ανεξάρτητα δείγµατα συγκρίθηκαν οι µέσοι όροι διαφόρων µορφοµετρικών παραµέτρων (PA, Ε, maxwt, ΕΙ, κ και τ) στις δύο αυτές περιοχές. ζ. Σχέση εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) µε τη µεταβολή αυλού ( Ε) στο θετικό remodeling εδοµένου ότι το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) και η µεταβολή αυλού ( Ε) αποτελούν αξιόπιστους δείκτες της κατάστασης του αυλού και του 36

37 τοιχώµατος αντίστοιχα, υπολογίστηκε η σχέση µεταξύ Ε και PA στις βλάβες µε θετικό remodeling. Στη συνέχεια οι βλάβες µε θετικό remodeling χωρίστηκαν σε 7 περιοχές ανάλογα µε το PA (Περιοχή 1: PA=31-35, Περιοχή 2: PA=36-40, Περιοχή 3: PA=41-45, Περιοχή 4: PA=46-50, Περιοχή 5: PA=51-55, Περιοχή 6: PA=56-60, Περιοχή 7: PA=61-71) και υπολογίστηκε η Ε για κάθε περιοχή. Αυτό έγινε, για να διερευνηθεί, αν στο συγκεκριµένο αγγείο οι βλάβες θετικού remodeling υπακούουν στο φαινόµενο Glagov, σύµφωνα µε το οποίο ο αυλός ενός αγγείου διατηρείται σταθερός εφόσον το εµβαδόν του τοιχώµατος δεν υπερβαίνει το 40% του εµβαδού του αγγείου. η. Μελέτη του αγγείου κατά περιοχές Με βάση τα σηµεία έκφυσης των µεγάλων κλάδων του LAD, ξεκινώντας από το εγγύς τµήµα του αγγείου δηµιουργήθηκαν 3 τοµές, η πρώτη αµέσως µετά την έκφυση της LCxA, η δεύτερη αµέσως µετά την έκφυση του D 1 και η τρίτη αµέσως µετά την έκφυση του D 2. Οι τοµές αυτές διαίρεσαν την αρτηρία σε 4 τµήµατα µήκους 20, 24, 14 και 6 mm αντίστοιχα. Το 1 ο και 4 ο τµήµα ονοµάστηκαν περιοχή 1, το 2 ο τµήµα ονοµάστηκε περιοχή 2 και το 3 ο τµήµα ονοµάστηκε περιοχή 3. Mε την απλή µη-συσχετισµένη ανάλυση της διακύµανσης (ANOVA) και την αντίστοιχη µηπαραµετρική δοκιµασία Kruskal-Wallis έγινε σύγκριση των τριών περιοχών ως προς τις διάφορες µορφοµετρικές και γεωµετρικές παραµέτρους Τρισδιάστατη γεωµετρία της αρτηρίας Για τον προσδιορισµό της γεωµετρίας ενός τρισδιάστατου αντικειµένου απαιτείται η γνώση δύο παραµέτρων, της καµπυλότητας (curvature, κ) και της στρέψης (torsion, τ). Ποιοτικά, η καµπυλότητα εκφράζει την απόκλιση από την ευθεία (όσο µεγαλύτερη η απόκλιση από την ευθεία, τόσο µεγαλύτερη η καµπυλότητα) και η στρέψη εκφράζει την απόκλιση από το επίπεδο (όσο µεγαλύτερη η απόκλιση από το επίπεδο, τόσο µεγαλύτερη η στρέψη). Ποσοτικά, οι παράµετροι αυτοί σε ένα σηµείο µιας τρισδιάστατης καµπύλης υπολογίζονται από τις σχέσεις 11 και 12 της διαφορικής γεωµετρίας, 2 2 ( y' z'' y'' z' ) + ( z' x'' z'' z' ) + ( x' y'' x'' y' ) 2 κ = ( ' ' ' ) (11) z + y + z 1/ 2 37

38 x' y' z' abs x'' y'' z'' x''' y''' z''' τ = (12) ( y' z'' y'' z' ) 2 + ( z' x'' z'' x' ) 2 + ( x' y'' x'' x'' y ' ) 2 όπου x, y, z είναι οι καρτεσιανές συντεταγµένες του σηµείου στο χώρο και, και αντιπροσωπεύουν την πρώτη, δεύτερη και τρίτη παράγωγο αντίστοιχα 26. Στο σηµείο αυτό αξίζει να σηµειωθεί ότι όσον αφορά την καµπυλότητα, εκτός από τη σχέση 11, υπάρχει και εναλλακτική µέθοδος υπολογισµού της. Όπως φαίνεται στην εικόνα 8 από ένα συγκεκριµένο σηµείο Α µιας τρισδιάστατης καµπύλης περνάει µόνο ένας κύκλος, ο οποίος είναι εφαπτοµενικός στην καµπύλη. Το αντίστροφο της ακτίνας R του κύκλου αυτού είναι η καµπυλότητα της καµπύλης στο σηµείο Α (σχέση 13) κ = (13) R Εικόνα 8. Η καµπυλότητα µια τρισδιάστατης καµπύλης στο σηµείο Α είναι το αντίστροφο της ακτίνας R του κύκλου, που περνάει εφαπτοµενικά από το σηµείο Α. Στο τρισδιάστατο µοντέλο της παρούσας µελέτης σε κάθε σηµείο της κεντρική γραµµής (κεντροειδές) προσδιορίστηκε αυτόµατα η καµπυλότητα και η στρέψη µε την εφαρµογή ενός ειδικού αλγορίθµου, που αναπτύχθηκε και υλοποιήθηκε σε ειδικό πρόγραµµα υπολογιστικής σχεδίασης. Συνολικά υπολογίστηκαν n τιµές για την καµπυλότητα κ και n τιµές για την στρέψη τ. Οι τιµές αυτές αναπαραστάθηκαν γραφικά σε σχέση µε το µήκος του αγγείου. Επίσης, 38

39 διερευνήθηκε η ύπαρξη συσχέτισης µεταξύ κ και τ και των διαφόρων µορφοµετρικών παραµέτρων και ειδικότερα µε το εµβαδόν αυλού, εµβαδόν αγγείου, εµβαδόν τοιχώµατος και πάχος τοιχώµατος. Στο έσω περίγραµµα κάθε τοµής (όριο αυλού-ενδοθηλίου) δηµιουργήθηκαν 40 σηµεία, στο καθένα από τα οποία αντιστοιχούσε κάποιο πάχος τοιχώµατος (WT). Με ένωση των αντίστοιχων σηµείων κάθε τοµής κατά τον επιµήκη άξονα του αγγείου δηµιουργήθηκαν συνολικά 40 ισο-καµπύλες, οι οποίες ξεκινούσαν από την αρχή και έφταναν µέχρι το τέλος του αγγείου (εικόνα 9). Κάθε ισο-καµπύλη περιλάµβανε 64 σηµεία (όσες και οι τοµές του αγγείου), στα οποία µετρήθηκε ο µέσος όρος του WT. Στη συνέχεια προσδιορίστηκε η ισο-καµπύλη, που βρίσκονταν κοντά στην έσω, και η ισο-καµπύλη, που βρίσκονταν κοντά στην έξω καµπυλότητα του αγγείου, και συγκρίθηκε ο µέσος όρος του πάχους του τοιχώµατος στην έσω µε το µέσο όρο του πάχους του τοιχώµατος στην έξω καµπυλότητα. Ως έσω καµπυλότητα ορίστηκε το τµήµα του αγγείου που ήταν σε επαφή µε τον καρδιακό µυ (επικάρδιο), ενώ το διαµετρικά αντίθετο τµήµα του αγγείου, που βρισκόταν σε επαφή µε το περικάρδιο, ήταν η έξω καµπυλότητα. Εικόνα 9. Σε ολόκληρη την επιφάνεια του αυλού δηµιουργήθηκαν 40 ισο-καµπύλες που ισαπείχαν. Σε κάθε ισο-καµπύλη υπολογίστηκε ο µέσος όρος του πάχους του τοιχώµατος. Στην εικόνα διακρίνεται µια ισο-καµπύλη στην επιφάνεια του αυλού. Επίσης διακρίνεται η έσω και η έξω καµπυλότητα του αγγείου. Ως έσω καµπυλότητα ορίστηκε το τµήµα του αγγείου που ήταν σε επαφή µε τον καρδιακό µύ, ενώ το διαµετρικά αντίθετο τµήµα του αγγείου ήταν η έξω καµπυλότητα. 39

40 2.3.3 Προσοµοίωση ενδοστεφανιαίας ροής Στο υπό µελέτη αγγείο προσοµοιώθηκε η ενδοστεφανιαία ροή και υπολογίστηκαν διάφορες αιµοδυναµικές παράµετροι. Η προσοµοίωση πραγµατοποιήθηκε µε τη χρήση κατάλληλων προγραµµάτων Υπολογιστικής Μηχανικής Ρευστών (Computational Fluid Dynamics, CFD), οι δυνατότητες και η ισχύς των οποίων έχουν πιστοποιηθεί µε πολλαπλές πειραµατικές µετρήσεις 14. α. ηµιουργία πλέγµατος H υπολογιστική ανάλυση απαιτεί την δηµιουργία πλέγµατος (grid generation), δηλαδή την διαίρεση του όγκου του αυλού σε πολλούς µικρότερους όγκους, οι οποίοι ονοµάζονται πεπερασµένα στοιχεία (finite-elements). Τα πεπερασµένα στοιχεία µπορεί να έχουν διάφορα σχήµατα (εικόνα 10). Στην παρούσα µελέτη για τη δηµιουργία πλέγµατος χρησιµοποιήθηκαν υπολογιστικά εξάεδρα. Οι εξισώσεις ροής ολοκληρώθηκαν για όλα τα πεπερασµένα στοιχεία και επιλύθηκαν ταυτόχρονα µε βάση την επαναληπτική διαδικασία. Για τη δηµιουργία του πλέγµατος χρησιµοποιήθηκε κατάλληλο πρόγραµµα, το οποίο δηµιούργησε ένα µη-δοµηµένο πλέγµα (unstructured grid), διαιρώντας τον αυλό καταρχήν σε 150 ισαπέχουσες τοµές και κατόπιν την περιφέρεια κάθε τοµής σε 30 ίσα διαστήµατα (ανά 12 µοίρες). Τελικά δηµιουργήθηκαν υπολογιστικά εξάεδρα. Εικόνα 10. ιάφορα σχήµατα πεπερασµένων στοιχείων που χρησιµοποιούνται για την κατασκευή υπολογιστικών δικτύων. Στην παρούσα µελέτη χρησιµοποιήθηκαν τα υπολογιστικά εξάεδρα. 40

41 β. Εξισώσεις ροής Η ροή του αίµατος εντός των στεφανιαίων αρτηριών καθορίστηκε από τις εξισώσεις Navier-Stokes, oι οποίες ισχύουν για όλα τα ρευστά. Οι εξισώσεις αυτές περιγράφουν την διατήρηση της µάζας (continuity) (σχέση 14) και τη διατήρηση της ορµής και ενέργειας (momentum) (σχέση 15) 27. ιατ ήρηση µ άζας, ( ρui ) = 0 (14) x i P u u i j ιατ ή ρηση ορµ ής καιενέργειας, ( ρui ) + ( ρuiu j ) = + µ ( + ) (15) t xi xi xi x j xi όπου, i, j = 1, 2, 3, u είναι η ταχύτητα (velocity, m/sec), µ είναι το µοριακό ιξώδες (viscosity, Kg m -1 sec -1 ) του αίµατος, P είναι η αρτηριακή πίεση (blood pressure, Ν/m 2 ) και ρ η πυκνότητα (density, Kg/m 3 ). γ. Αρχικές και οριακές συνθήκες Για την εφαρµογή των εξισώσεων Navier-Stokes θεωρήθηκε ότι η ροή ήταν τρισδιάστατη (three-dimensional), σταθερή (steady), γραµµική (laminar) και ισοθερµική (isothermal), χωρίς την εφαρµογή εξωτερικών δυνάµεων. Tο αρτηριακό τοίχωµα θεωρήθηκε άκαµπτο, ενώ το αίµα ασυµπίεστο, µη-νευτώνειο, µε σταθερή πυκνότητα ρ=1058 Kg/m 3 και µοριακό ιξώδες µ, το οποίο καθοριζόταν από τον εκθετικό νόµο (power law) 14,28. Οι οριακές συνθήκες για την προσοµοίωση της ενδοστεφανιαίας ροής καθορίστηκαν ως εξής: Εφαρµόστηκε σταθερή ταχύτητα αίµατος 0.17 m/sec στην είσοδο του αγγείου, ενώ κοντά στο τοίχωµα του αγγείου η ταχύτητα θεωρήθηκε µηδενική (non-slip condition). Η ολική παροχή στην έξοδο και στην είσοδο θεωρήθηκε ίση. δ. Αριθµητική επίλυση Το υπολογιστικό δίκτυο που δηµιουργήθηκε και οι συνθήκες ροής µεταφέρθηκαν σε ειδικό πρόγραµµα υπολογιστικής µηχανικής ρευστών, µε το οποίο έγινε η προσοµοίωση και επίλυση του προβλήµατος. Το πρόγραµµα αυτό χρησιµοποίησε την µέθοδο των πεπερασµένων στοιχείων προκειµένου να επιλύσει τις κυβερνώσες εξισώσεις Navier-Stokes για την µάζα, την ορµή και την ενέργεια. Το 41

42 σύστηµα των εξισώσεων θεωρήθηκε ότι συνέκλινε, όταν η µέγιστη διαφορά της ταχύτητας µεταξύ δύο διαδοχικών επαναλήψεων ήταν µικρότερη από ε. Μεταβλητές που υπολογίστηκαν Η κύρια µεταβλητή που υπολογίστηκε ήταν η Τοιχωµατική ιατµητική Καταπόνηση (Wall Shear Stress, WSS, Ν/m 2 ) d, σύµφωνα µε τη σχέση 16. WSS u n t = µ wall (16) όπου u t (m/sec) είναι η εφαπτοµενική στο τοίχωµα συνιστώσα της ταχύτητας και n το µοναδιαίο διάνυσµα κάθετο στο τοίχωµα. Επίσης υπολογίστηκε το µοριακό ιξώδες (viscosity, Kg m -1 sec -1 ) η ταχύτητα (velocity, m/sec) και η Τοιχωµατική Πίεση (Wall Pressure, WP, Ν/m 2 ), η οποία αντιστοιχεί στην πίεση που ασκεί το αίµα στο αρτηριακό τοίχωµα. 2.4 Στατιστική ανάλυση Για τη στατιστική ανάλυση των δεδοµένων χρησιµοποιήθηκε το πρόγραµµα SPSS 11.0, Chicago, Illinois, USA. Όλα τα αποτελέσµατα εκφράστηκαν ως µέσος όρος±sd. Για τη σύγκριση των µέσων όρων συνεχών µεταβλητών σε δύο ανεξάρτητα δείγµατα χρησιµοποιήθηκε το Student s t-test και η αντίστοιχη µη-παραµετρική δοκιµασία Mann-Whitney. Για περισσότερα δείγµατα χρησιµοποιήθηκε η ανάλυση της διακύµανσης (ANOVA) και η µη-παραµετρική δοκιµασία Kruskal-Wallis. Οι συσχετίσεις των συνεχών µεταβλητών πραγµατοποιήθηκαν µε τους συντελεστές συσχέτισης Pearson και Spearman και µε τη γραµµική εξάρτηση. Ως επίπεδο στατιστικής σηµαντικότητας θεωρήθηκε p<0.05. Για τη διενέργεια της στεφανιογραφίας και του IVUS δόθηκε έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς. Η µελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή βιοηθικής και δεοντολογίας του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης. d 1 Ν/m 2 =1 Pascal=10 dyn/cm 2 42

43 3. Αποτελέσµατα 3.1 Τρισδιάστατο µοντέλο-αξιοπιστία µεθόδου H όλη διαδικασία έγινε καλά ανεκτή από τον ασθενή, ενώ δεν παρουσιάστηκαν επιπλοκές κατά τη διάρκεια της στεφανιογραφίας και του IVUS. Η τρισδιάστατη αριστερή στεφανιαία αρτηρία, που δηµιουργήθηκε, περιλάµβανε το στέλεχος (LMCA) και τον πρόσθιο κατιόντα κλάδο (LAD) µέχρι λίγο µετά την έκφυση του δεύτερου διαγώνιου κλάδου (D 2 ) (εικόνα 11). Στην εικόνα 12 φαίνεται ολόκληρη η αρτηρία µε τον αυλό και το τοίχωµα, µόνο το τοίχωµα και µόνο ο αυλός, καθώς και οι αντίστοιχοι όγκοι (V αγγείου = mm 3, V τοιχώµατος =509.8 mm 3, V αυλού =652.7 mm 3 ). Το πραγµατικό µήκος που διήνησε ο καθετήρας IVUS κατά την απόσυρση υπολογίστηκε σύµφωνα µε τη σχέση 2. Με την απόσυρση καταγράφηκαν συνολικά 4936 τοµές, από τις οποίες οι 110 ήταν τελοδιαστολικές (έπαρµα R στο ΗΚΓ). εδοµένου ότι το σύστηµα ελάµβανε 36 τοµές/sec και η ταχύτητα απόσυρσης ήταν 0.5 mm/sec, το συνολικό µήκος που διέγραψε ο καθετήρας IVUS κατά την απόσυρση ήταν 68.6 mm, το οποίο θεωρήθηκε µήκος αναφοράς. Το µήκος της τρισδιάστατης τροχιάς του καθετήρα IVUS από το απώτερο σηµείο του µέχρι την έξοδο του 43

44 καθετήρα οδηγού, όπως προέκυψε από τη σύνθεση των στεφανιογραφικών προβολών ήταν 65.5 mm. Η απόκλιση του µήκους αυτού από το µήκος αναφοράς ήταν -4.5%. σύνολο τοµ ών Σ ύνολικ ό µ ήκος αγγείου ( mm) = 0.5 mm / sec 36τοµ ές / sec Εικόνα 11. Επιµήκης τοµή του τµήµατος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας που ανακατασκευάστηκε τρισδιάστατα. ιακρίνεται ο αυλός και το τοίχωµα. Το τµήµα αυτό περιλάµβανε το στέλεχος της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας (LMCA) και τον πρόσθιο κατιόντα (LAD) µέχρι τον δεύτερο διαγώνιο κλάδο (D 2 ). Για καλύτερη κατανόηση της τρισδιάστατης γεωµετρίας σχεδιάστηκε η θέση της περισπώµενης αρτηρίας (LCxA) και των κλάδων D 1 και D 2. Α. Β. Γ. Εικόνα 12. Α. Η αρτηρία µε αυλό και τοίχωµα, Β. Μόνο το τοίχωµα, Γ. Μόνο ο αυλός. Στην εικόνα 13 ο αυλός του τρισδιάστατου µοντέλου τοποθετήθηκε επάνω στην στεφανιογραφική προβολή RAO 30 o, µε σκοπό να συγκριθεί ποιοτικά το 44

45 περίγραµµά του µε το αντίστοιχο περίγραµµα στη στεφανιογραφία. Το περίγραµµα του αυλού στη στεφανιογραφία θεωρήθηκε ως το περίγραµµα αναφοράς. Παρατηρήθηκε ότι η συσχέτιση των δύο περιγραµµάτων ήταν αρκετά καλή. Εικόνα 13. Ο αυλός του τρισδιάστατου µοντέλου (αυλός IVUS) τοποθετήθηκε επάνω στην στεφανιογραφική προβολή RAO 30o. Το περίγραµµα του αυλού του τρισδιάστατου µοντέλου είχε πολύ υψηλή συσχέτιση µε το περίγραµµα του αυλού στη στεφανιογραφία. Οι πορτοκαλί διακεκοµένες γραµµές στη στεφανιογραφία καθορίζουν τα όρια του τµήµατος του αγγείου που ανακατασκευάστηκε. 3.2 Μορφοµετρική ανάλυση Εµβαδοµέτρηση αγγείου Στον πίνακα 2 φαίνεται ο µέσος όρος όλων των µορφοµετρικών, γεωµετρικών και αιµοδυναµικών παραµέτρων που µελετήθηκαν. Με n=64 τοµές η κεντρική γραµµή του αγγείου χωρίστηκε σε 63 ισοµήκη τµήµατα, µήκους 1.0 mm το καθένα. Στον πίνακα Ι-1 (παράρτηµα Ι) φαίνονται οι παράµετροι εµβαδοµέτρησης (Eαυλού, Ετοιχώµατος, Εαγγείου, PΑ) σε κάθε τοµή από το εγγύς έως το άπω τµήµα του αγγείου. Επίσης διακρίνεται ο δείκτης remodeling (RI) και η µεταβολή του αυλού ( E) στις τοµές 13 έως 62. Στις εικόνες 14Α, 14Γ και 14 45

46 φαίνεται η διακύµανση των εµβαδών, του PA και του RI αντίστοιχα σε σχέση µε το µήκος του αγγείου. Όσον αφορά τα εµβαδά, στο δεύτερο τριτηµόριο του αγγείου (περίπου mm) το Ε τοιχώµατος αυξάνονταν µε ταυτόχρονη αύξηση του Ε αγγείου, ενώ το Ε αυλού διατηρούνταν σταθερό (θετικό remodeling). Στο τελευταίο τριτηµόριο του αγγείου (περίπου mm) το Ε τοιχώµατος ήταν µεγαλύτερο του Ε αυλού, ενώ το συνολικό Ε αγγείου µειωνόταν (αρνητικό remodeling) (εικόνα 14Α). Μετά τα 20 mm το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) µεγάλωνε και µετά τα 40 mm καταλάµβανε το µεγαλύτερο µέρος του αγγείου (εικόνα 14Γ). Ο δείκτης RI εκφράζει πόσο πιο µεγάλο είναι το εµβαδόν του αγγείου στην περιοχή της βλάβης σε σχέση µε δύο περιοχές αναφοράς πριν και µετά την βλάβη. Όπως φαίνεται στην εικόνα 14, µέχρι περίπου τα 45 mm του αγγείου υπήρχε θετικό remodeling (RI 1.1), µετά ακολουθούσε µια «µεταβατική ζώνη» 10 mm ενδιάµεσου remodeling (RI= ) και τέλος στο τελευταίο τµήµα του αγγείου παρατηρήθηκε έντονα αρνητικό remodeling (RI<0.9). Πίνακας 2. Στατιστικά δεδοµένα των µορφοµετρικών, γεωµετρικών και αιµοδυναµικών παραµέτρων στο τµήµα του αγγείου που µελετήθηκε. n Min Max Μ.Ο±SD Ε αγγείου, m ±5.7 E αυλού, m ±3.5 Ε τοιχώµατος, m ±3.1 PA, % ±10.6 RI ±0.45 E ±0.41 V αγγείου, m ±5.7 V αυλού, m ±3.5 V τοιχώµατος, m ±3.1 PV, % ±10.8 maxwt, m ±0.45 minwt, m ±0.11 EI, % ±18 κ, m ±0.2 τ ±1.4 WSS, N/m ±4.5 46

47 3.2.2 Ογκοµέτρηση αγγείου Με 64 τοµές ο όγκος του αγγείου διαιρέθηκε σε 63 στοιχειώδεις όγκους. Στον πίνακα Ι-1 (παράρτηµα Ι) απεικονίζονται οι ογκοµετρικές παράµετροι (V τοιχώµατος, V αυλού,v αγγείου, PV) σε κάθε στοιχειώδη όγκο. Στις εικόνες 14Β και 14Γ διακρίνεται η διακύµανση των όγκων και του PV αντίστοιχα σε σχέση µε το µήκος του αγγείου. Η µεταβολή του όγκου του αγγείου, του αυλού και του τοιχώµατος ήταν παρόµοια µε τη µεταβολή των αντίστοιχων εµβαδών (εικόνα 14Β). Οµοίως ο εκατοστιαίος όγκος πλάκας µεταβαλλόταν σχεδόν ταυτόσηµα µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) Πάχος τοιχώµατος Στον πίνακα Ι-2 (παράρτηµα Ι) φαίνονται οι µέγιστες και οι ελάχιστες τιµές των ακτίνων του τοιχώµατος (WT), καθώς και ο δείκτης εκκεντρότητας της πλάκας, EI σε κάθε τοµή. Η µεταβολή του µέγιστου πάχους του τοιχώµατος (maxwt) και του δείκτη EI κατά µήκος του αγγείου διακρίνονται στις εικόνες 14Ε και 14ΣΤ. To µέγιστο πάχος του τοιχώµατος ήταν σχεδόν σε όλο το µήκος του αγγείου πάνω από 0.5 mm γεγονός που συνηγορούσε υπέρ διάχυτης αθηροσκληρωτικής νόσου (εικόνα 14Ε). Ο δείκτης ΕΙ εκφράζει πόσο έκκεντρη είναι η πλάκα. Μέχρι τα 40 mm η πλάκα είχε υψηλό EI, που σηµαίνει ότι ήταν ιδιαίτερα έκκεντρη. Στο τελευταίο τµήµα του αγγείου, που παρατηρήθηκε αρνητικό remodeling, η πλάκα εκτεινόταν σε µεγαλύτερο τµήµα της περιφέρειας του αγγείου (συγκεντρική) (εικόνα 14ΣΤ). Το maxwt είχε την ίδια ισχυρή θετική συσχέτιση τόσο µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) όσο και µε τον εκατοστιαίο όγκο πλάκας (PV) (r=0.78, p<0.001 και r=0.72. p<0.001 αντίστοιχα) (εικόνα 14Ζ). Με ειδικό αλγόριθµο, που αναπτύχθηκε στo Matlab, το αγγείο «κόπηκε» κατά µήκος µιας ισο-καµπύλης και απλώθηκε στο επίπεδο σαν «χαλί» (εικόνα 15). ιακρίνεται η µεταβολή του WT κατά µήκος του αγγείου σε δισδιάστατη και τρισδιάστατη προβολή (εικόνες 15Α και 15Β αντίστοιχα). 47

48 Α. Β. Γ.. Ε. ΣΤ. Ζ. Εικόνα 14. Η µεταβολή των µορφοµετρικών παραµέτρων κατά µήκος της αρτηρίας. Α. Μεταβολή των εµβαδών, B. Μεταβολή των όγκων, Γ. Μεταβολή εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) και εκατοστιαίου όγκου πλάκας (PV),. Μεταβολή δείκτη remodeling (RI) Ε. Μεταβολή µέγιστου πάχους τοιχώµατος (maxwt), ΣΤ. Μεταβολή δείκτη εκκεντρότητας (ΕΙ), Ζ. Το maxwt είχε την ίδια ισχυρή θετική συσχέτιση τόσο µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) όσο και µε τον εκατοστιαίο όγκο πλάκας (PV). 48

49 Α. Β. Εικόνα 15. (βλ. επόµενη σελίδα) 49

50 Εικόνα 15. Α. Το τρισδιάστατο αγγείο «κόπηκε» κατά µήκος µιας ισο-καµπύλης και προβλήθηκε δισδιάστατα στο επίπεδο σαν «χαλί». Η χρωµατική διαβάθµιση αντιστοιχεί στο πάχος του τοιχώµατος. Το µπλε συµβολίζει το φυσιολογικό τοίχωµα, ενώ το κόκκινο το παχύ τοίχωµα. Ο άξονας των y αντιπροσωπεύει το µήκος του αγγείου (το κάτω της εικόνας αντιστοιχεί στο εγγύς τµήµα του αγγείου). Ο άξονας των x αντιπροσωπεύει την περιφέρεια του αγγείου σε µοίρες (0-360 ο ). Β. Η ίδια εικόνα σε τρισδιάστατη προοπτική προβολή. Με την απεικόνιση αυτή µπορούν να προκύψουν συµπεράσµατα σχετικά µε α. Την επιµήκη έκταση της πλάκας, β. Το πάχος της πλάκας και γ. Την εκκεντρότητα της πλάκας. Στο πρώτο και µέσο τριτηµόριο του αγγείου η πλάκα ήταν έκκεντρη και εκτείνονταν µεταξύ ο. Στο τελευταίο τριτηµόριο η πλάκα ήταν µεγαλύτερη και λιγότερο έκκεντρη (0-240 ο ) Ογκοµέτρηση πλάκας Όπως φαίνεται στην εικόνα 16Α το τµήµα του αγγείου µε την µεγαλύτερη στένωση εκτεινόταν περίπου από την έκφυση του D 1 µέχρι την έκφυση του D 2. Το µήκος του τµήµατος αυτού ήταν 14 mm, ενώ ο συνολικός του όγκος ήταν mm 3, από τα οποία τα 96.7 mm 3 ήταν αυλός και τα υπόλοιπα mm 3 τοίχωµα (αθηρωµατική πλάκα). Στις εικόνες 16Β-16Ε διακρίνεται η αθηρωµατική πλάκα από διάφορες οπτικές γωνίες. Με το t-test συγκρίθηκε ο εκατοστιαίος όγκος της πλάκας (PV) του τµήµατος αυτού µε το PV του υπόλοιπου αγγείου και δεν βρέθηκε σηµαντική διαφορά (41.2±1% έναντι 51.9±4.5%). Α. Εικόνα 16. (βλ. επόµενη σελίδα) 50

51 Β. Γ.. Ε. Εικόνα 16. Ογκοµέτρηση της πλάκας. Α. ηµιουργήθηκαν 3 τοµές που διαίρεσαν την αρτηρία σε 4 τµήµατα µήκους 20, 24, 14 και 6 mm αντίστοιχα. Η πρώτη τοµή ήταν λίγο µετά την έκφυση της LCxA, η δεύτερη αµέσως µετά την έκφυση του D 1 και η τρίτη αµέσως µετά την έκφυση του D 2. Το 1 ο και 4 ο τµήµα ονοµάστηκαν περιοχή 1, το 2 ο τµήµα ονοµάστηκε περιοχή 2 και το 3 ο τµήµα ονοµάστηκε περιοχή 3. Στην περιοχή 1 το τοίχωµα ήταν φυσιολογικό, στην περιοχή 2 παρατηρήθηκε θετικό remodeling και στην περιοχή 3 αρνητικό remodeling, Β. H περιοχή 3, µήκους 14 mm, η οποία περιλάµβανε την µεγαλύτερη αγγειογραφικά στένωση (πλάκα), αποσπάστηκε από την υπόλοιπη αρτηρία για να µελετηθεί. Στη συνέχεια έγινε µια επιµήκης τοµή που διαίρεσε την πλάκα σε δύο ηµιµόρια, Γ. Το κάτω ηµιµόριο της πλάκας, και Ε. Το κάτω ηµιµόριο της πλάκας µε ολόκληρο τον αυλό από διαφορετικές οπτικές γωνίες Φυσιολογικό-παχύ τοίχωµα Θεωρώντας ως όριο τοιχωµατικής πάχυνσης τα 0.5 mm, το 86 % των τοµών είχε παχύ τοίχωµα (maxwt 0.5 mm). Στις τοµές αυτές οι µέσοι όροι των µορφοµετρικών παραµέτρων ήταν: maxwt=1.23±0.3 mm, RI=1.59±0.29, 51

52 EI=66.5±13%, PA=45.5±9.2%, PV=44.7±9.4%. Από τη σύγκριση των δύο περιοχών (maxwt<0.5 mm και maxwt 0.5 mm) ως προς τους δείκτες RI και EI προέκυψε ότι περιοχές µε παχύ τοίχωµα εµφάνιζαν πιο θετικό remodeling (p<0.001) και πιο έκκεντρες (p<0.001) βλάβες σε σχέση µε φυσιολογικές περιοχές Θετικό-αρνητικό remodeling Τα δεδοµένα χωρίστηκαν σε δύο περιοχές µε βάση τον δείκτη remodeling (RI 1.1, Μ.Ο=1.64±0.23, n=40 και RΙ 0.9, Μ.Ο=0.6±0.19, n=8). Η περιοχή µε ενδιάµεσο remodeling (RI= ) ήταν πολύ µικρή (n=2) και δεν συµπεριλήφθηκε στη µελέτη. Με το t-test και το Mann-Whitney test για ανεξάρτητα δείγµατα συγκρίθηκαν οι µέσοι όροι ορισµένων µορφοµετρικών παραµέτρων. Τα αποτελέσµατα φαίνονται στον πίνακα 3. Όπως φαίνεται στις περιοχές θετικού remodeling σε σχέση µε περιοχές αρνητικού remodeling παρατηρήθηκε σηµαντικά µεγαλύτερη τοιχωµατική πάχυνση (maxwt: 1.23±0.33 mm έναντι 0.39±0.39 mm, p<0.001), µεγαλύτερο εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA: 46.9±9.5% έναντι 30.8±12%, p<0.001) και µεγαλύτερη εκκεντρότητα (EI: 64.8±13% έναντι 35.5±23.6%, p<0.001). Στις βλάβες αρνητικού remodeling η στένωση του αυλού ( Ε) ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη εν συγκρίσει µε βλάβες θετικού remodeling (0.05±0.2 έναντι 1.3±0.33, p<0.001). Η διαφορά των δύο περιοχών ως προς την καµπυλότητα κ και τη στρέψη τ δεν ήταν σηµαντική. Πίνακας 3. Μορφοµετρικοί και γεωµετρικοί παράγοντες σε περιοχές µε θετικό και αρνητικό remodeling. Θετικό remodeling Αρνητικό remodeling p n 40 8 <0.001 PA, mm ± ±12 <0.001 Ε 1.3± ±0.2 <0.001 maxwt, mm 1.23± ±0.39 <0.001 EI, % 64.8± ±23.6 <0.001 κ, m ± ±0.19 NS τ 0.48± ±1.01 NS NS=Non-Significant 52

53 3.2.7 Σχέση εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) µε τη στένωση αυλού ( Ε) στο θετικό remodeling Με γραµµική εξάρτηση βρέθηκε ισχυρή αρνητική συσχέτιση µεταξύ Ε και PA ( Ε= PA, p<0.001, r²=0.8) (εικόνα 17Α). Αξίζει να σηµειωθεί ότι το PA ήταν υπεύθυνο για το 80% της διακύµανσης της Ε. Στον πίνακα 4 φαίνονται οι 7 περιοχές µε βάση το PA και ο αντίστοιχος µέσος όρος της Ε σε κάθε οµάδα. Σε όλες τις περιοχές παρατηρήθηκε θετικό remodeling. Στην εικόνα 17Β αναπαρίσταται γραφικά η µεταβολή του Ε σε σχέση µε το PA σε περιοχές θετικού remodeling. Όπως φαίνεται, ενώ για PA 40% ο αυλός διατηρούνταν σχεδόν σταθερός, όταν το εµβαδόν του τοιχώµατος ξεπερνούσε το 40% του εµβαδού του αγγείου (PA>40%), ο αυλός άρχισε να στενεύει. Πίνακας 4. Η διακύµανση στη στένωση του αυλού ( Ε) σε σχέση µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) σε περιοχές θετικού remodeling. Περιοχή 1 (PA=31-35) Περιοχή 2 (PA=36-40) Περιοχή 3 (PA=41-45) Περιοχή 4 (PA=46-50) Περιοχή 5 (PA=51-55) Περιοχή 6 (PA=56-60) Περιοχή 7 (PA=61-71) n Ε 1.60± ± ± ± ± ± ±0.09 Α. Β. Εικόνα 17. Α. Στις περιοχές µε θετικό remodeling η µεταβολή του αυλού ( Ε) είχε ισχυρή γραµµική αρνητική συσχέτιση µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA), Β. Στις βλάβες µε θετικό remodeling παρατηρήθηκε το φαινόµενο Glagov. Όσο το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA) ήταν µικρότερο από 40% ο αυλός διατηρούνταν σταθερός, ενώ όταν το εµβαδόν του τοιχώµατος ξεπερνούσε το 40% του εµβαδού του αγγείου, ο αυλός άρχιζε να περιορίζεται. 53

54 3.2.8 Μελέτη του αγγείου κατά περιοχές Η περιοχή 1 δεν είχε σηµαντικές βλάβες (maxwt=0.8±0.47 mm) και θεωρήθηκε φυσιολογική. Στην περιοχή 2 παρατηρήθηκε έντονα θετικό remodeling (RI=1.75±0.14) και στην περιοχή 3 αρνητικό remodeling (RI=0.8±0.3) (εικόνα 16). Στον πίνακα 5 φαίνονται οι µέσοι όροι των διαφόρων παραµέτρων σε κάθε περιοχή του αγγείου και η στατιστική σηµαντικότητα της σύγκρισης των παραµέτρων αυτών µεταξύ των περιοχών 2 και 3. Βρέθηκε ότι οι περιοχές 2 και 3 διέφεραν σηµαντικά µόνο ως προς το δείκτη remodeling (1.75±0.14 έναντι 0.8±0.30), τη µεταβολή εµβαδού αυλού (1.37±0.21 έναντι 0.78±0.19) και την καµπυλότητα (0.24±0.2 m -1 έναντι 0.4±0.25 m -1 ), µε την περιοχή 2 να εµφανίζει κυρίως θετικό remodeling, χωρίς στένωση αυλού και µικρότερη καµπυλότητα σε σχέση µε την περιοχή 3, που είχε κυρίως αρνητικό remodeling, µε περιορισµό αυλού και υψηλότερη καµπυλότητα (εικόνα 16Α). Πίνακας 5. Μορφοµετρικά και γεωµετρικά χαρακτηριστικά σε τρεις περιοχές του αγγείου. Περιοχή 1 Περιοχή 2 Περιοχή 3 p (0-20 mm, (20-44 mm) (45-58 mm) (µεταξύ περιοχών mm) 2 και 3) n PA, mm ± ± ±16.1 NS c PV a, mm ± ± ±17.3 NS c RI b, % 1.23± ± ±0.30 <0.001 d Ε b 1.19± ± ±0.19 <0.001 c maxwt, mm 0.8± ± ±0.53 NS c EI, % 53.3± ±9 68.7±20 NS d κ, m ± ± ±0.25 <0.05 d τ -0.06± ± ±1.79 NS d a Για το PV n=24, 24, 15, b Για το RI και Ε n=11, 24, 15, c One-way ANOVA, d Kruskal-Wallis. NS=Non-Significant 3.3 Τρισδιάστατη γεωµετρία Οι τιµές της καµπυλότητας κ και της στρέψης τ της κεντρικής γραµµής του αγγείου σε κάθε κεντροειδές φαίνονται στον πίνακα Ι-1 (παράρτηµα Ι). Στις εικόνες 18Α και 18Β φαίνεται η µεταβολή τους κατά µήκος του αγγείου. Αξίζει να σηµειωθεί 54

55 ότι στο ιδιαίτερα στενωµένο τµήµα του αγγείου (περίπου στα mm), όπου το πάχος του τοιχώµατος ήταν αυξηµένο, παρατηρήθηκε αυξηµένη καµπυλότητα. Α. Β. Εικόνα 18. Μεταβολή των γεωµετρικών παραµέτρων σε σχέση µε το µήκος του αγγείου, Α. Καµπυλότητα, Β. Στρέψη. Α. Β. Εικόνα 19. Α. Σε περιοχές αυξηµένης καµπυλότητας βρέθηκε µικρό Ε αυλού (p<0.01), Β. Η µεταβολή του WT σε σχέση µε την καµπυλότητα του αγγείου. Στον άξονα των x βρίσκονται οι 40 ισο-καµπύλες, στις οποίες χωρίστηκε η επιφάνεια του αυλού. Οι δύο τετράγωνες κουκίδες αντιπροσωπεύουν τις ισο-καµπύλες, που βρίσκονταν στην έσω και έξω καµπυλότητα του αγγείου αντίστοιχα. Στην έσω καµπυλότητα του αγγείου το µέσο πάχος του τοιχώµατος ήταν σχεδόν διπλάσιο σε σχέση µε την έξω καµπυλότητα (p<0.001). Βρέθηκε σηµαντική αρνητική συσχέτιση µεταξύ καµπυλότητας και εµβαδού αυλού (Ε αυλού ) (r=-0.37, p<0.01), ενώ δεν παρατηρήθηκε σηµαντική συσχέτιση της καµπυλότητας µε το εµβαδόν αγγείου και το εµβαδόν τοιχώµατος (εικόνα 19Α). 55

56 Επίσης µε γραµµική παλινδρόµηση βρέθηκε ότι το µέγιστο πάχος του τοιχώµατος (maxwt) εξαρτόνταν θετικά από την καµπυλότητα της κεντρικής γραµµής του αγγείου (maxwt= κ+0.05τ, p<0.05). Οµοίως, βρέθηκε ότι η εκκεντρότητα της πλάκας εξαρτόνταν σηµαντικά από την καµπυλότητα του αγγείου και τον δείκτη remodeling, δηλαδή οι έκκεντρες πλάκες εντοπίζονταν σε περιοχές µε µεγάλη καµπυλότητα και µε θετικό remodeling (EI= κ+2.8τ+20.4RI, p<0.001). Το µέσο πάχος του τοιχώµατος στις θέσεις έσω και έξω καµπυλότητας του αγγείου ήταν 0.77±0.37 mm, n=64 και 0.43±0.16 mm, n=64 αντίστοιχα. Βρέθηκε ότι στην έσω καµπυλότητα του αγγείου το µέσο πάχος του τοιχώµατος ήταν σχεδόν διπλάσιο σε σχέση µε την έξω καµπυλότητα (p<0.001) (εικόνα 19Β). 3.4 Αιµοδυναµικοί παράγοντες Για την προσοµοίωση της ροής ο αυλός διαιρέθηκε σε υπολογιστικά εξάεδρα, στα οποία αντιστοιχούσαν κόµβοι (εικόνα 20). Για τη σύγκλιση του συστήµατος απαιτήθηκαν συνολικά 328 επαναλήψεις. Στις εικόνες 21Α-21Γ διακρίνεται η τοιχωµατική διατµητική καταπόνηση (WSS) του αίµατος στην επιφάνεια του αυλού της αρτηρίας. Το µέσο WSS ήταν 5.2±4.5 N/m 2, εύρος N/m 2. Στις εικόνες 21 και 21Ε διακρίνεται το µοριακό ιξώδες και η τοιχωµατική πίεση WP αντίστοιχα στην επιφάνεια του αυλού. Εικόνα 20. Το υπολογιστικό δίκτυο, που δηµιουργήθηκε, αποτελούνταν από εξάεδρα. 56

57 A. Β.. Γ.. Ε. 57

58 Εικόνα 21. Α. Στο τελευταίο τριτηµόριο της αρτηρίας, όπου υπήρχε η µεγαλύτερη αγγειογραφικά στένωση (βέλος), το WSS ήταν µεγαλύτερο (πράσινο) σε σχέση µε τις παρακείµενες περιοχές (µπλε), Β. Το εσωτερικό του αγγείου µε τις αντίστοιχες τιµές WSS όπως φαίνεται από την τοµή κόκκινου χρώµατος της εικόνας Α, Γ. Μεγέθυνση του τµήµατος του αυλού που βρίσκεται σε κόκκινο πλαίσιο στην εικόνα Α. Όπως φαίνεται, το WSS στην περιοχή της µεγαλύτερης στένωσης (βέλος) ήταν περίπου 22 N/m 2,. Το µοριακό ιξώδες στο όριο του αίµατος µε το ενδοθήλιο, το οποίο κυµαινόταν µεταξύ και Kg m -1 sec -1. Στην περιοχή µε τη µεγαλύτερη στένωση (βέλος) υπήρχε χαµηλό µοριακό ιξώδες. Αντίθετα στα παρακείµενα λιγότερο στενά τµήµατα το µοριακό ιξώδες ήταν υψηλό (πράσινο), Ε. Η WP στην επιφάνεια του αυλού. Οι τιµές του υποµνήµατος εκφράζουν την WP σε σχέση µε την αρχική πίεση αναφοράς N/m 2. Η WP µειωνόταν συνεχώς και οµοιόµορφα από το εγγύς προς το άπω τµήµα του αγγείου, αποτελώντας την κινητήρια δύναµη για την ροή του αίµατος. Στο πιο στενό τµήµα (βέλος) η κλίση πίεσης ήταν µεγαλύτερη µε συνέπεια την ταχύτερη αιµατική ροή και το υψηλότερο WSS. 58

59 4. Συζήτηση 4.1 Εφαρµοστικότητα, ακρίβεια και επαναληπτικότητα της µεθόδου Τ όσο το µήκος, όσο και το περίγραµµα του αυλού του τρισδιάστατου αγγείου είχαν πολύ υψηλή συσχέτιση µε το µήκος και το περίγραµµα του αυλού στη στεφανιογραφία. Η εφαρµοστικότητα και η ακρίβεια του πραγµατικού τρισδιάστατου IVUS έχει ελεγχθεί τόσο in vitro 10,29, όσο και in vivo σε ζώα εργαστηρίου 29 και στον άνθρωπο 10 και βρέθηκε αρκετά υψηλή. Επίσης, η µέθοδος έχει πολύ υψηλή επαναληπτικότητα (reproducibility), όπως προέκυψε από µια πρόσφατη εργασία 30. Στη µελέτη αυτή η απόσυρση του καθετήρα IVUS πραγµατοποιήθηκε εντός θήκης-καθετήρα. Σύµφωνα µε προηγούµενες αναλύσεις, η θήκη-καθετήρας (µηχανικό IVUS) σταθεροποιεί την τροχιά απόσυρσης του καθετήρα IVUS, ελαχιστοποιώντας την επίδραση της καρδιακής κίνησης 10,16,29. Αντίθετα, στους καθετήρες IVUS χωρίς θήκη (ηλεκτρονικό IVUS) η τροχιά της απόσυρσης δεν διατηρείται σταθερή, αλλά µεταβάλλεται κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Κατά συνέπεια, η εφαρµογή της µεθόδου θα πρέπει να περιορίζεται µόνο στα µηχανικά IVUS, που χρησιµοποιούν καθετήρα-θήκη. 59

60 Μια άλλη βασική προϋπόθεση για την επιτυχία της µεθόδου είναι η εφαρµογή αυτόµατης µηχανοκίνητης απόσυρσης µε σταθερή ταχύτητα, συνήθως 0.5 mm/sec. Η χειροκίνητη απόσυρση δεν εξασφαλίζει σταθερή ταχύτητα και εποµένως δυσχεραίνει την επιλογή τοµών, που αντιστοιχούν σε συγκεκριµένη φάση του καρδιακού κύκλου. Παράµετροι που ενδεχόµενα περιορίζουν την αξιοπιστία της µεθόδου είναι η κίνηση της καρδιάς και οι αναπνευστικές κινήσεις. Όσον αφορά την καρδιακή κίνηση, όπως προαναφέρθηκε, το σφάλµα περιορίστηκε µε την χρήση καθετήραθήκης. Το σφάλµα, που οφείλεται στην κίνηση των θωρακικών τοιχωµάτων κατά την διάρκεια της αναπνοής, περιορίστηκε µε τη λήψη δύο αρχικών προβολών, κατά τη διάρκεια των οποίων ζητήθηκε από τον ασθενή να αναπνέει όσο πιο ήπια µπορούσε. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω ελαχιστοποίηση των λαθών, που προκύπτουν από την καρδιοαναπνευστική λειτουργία. 4.2 Μορφοµετρική ανάλυση-αγγειακό remodeling Σύµφωνα µε παλαιότερες εργασίες ο πιο αξιόπιστος δείκτης για το πάχος του τοιχώµατος είναι το µέγιστο τοιχωµατικό πάχος (maxwt) 24,25. Στην εργασία αυτή βρέθηκε ότι το maxwt σε κάθε τοµή του αγγείου είχε πολύ υψηλή θετική συσχέτιση τόσο µε το εκατοστιαίο εµβαδόν τοιχώµατος (PA), όσο και µε τον εκατοστιαίο όγκο πλάκας (PV) και εποµένως οι παράµετροι PA και PV θα µπορούσαν να υποκαταστήσουν το maxwt. Θεωρώντας ως παθολογικό το τοίχωµα µε µέγιστη πάχυνση ίση ή µεγαλύτερη των 0.5 mm (maxwt 0.5 mm), βρέθηκε ότι το 86% των τοµών του αγγείου είχε παχύ τοίχωµα (αθηρωµάτωση). Ωστόσο, µε βάση τη στεφανιογραφία σηµαντική στένωση βρέθηκε µόνο στο τµήµα του αγγείου µετά την έκφυση του D 1. Φαίνεται πως το αγγείο της µελέτης αυτής είχε διάχυτη αθηροσκλήρωση, η οποία σε ορισµένες θέσεις ήταν εντονότερη µε αποτέλεσµα τον σηµαντικό περιορισµό του αυλού. Η στεφανιογραφία, λόγω της εγγενούς της αδυναµίας να απεικονίσει το τοίχωµα του αγγείου, ανέδειξε µόνο τις βλάβες, που προκαλούσαν σηµαντική στένωση, θεωρώντας ως «φυσιολογικό» το υπόλοιπο τµήµα του αγγείου. Συγκρίνοντας τις περιοχές 2 και 3 του αγγείου (εικόνα 16Α) βρέθηκε ότι δεν διέφεραν σηµαντικά ως προς τον εκατοστιαίο όγκο πλάκας (PV) και την µέγιστη τοιχωµατική πάχυνση (maxwt). Εποµένως η περιοχή 2, αν και «φυσιολογική» στη 60

61 στεφανιογραφία, είχε τον ίδιο περίπου όγκο πλάκας µε την περιοχή 3, στην οποία υπήρχε σηµαντικότατη στένωση. Η εξήγηση του φαινοµένου αυτού δόθηκε από τον Glagov, ο οποίος διατύπωσε τη θεωρία του θετικού remodeling 3. Σύµφωνα µε τη θεωρία αυτή, που προέκυψε από νεκροτοµικές µελέτες στεφανιαίων αγγείων, στα πρώιµα στάδια της de novo αθηροσκλήρωσης οι στεφανιαίες αρτηρίες διατείνονται παράλληλα µε τη δηµιουργία της πλάκας µε σκοπό να διατηρήσουν σταθερό τον αυλό τους. Όταν η πλάκα αυξηθεί περαιτέρω, τότε παρατηρείται σταδιακή απώλεια του αντιρροπιστικού αυτού µηχανισµού και αρχίζει η προοδευτική στένωση του αυλού (αρνητικό remodeling). Μάλιστα, βρέθηκε ότι το αγγείο αρχίζει να χάνει την αντιρροπιστική του ικανότητα, όταν το εµβαδόν της πλάκας ξεπεράσει το 40% του εµβαδού του αγγείου. Όπως φαίνεται στην εικόνα 17Β, το φαινόµενο Glagov επιβεβαιώνεται και στο αγγείο της µελέτης αυτής, καθώς στις βλάβες µε θετικό remodeling, όσο το εµβαδόν του τοιχώµατος ήταν µικρότερο του 40% του εµβαδού του αγγείου, ο αυλός διατηρούνταν σταθερός ( Ε=σταθερό), ενώ, όταν το εµβαδόν του τοιχώµατος υπερέβαινε το 40% του εµβαδού του αγγείου, ο αυλός άρχιζε να περιορίζεται (σταδιακή µείωση του Ε). Αν και δεν έχει κατανοηθεί πλήρως ο παθοφυσιολογικός µηχανισµός για το θετικό remodeling, πιστεύεται ότι τα µακροφάγα που βρίσκονται σε αφθονία στην ινώδη κάψα, αλλά και στο εσωτερικό της πλάκας, κινητοποιούν τα αφρώδη κύτταρα του λιπώδους πυρήνα να παράγουν µεταλλοπρωτεϊνάσες (MMP-1, ΜΜP-2, MMP-3, MMP-9), οι οποίες είναι πρωτεΐνες αποδόµησης του κολλαγόνου. Καθώς οι µεταλλοπρωτεϊνάσες αποδοµούν τους γύρω ιστούς επιτρέπουν στην πλάκα να επεκτείνεται προς τα έξω µέσα από ευάλωτες θέσεις του λιπώδους πυρήνα 31. Αντίθετα, στο αρνητικό remodeling πιστεύεται ότι η συρρίκνωση του αγγείου οφείλεται στην συµπιεστική ίνωση και πάχυνση του έξω χιτώνα 31. Σε µια πρόσφατη µελέτη έγινε ιστολογική µορφοµετρική ανάλυση των στεφανιαίων αγγείων σε 88 ασθενείς, που πέθαναν αιφνιδίως λόγω στεφανιαίας νόσου 32. Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα της µελέτης αυτής βλάβες µε αρνητικό remodeling είχαν πιο συγκεντρική κατανοµή της πλάκας σε σχέση µε βλάβες θετικού remodeling (ΕΙ=24.7±41.8% έναντι ΕΙ=66.9±62%, p<0.001). Τα αποτελέσµατα αυτά είναι σε απόλυτη συµφωνία µε τα αντίστοιχα ευρήµατα της παρούσας µελέτης (EI=35.5±23.6% και 64.8±13%, p<0.001 για το αρνητικό και θετικό remodeling αντίστοιχα). Ανάλογα συµπεράσµατα προέκυψαν από in vivo µελέτες µε IVUS 31,33. Εποµένως, βλάβες µε θετικό remodeling φαίνεται πως έχουν πιο έκκεντρη κατανοµή 61

62 σε σχέση µε βλάβες µε αρνητικό remodeling, οι οποίες εµφανίζουν την τάση να καταλαµβάνουν µεγαλύτερο τµήµα της περιφέρειας του αγγείου (συγκεντρικές). Στην εργασία αυτή βρέθηκε ότι στο δεύτερο τριτηµόριο του αγγείου υπήρχε θετικό remodeling, ενώ περιφερικότερα, στο τρίτο τριτηµόριο, αρνητικό remodeling. Η παρατήρηση αυτή επιβεβαιώνεται από προηγούµενες νεκροτοµικές µελέτες 34. Φαίνεται ότι στα εγγύς τµήµατα των στεφανιαίων αγγείων παρατηρείται συχνότερα θετικό remodeling, ενώ στα περιφερικότερα τµήµατα αρνητικό remodeling, χωρίς ωστόσο να υπάρχει ικανοποιητική ερµηνεία αυτού του φαινοµένου. Όπως φάνηκε στην εικόνα 16A, αλλά και στη γραφική παράσταση 14Γ, στο κατώτερο τριτηµόριο του αγγείου (αρνητικό remodeling) υπήρχε έντονη αυξοµείωση του εκατοστιαίου εµβαδού τοιχώµατος (PA) µεταξύ γειτονικών περιοχών (προστενωτική, µεταστενωτική διάταση). Η προστενωτική και µεταστενωτική διάταση του αγγείου παρατηρείται κυρίως σε σηµαντικές στενώσεις, οι οποίες συνήθως είναι αποτέλεσµα αρνητικού remodeling 32. Όσον αφορά την σταθερότητα της πλάκας, το θετικό remodeling ναι µεν έχει το πλεονέκτηµα της διατήρησης του αυλού µέχρι ενός σηµείου, αλλά έχει βρεθεί ότι οι βλάβες αυτές έχουν αυξηµένη πιθανότητα να υποστούν ρήξη και να προκαλέσουν οξύ στεφανιαίο σύνδροµο 31,35. Αντίθετα, βλάβες µε αρνητικό remodeling µπορεί να προκαλούν σηµαντικότερη στένωση του αυλού και εποµένως χρόνια ισχαιµία (σταθερή στηθάγχη), αλλά είναι πιο σταθερές. Όπως προέκυψε από ιστολογικές νεκροτοµικές µελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς, που πέθαναν αιφνιδίως, χωρίς να αναφέρουν ιστορικό στεφανιαίας νόσου, είχαν µεγάλες βλάβες, οι οποίες όµως δεν προκαλούσαν σηµαντική απόφραξη 35. Φαίνεται ότι οι βλάβες αυτές εµφάνιζαν θετικό remodeling, το οποίο από τη µία διατηρούσε ακέραιο τον αυλό, αλλά από την άλλη καθιστούσε τις βλάβες ευάλωτες. Το γεγονός της απουσίας σηµαντικών στενώσεων απέτρεπε τη δηµιουργία παράπλευρης κυκλοφορίας, η οποία θα µπορούσε να προστατεύσει τον οργανισµό στην περίπτωση ενός µεγάλου οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Τα παραπάνω συµπεράσµατα επιβεβαιώθηκαν και σε προοπτικές µελέτες µε IVUS, οι οποίες επιπλέον έδειξαν ότι οι ασταθείς πλάκες ήταν σηµαντικά µεγαλύτερες σε σχέση µε τις σταθερές (εικόνα 22) 35. Το πραγµατικό 3D IVUS θα µπορούσε να αναδείξει τις βλάβες µε θετικό remodeling, οι οποίες δεν απεικονίζονται στην στεφανιογραφία και φαίνεται ότι είναι υπεύθυνες για τα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. 62

63 Εικόνα 22. Οι ασταθείς πλάκες εµφανίζουν θετικό remodeling, ενώ οι σταθερές αρνητικό remodeling. Οι ασταθείς πλάκες δεν περιορίζουν τον αυλό και εποµένως δεν προκαλούν στηθάγχη. Είναι µεγαλύτερες από τις σταθερές πλάκες, έχουν µεγαλύτερο λιπώδη πυρήνα και περισσότερα µακροφάγα, τα οποία καθιστούν την πλάκα ευάλωτη. 4.3 Τρισδιάστατη γεωµετρία και αθηροσκλήρωση Στην παρούσα µελέτη βρέθηκε ότι σε περιοχές αυξηµένης καµπυλότητας κ υπήρχε µεγάλη τοιχωµατική πάχυνση, η οποία κατά κύριο λόγο ήταν έκκεντρη. Η τοιχωµατική πάχυνση και ο δείκτης εκκεντρότητας συσχετίζονταν θετικά και µε την στρέψη τ, χωρίς, ωστόσο, να υπάρχει στατιστική σηµαντικότητα. Επίσης, βρέθηκε ότι το µέσο πάχος του τοιχώµατος κοντά στην έσω καµπυλότητα του αγγείου ήταν σηµαντικά µεγαλύτερο σε σχέση µε την έξω καµπυλότητα (p<0.001). Σε µια πρόσφατη εργασία διαπιστώθηκε ότι η τοιχωµατική πάχυνση εξαρτάται σηµαντικά από την καµπυλότητα του αγγείου και από τη µεταβολή της γεωµετρίας του κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου 26. Ειδικότερα, βρέθηκε ότι οι αθηρωµατικές βλάβες αναπτύσσονται σε περιοχές, που η στεφανιαία αρτηρία έχει αυξηµένη καµπυλότητα. Φαίνεται πως η τρισδιάστατη γεωµετρία του αγγείου διαδραµατίζει καθοριστικό ρόλο στη γένεση και εξέλιξη της αθηρωµατικής πλάκας. Το αν η αυξηµένη καµπυλότητα επάγει απευθείας την αθηρογένεση ή δρα έµµεσα µέσα από τη δηµιουργία κατάλληλων αιµοδυναµικών συνθηκών δεν είναι πλήρως γνωστό. Πιθανολογείται ότι η γεωµετρία των στεφανιαίων αρτηριών και η περιοδική µεταβολή της κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου επηρεάζει τους τοπικούς αιµοδυναµικούς παράγοντες (WSS, WS), οι οποίοι ασκούν αθηρογενετική δράση. Η 63

64 δηµιουργία πλάκας αλλάζει την τοπική τρισδιάστατη γεωµετρία του αγγείου και έτσι συνεχίζεται ένας φαύλος κύκλος (εικόνα 23) 26,36. Πρέπει δε να ληφθεί υπόψη ότι οι στεφανιαίες αρτηρίες δεν έχουν την ίδια γεωµετρία σε όλους τους ανθρώπους και ακόµη και στον ίδιο άνθρωπο η γεωµετρία των στεφανιαίων αρτηριών µεταβάλλεται περιοδικά κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου 26. Η σχέση της αθηροσκλήρωσης µε την τρισδιάστατη γεωµετρία των στεφανιαίων αρτηριών απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση µε µελέτη µεγαλύτερου αριθµού αρτηριών. Η in vivo τρισδιάστατη ανασύνθεση των στεφανιαίων αρτηριών παρέχει τη µοναδική δυνατότητα συσχετισµού της γεωµετρίας του αγγείου µε την µορφολογία του. Εικόνα 23. Ο φαύλος κύκλος της αθηρογένεσης. Η γεωµετρία των στεφανιαίων αρτηριών και η περιοδική µεταβολή της κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου επηρεάζει τους τοπικούς αιµοδυναµικούς παράγοντες, οι οποίοι ασκούν αθηρογενετική δράση. 4.4 Αιµοδυναµικοί παράγοντες και αθηροσκλήρωση Η µέση Τοιχωµατική ιατµητική Καταπόνηση (WSS) στο αγγείο της µελέτης αυτής ήταν 5.2±4.5 Ν/m 2, ενώ σε ανάλογες εργασίες ήταν 1.7±0.5 Ν/m 2 11,30. Η διαφορά αυτή εν µέρει δικαιολογείται από την φυσιολογική διαφοροποίηση και τον βαθµό αθηροσκλήρωσης των αγγείων, που µελετήθηκαν. Υπάρχουν διάφοροι αιµοδυναµικοί παράγοντες, που σχετίζονται µε την φυσική πορεία της αθηροσκλήρωσης (WSS, WP, viscosity, velocity, WSSG e, WPG f κ.α), µεταξύ των e WSSG=Wall Shear Stress Gradient=Μεταβολή Τοιχωµατικής ιατµητικής Καταπόνησης e WPG=Wall Pressure Gradient=Μεταβολή Τοιχωµατικής Πίεσης 64

65 οποίων το WSS κατέχει εξέχουσα θέση. Η σχέση των παραγόντων αυτών µε την αθηροσκλήρωση µελετήθηκε σε βάθος σε προηγούµενες µελέτες 11,13, Είναι γνωστό πλέον ότι το χαµηλό WSS δρα αθηρογενετικά µε µηχανισµό που, όµως, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως 13,14, Το χαµηλό WSS (<0.4 Ν/m 2 ) ερεθίζει ειδικούς ενδοθηλιακούς υποδοχείς (ιντεγκρίνες, ιοντικοί δίαυλοι) µε αποτέλεσµα τη µετάδοση του σήµατος ενδοκυτταρίως, την ενεργοποίηση διαφόρων κυτταροπλασµατικών συστηµάτων µεταφοράς σηµάτων και τελικά την αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης των ενδοθηλιακών κυττάρων. Συνέπεια αυτών των γονιδιακών αλλαγών είναι: α. Έκκριση από τα ενδοθηλιακά κύτταρα αυξητικών (PDGF, VEGF), προαποπτωτικών, και προθροµβωτικών παραγόντων, ελάττωση της συνθάσης του ΝΟ (enos) και εποµένως του NO, αύξηση της ενδοθηλίνης 1 (ΕΤ-1) και έκκριση προσκολλητικών ουσιών (VCAM-1, ICAM-1), που προκαλούν προσκόλληση και ενεργοποίηση των µακροφάγων. Στη συνέχεια τα ενεργοποιηµένα µακροφάγα παράγουν αυξηµένες ποσότητες µεταλλοπρωτεϊνασών (MMP-1, MMP-2), οι οποίες αποδοµούν τους γύρω ιστούς και συµβάλλουν στην επέκταση της πλάκας και β. Αλλοίωση της δοµής του κυτταροσκελετού των ενδοθηλιακών κυττάρων και πρόκληση αλλαγών στη µορφή τους µε τελικό αποτέλεσµα την αύξηση της διαπερατότητάς τους. Παράλληλα το χαµηλό WSS δηµιουργεί κατάλληλες αιµορρεολογικές συνθήκες, οι οποίες ευνοούν την υπερσυγκέντρωση διαφόρων αθηρογόνων ουσιών. Η υπερσυγκέντρωση των ουσιών αυτών σε συνδυασµό µε την αυξηµένη διαπερατότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων προκαλεί είσοδο των αθηρογόνων ουσιών υπενδοθηλιακά και πυροδότηση του «καταρράκτη» της αθηρογένεσης 14. Όπως φαίνεται στην εικόνα 21Γ, στις περιοχές του αγγείου, στις οποίες ο αυλός ήταν στενός, το WSS ήταν αυξηµένο (>7 Ν/m 2 ), ενώ πριν και µετά τις στενώσεις το WSS ήταν ελαττωµένο (<1 Ν/m 2 ). Έχει βρεθεί πειραµατικά ότι το αυξηµένο WSS (>7 Ν/m 2 ) προκαλεί σταδιακή απογύµνωση του ενδοθηλίου, ακόµη και ρήξη της πλάκας 40,42. Από την άλλη, το χαµηλό WSS, που παρατηρήθηκε στις µεταστενωτικές περιοχές, δρα αθηρογενετικά µε συνέπεια τη σταδιακή δηµιουργία νέας πλάκας (εικόνα 24). Με τον τρόπο αυτό η αρχική πλάκα αλλάζει τις τοπικές αιµοδυναµικές συνθήκες, κυρίως µεταστενωτικά, µε αποτέλεσµα την περαιτέρω στένωση και εποµένως την επέκτασή της κατά µήκος του αγγείου. Επιπλέον, η επιδείνωση της αρχικής στένωσης µεταβάλλει την τοπική γεωµετρία του αγγείου και, όπως αναφέρθηκε προηγουµένως, συντηρείται ένας φαύλος κύκλος (εικόνα 23)

66 Στην εικόνα 21Α φαίνεται ότι στο δεύτερο τριτηµόριο του αγγείου το WSS ήταν χαµηλό (<1 Ν/m 2 ). Σύµφωνα µε τη µορφοµετρική ανάλυση σ αυτό το τµήµα του αγγείου παρατηρήθηκε θετικό remodeling. Σε µια προοπτική in vivο µελέτη µε 6µηνη παρακολούθηση διαπιστώθηκε ότι σε περιοχές χαµηλού WSS το αγγείο αντέδρασε µε θετικό remodeling 41. Με βάση τα παραπάνω το WSS φαίνεται να σχετίζεται µε το θετικό remodeling. Σύµφωνα µε τα υπάρχοντα δεδοµένα η επεµβατική καρδιολογία παρεµβαίνει και θεραπεύει σηµαντικές αγγειογραφικά στενώσεις του αυλού (>50%), οι οποίες συνήθως εµφανίζουν αρνητικό remodeling και εποµένως είναι σταθερές. Ωστόσο, όπως προαναφέρθηκε, οι ασταθείς, σιωπηλές, πλάκες µε θετικό remodeling δεν ανιχνεύονται έγκαιρα µε τη στεφανιογραφία. Το πραγµατικό 3D IVUS θα µπορούσε να συµβάλει στον in vivo προσδιορισµό του «αιµοδυναµικού προφίλ» του αγγείου, προκειµένου να ανιχνευτούν αγγειογραφικά «φυσιολογικές» περιοχές, οι οποίες, όµως, εµφανίζουν θετικό remodeling και είναι δυνητικά ασταθείς. Στις βλάβες αυτές θα µπορούσε να εφαρµοστεί έγκαιρη φαρµακευτική ή µηχανική παρέµβαση (stent) µε σκοπό την σταθεροποίησή τους και την αποφυγή οξέων συµβαµάτων 42. Εικόνα 24. Το χαµηλό µεταστενωτικό WSS δρα αθηρογενετικά µε συνέπεια τη δηµιουργία νέας πλάκας. Με τον τρόπο αυτό η αρχική αθηρωµατική πλάκα επεκτείνεται προς την κατεύθυνση της ροής. Όπως φαίνεται στην εικόνα 21Ε, η Τοιχωµατική Πίεση (WP) µειωνόταν σταδιακά και οµοιόµορφα από το εγγύς προς το άπω τµήµα του αγγείου, αποτελώντας την κινητήρια δύναµη για την ροή του αίµατος. Ωστόσο, στην περιοχή που ο αυλός ήταν εξαιρετικά περιορισµένος (κατώτερο τριτηµόριο αγγείου), η τοιχωµατική πίεση εµφάνιζε σηµαντική µείωση (µεγαλύτερη από την αναµενόµενη), 66

67 η οποία αποκαθιστόταν µεταστενωτικά. Η µεγαλύτερη ελάττωση της τοιχωµατικής πίεσης προκαλούσε µεγαλύτερη κλίση πίεσης (Wall Pressure Gradient, WPG) και κατά συνέπεια ταχύτερη ροή και υψηλότερο WSS. Το αντίθετο συνέβαινε σε περιοχές χωρίς στένωση. Σε µια σηµαντική εργασία διατυπώθηκε η υπόθεση ότι η χαµηλή WPG προκαλεί επιβράδυνση της ροής και σε συνδυασµό µε το χαµηλό WSS δρα αθηρογενετικά. Μάλιστα, βρέθηκε ότι η χαµηλή WPG εντοπίζεται σε περιοχές, στις οποίες αναπτύσσεται συνήθως αθηροσκλήρωση 14. Εικόνα 25. Η σχέση του ρυθµού µεταβολής της ταχύτητας του αίµατος µε το µοριακό ιξώδες του αίµατος. Σε χαµηλό ρυθµό µεταβολής ταχύτητας το µοριακό ιξώδες είναι αυξηµένο και εποµένως τα έµµορφα στοιχεία του αίµατος συσσωρεύονται. Σε υψηλό ρυθµό µεταβολής ταχύτητας το µοριακό ιξώδες είναι ελαττωµένο και τα ερυθρά αιµοσφαίρια παραµορφώνονται (επιµηκύνονται), ώστε να διευκολύνουν την αυξηµένη ροή. Όσον αφορά το µοριακό ιξώδες, στις στενωµένες περιοχές του αγγείου ήταν χαµηλό (<0.005 Kg m -1 sec 1 ), ενώ στα παρακείµενα λιγότερο στενά τµήµατα ήταν αυξηµένο (>0.01 Kg m -1 sec 1 ) (εικόνα 21 ). Σύµφωνα µε πειραµατικά δεδοµένα το 67