Κανθίκμξ παπέμξ εκηένμο. Κίθα Πιμηανπμπμύιμο

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Κανθίκμξ παπέμξ εκηένμο. Κίθα Πιμηανπμπμύιμο"

ebrew Ελευθερίου
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Κανθίκμξ παπέμξ εκηένμο Κίθα Πιμηανπμπμύιμο

2 οπκόηεηα Cancer statistics 2013

3 Θκεηόηεηα Cancer statistics 2013

4 Πανάγμκηεξ θηκδύκμο Ηιηθία >50 εηώκ Δηαηνμθή δωηθό ιίπμξ θοηηθέξ ίκεξ Σνόπμξ δωήξ παποζανθία, θάπκηζμα, αιθμόι Οηθμγεκεηαθό ή αημμηθό ηζημνηθό CRC Φιεγμμκώδεηξ κόζμη εκηένμο ειθώδεξ θμιίηηδα, κόζμξ Crohn HNPCC Lynch syndrome I, II ύκδνμμα πμιοπμδίαζεξ FAP, ζύκδνμμα Gardner & Turcot, κεακηθή πμιοπμδίαζε

5 Κανθίκμξ παπέμξ εκηένμο Sporadic (average risk) (75-80%) Rare syndromes (<0.1%) Familial adenomatous polyposis (FAP) (1-2%) Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) (3-5%) Family history (10-15%)

6 Γεκεηηθό μμκηέιμ θανθηκμγέκεζεξ Οptimum phase for early detection Normal colonic epithelium Dysplastic aberrant crypt foci Initial adenoma develops Intermediate adenoma Late adenoma Carcinoma Metastasis Mutation in APC Mutation in K-ras Mutation in DCC Mutation in p53 Other alterations?

7 Παράγοντας Κολονοσκόπηση Ηλικία 50 εηών Σςγγενήρ 1ος βαθμού με ΚΚ Ανά 10 έηη 10 έηη ππιν ηη νεόηεπη ηλικία εμθάνιζηρ ζηην οικογένεια και καηόπιν ανά 3-5 έηη 2 ζςγγενείρ 2ος βαθμού με ΚΚ ζηην ηλικία ηων 50 εηών και καηόπιν ανά 5 έηη Αηομικό ιζηοπικό αδενώμαηορ Αηομικό ιζηοπικό ΚΚ Αηομικό ιζηοπικό ΙΦΝΕ Σύνδπομο Lynch FAP attenfap ζ.peutz-jeghers ζ.νεανικήρ πολςποδίαζηρ Πολςποδίαζη MYH Ανά 3-5 έηη 1 έηορ μεηά ηην εγσείπηζη και καηόπιν αναλόγωρ 8-10 έηη μεηά ηην έναπξη ηων ζςμπηωμάηων και μεηά ανά 1-2 έηη ζε ηλικία 10 εηών ππιν ηη νεόηεπη πποζβολή ζηην οικογένεια (max εώρ εηών)/ 1-2 έηη ζε ηλικία εηών / έηορ ζε ηλικία εηών /2-3 έηη ζε ηλικία εηών /2-3 έηη ζε ηλικία 15 έηών / 2-3 έηη ζε ηλικία εηών / 3-5 έηη

8 ηαδημπμίεζε

9 Κανθίκμξ παπέμξ εκηένμο 80% εμθακίδμκηαη με ημπηθή/πενημπηθή κόζμ 20% εμθακίδμκηαη με μεηαζηαηηθή κόζμ Distant (Stage IV) 20% Localized (Stage I/II) 50% Μεηαλύ ηωκ αζζεκώκ με πνώημε κόζμ, 40 % ζα εμθακίζμοκ οπμηνμπή Regional (Stage III) 30%

10 % of patients 5-εηήξ επηβίωζε ακάιμγα με ημ ζηάδημ 70-90% 65% 25-70% 5-10% All Stages Stages Ι-ΙΙ Stage ΙΙΙ Stage ΙV

11 MOSAIC: ζπεδηαζμόξ μειέηεξ FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² R Stage II / III colon cancer LV5FU2 Primary end-point: disease-free survival Secondary end-points: safety, overall survival

12 Ειεύζενε κόζμο επηβίωζε Probability DFS FOLFOX4 (n=1123) 78.7% LV5FU2 (n=1123) 73.3% HR (95% CI): 0.76 ( ); p= DFS (months)

13 Probability 1 0,9 0,8 0,7 3εηήξ ειεύζενε κόζμο επηβίωζε ζηάδημ III FOLFOX4 (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5% 0,6 0,5 Hazard ratio: 0.76 [ ] DFS (months) 24% risk reduction for stage III patients in the FOLFOX4 arm

16 Χεμεημζεναπεία μεηαζηαηηθήξ κόζμο Agent FDA approval status 5-FU 1962 Irinotecan 1998 (second-line) 2000 (first-line) Capecitabine 2001 (first-line) Oxaliplatin 2002 (second-line) 2004 (first-line)

17 ημπεομέκε ζεναπεία Agent FDA approval status Bevacizumab(anti-VEGFAb) 2004 Cetuximab(anti-EGFRAb) 2004 Panitumumab(anti-EGFRAb) 2006 Aflibercept (VEGF trap) 2012 Regorafenib (VEGFR TKI) 2012

18 Vascular Endothelial Growth Factor θαη αγγεημγέκεζε VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Continued VEGF expression

19 VEGF θαη πνόγκωζε Reduced overall survival Increased disease progression High VEGF levels Poor prognosis Increased risk of relapse Increased vascular permeability

20 Bevacizumab VEGF VEGF receptor Bevacizumab

21 AVF2107g: Μειέηε bevacizumab ζηεκ πνώηε γναμμή Phase III Previously untreated mcrc (n=923) Primary endpoint: OS R Avastin 5 mg/kg q2w + IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) Secondary endpoints: PFS, ORR, duration of response, safety and QoL

22 OS estimate PFS estimate AVF2107g: απμηειεζμαηηθόηεηα OS PFS 1.0 Avastin + IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) 1.0 Avastin + IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) 0.8 HR=0.66 p< HR=0.54 p< Time (months) Time (months)

23 AVF2107g: αζθάιεηα Selected grade 3/4 AE, % Avastin + IFL (n=393) Placebo + IFL (n=397) Patients with any event Hypertension (grade 3 only) 11 2 Proteinuria (grade 3 only) 1 1 Leucopenia Diarrhoea Any thrombotic event Pulmonary embolism 4 5 Deep thrombophlebitis 9 6 Bleeding 3 3 GI perforation 2 0

24 p=0.005 p=0.217 p p= p= p p p Median PFS (months) Μειέηεξ Avastin - PFS 15 AVF0780g (n=104) AVF2107g (n=813) AVF2192g (n=209) NO16966 (n=1,400) AGITG MAX (n=313) ARTIST (n=214) AVEX (n=280)

25 p=0.137 p=0.582 p p=0.160 p= p=0.314 p=0.014 p=0.182 Median OS (months) Μειέηεξ Avastin - OS 25 AVF0780g (n=104) AVF2107g (n=813) AVF2192g (n=209) NO16966 (n=1,400) AGITG MAX (n=313) ARTIST (n=214) AVEX (n=280)

26 E3200: μειέηε Avastin ζηε δεύηενε γναμμή Avastin 10 mg/kg q2w* + FOLFOX4 (n=286) mcrc patients previously treated with irinotecan and fluoropyrimidine (n=829) R FOLFOX4 (n=291) Avastin (n=243) Phase III Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety

27 OS estimate PFS estimate E3200: απμηειεζμαηηθόηεηα OS PFS Avastin + FOLFOX4 (n=286) FOLFOX4 (n=291) HR=0.75 p= Avastin + FOLFOX 4 (n=280) FOLFOX4 (n=279) HR=0.61 p< Time (months) Time (months)

28 E3200: αζθάιεηα Selected grade 3/4 AE, % Avastin+ FOLFOX4 (n=287) FOLFOX4 (n=285) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hypertension Proteinuria Bleeding Neuropathy Cardiac ischaemia Thromboembolism Cerebrovascular ischaemia GI perforation 1 0

Avastin + standard 1L chemo (either oxaliplatin or irinotecan-based) (n=820) PD ML18147: μειέηε ζοκέπηζεξ Avastin μεηά από πνόμδμ κόζμο R CT switch: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin

29 Avastin + standard 1L chemo (either oxaliplatin or irinotecan-based) (n=820) PD ML18147: μειέηε ζοκέπηζεξ Avastin μεηά από πνόμδμ κόζμο R CT switch: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin Standard 2L chemo (oxaliplatin or irinotecan-based) until PD Avastin (2.5mg/kg/wk) + standard 2L chemo (oxaliplatin or irinotecan-based) until PD Phase III Primary endpoint: OS from randomisation Secondary endpoints: PFS, ORR, OS from start of 1L therapy

30 OS estimate PFS estimate ML18147: απμηειεζμαηηθόηεηα OS PFS Avastin + chemo (n=409) Chemo (n=410) HR=0.81 (95% CI: ) p= Avastin + chemo (n=409) Chemo (n=410) HR=0.68 (95% CI: ) p< Time (months) Time (months)

31 Αλημιόγεζε αζζεκμύξ με επαηηθέξ μεηαζηάζεηξ First-line therapy for patients with liver metastases Patient assessment Upfront resectable (~10%) Borderline resectable (~30%) Unresectable (~60%) Treatment goal Curative surgery Make eligible for curative surgery Extend survival and maintain quality of life Treatment strategy Chemotherapy resection Chemotherapy ± biologics Chemotherapy ± biologics

32 ORR (%) Πμζμζηά ακηαπόθνηζεξ με ηεκ πνμζζήθε bevacizumab Gono (n=30) 80% Gruenberger (n=56) 73% Bοxer (n=45) 78% Bevacizumab + FOLFOXIRI Bevacizumab Bevacizumab + XELOX + XELOX

33 Avastin θαη πεηνμονγεζημόηεηα επαηηθώκ μεηαζηάζεωκ Study Experimental arm n R0 resection rate (%) ORR (%) NO16966 Avastin + XELOX/FOLFOX NR First-BEAT Avastin + chemotherapy NR ETNA Avastin + chemotherapy NR Gruenberger Avastin + XELOX BOXER Avastin + XELOX GONO Avastin + FOLFOXIRI Trials in patients with borderline resectable disease Avastin-based therapy leads to high response rates and allows R0 resection of liver metastases in some borderline resectable patients with mcrc

34 OS estimate Παζμιμγμακαημμηθή ακηαπόθνηζε με ηεκ πνμζζήθε bevacizumab year OS % Major pathological response Partial pathological response No pathological response p= Time (months) 42% 40%

35 OS estimate (%) Landmark Επηβίωζε αζζεκώκ Liver resection 0.4 No liver resection Time (months) 5-year survival rate was higher in patients undergoing hepatic resection (55.2%) than in patients with unresected disease (19.5%)

intracellular signalling pathways ATP P P P P Cell

36 Binding of ligand to inactivate EGFR Dimerisation Modification of TK domain Activation of intracellular signalling pathways ATP P P P P Cell proliferation, survival, migration, adhesion and differentiation

37 ΕGFR ακαζημιείξ EGF EGFR EGFR Homodimer TGF-α ANTI-EGFR RAF RAS GTP RAS GDP EGFR MEK ERK JNK Nck JNKK PAK Rac PKC PLCγ PI3K S6K PTEN AKT mtor Proliferation Anti-apoptosis Angiogenesis Survival Metastasis Elk Myc Jun Fos

38 Μμκμθιωκηθά ακηηζώμαηα έκακηη ΕGFR Cetuximab IgG 1 mab Chimeric protein Panitumumab IgG 2 mab Fully humanized

39 Ρόιμξ RAS EGFR homodimer Other effector pathways GRB2 SHC KRAS GDP Gab SHp2 NRAS GDP NF1 SOS1 GAP KRAS GTP NRAS GTP Proliferation Survival

40 Oηθμγέκεηα RAS G domain Hypervariable region P loop Switch I Switch II KRAS4A KRAS4B NRAS HRAS KKKKKK C C C C CIIM CVIM CVVM CVLS

43 Πνμβιεπηηθή αλία wild-type kras

44 Response rate (%) PFS PFS Μειέηεξ cetuximab ζηεκ πνώηε γναμμή 1.0 CRYSTAL Cetuximab+ CT CT alone % risk reduction for progression HR= CRYSTAL p= FOLFIRI (n=176) 59 Cetuximab + FOLFIRI (n=172) OPUS p= FOLFOX (n=73) 61 Cetuximab + FOLFOX (n=61) Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI Time (months) Cetuximab + FOLFOX FOLFOX OPUS 43% risk reduction for progression HR= Time (months)

45 Survival (Mos) οζπεηηζμόξ ελακζήμαημξ θαη επηβίωζεξ No reaction Grade 1 rash 0 CRC CRC CRC CRC Study: BOND ΕΟRTC Grade 2 rash Grade 3 rash

46 Proportion Event-Free PRIME Μειέηε Panitumumab 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Events n (%) median PFS (95% CI) μήνες Panitumumab + FOLFOX4 (n=325) 270 (83) 10,0 (9,3 11,4) FOLFOX4 (n=331) 280 (85) 8,6 (7,5 9,5) Months HR = 0,80 (95%CI: 0,67 0,95) p = 0,01

47 Proportion Event-Free PRIME Μειέηε Panitumumab 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Events n (%) Median OS (95% CI) μήνες Panitumumab + FOLFOX4 (n=325) 214 (566) 23,9 (20,3 27,7) FOLFOX4 (n=331) 231 (70) 19,7 (17,6 22,7) HR = 0,88 (95%CI: 0,73 1,06) p = 0, Months

48 Proportion alive (%) PRIME OS WT RAS Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49) 26.0 ( ) FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20.2 ( ) HR = 0.78 (95% CI, ) P = Months

49 PRIME πμζμζηά μεηαζηαζεθημμήξ ήπαημξ Panitumumab + FOLFOX4 (n=325) FOLFOX4 (n=331) Objective response rate, % Patients with liver-only metastases at baseline, n (%) 61 (19) 57 (17) Patients with complete liver resection, n (%) 17 (28%) 10 (18%)

50 Kaplan-Meier Overall survival Estimate PRIME OS μεηά από μεηαζηαζεθημμή Months Months Complete resection Incomplete resection Events (%) Median number of months 3 / 27 (11) Not reached 54 / 91 (59) 23.6 ( )

51 VEGF Trap - aflibercept

52 VELOUR: μειέηε aflibercept

53 VELOUR: απμηειεζμαηηθόηεηα

54 VEGFR ακαζημιείξ ηονμζηκηθήξ θηκάζεξ Agent # mcrc Trials CRC Patients Cediranib AZD Phase III 3,194 Semaxinib SU Phase III 2,084 Vatalanib PTK787 2 Phase III 2,050 Sunitinib SU11248 Phase III 1,623 Brivanib BMS Phase III 926 Regorafenib BAY Phase III 730 Sorafenib BAY Phase IIB 814 Vandetanib ZD6474 Phase IIB 356 Axitinib AG Phase IIB 299 Linifanib ABT-869 Phase IIB 147 Vargateg BIBF 1120 Phase II 166 Tivozanib AV-951 Phase II 80 Motesanib AMG-706 Phase IB 148 Pazopanib GW Phase IB 94 >10,000

Survival distribution function Mειέηε regorafenib - 3ε γναμμή 1.00 0.75 Regorafenib Placebo Median 6.4 mos 5.0 mos 95% CI 5.9 7.3 4.4 5.

55 Survival distribution function Mειέηε regorafenib - 3ε γναμμή Regorafenib Placebo Median 6.4 mos 5.0 mos 95% CI Hazard ratio: 0.77 (95% CI: ) 1-sided p-value: Placebo N=255 Regorafenib N= Days from randomization

56 Eπηβίωζε ζημκ μεηαζηαηηθό θανθίκμ παπέμξ εκηένμο

Σχετικά έγγραφα

Ο ξόινο ηωλ anti-eg/fr ζηε ζεξαπεία 1εο γξακκήο ζην κεηαζηαηηθό θαξθίλν ηνπ παρένο εληέξνπ.

Κιηληθό Φξνληηζηήξην: «Καξθίλνο Παρένο Εληέξνπ» Ο ξόινο ηωλ anti-eg/fr ζηε ζεξαπεία 1εο γξακκήο ζην κεηαζηαηηθό θαξθίλν ηνπ παρένο εληέξνπ. Α. Σδνβάξαο Best Options Across the Continuum of Care for mcrc