LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis käsitleb ühendit, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad:

Transcript

1

2 LEIUTISE TAUST 1 2 Oreksiinide (hüpokretiinide) hulka kuuluvad kaks hüpotaalamuses toodetavat neuropeptiidi: oreksiin A (OX-A) (33-aminohappeline peptiid) ja oreksiin B (OX-B) (28-aminohappeline peptiid) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 73-8). On leitud, et oreksiinid stimuleerivad rottidel toidu tarbimist, mis viitab nende peptiidide füsioloogilisele rollile toitumiskäitumist reguleeriva mediaatorina tsentraalses tagasisidemehhanismis (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 73-8). Oreksiinid reguleerivad ka une ja ärkveloleku staadiume, mis tagab uued võimalikud võtted narkolepsia või unetuse all kannatavate patsientide raviks (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, ). Samuti on näidatud, et oreksiinid mängivad teatud rolli seoses erutumise, rahuldustunde, õppimise ja mäluga (Harris, et al., Trends Neurosci., 06, 29 (), 71-77). Imetajatel on kloonitud ja iseloomustatud kahte oreksiini retseptorit. Need kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite superperekonda (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 73-8): oreksiin-1 retseptor (OX või OX1R) on selektiivne OX-A suhtes ja oreksiin- 2 retseptor (OX2 või OX2R) on võimeline siduma nii OX-A-d kui ka OX-B-d. Füsioloogiline toime, milles oreksiinid oletatavalt osalevad, väljendub arvatavasti kas ühe või mõlema OX 1 retseptori ja OX 2 retseptori kui kahe oreksiini retseptorite alatüübi kaudu. Oreksiini retseptoreid leidub imetaja ajus ning neil võib olla mitmeid rolle sellistes patoloogiates nagu depressioon, ärevus, sõltuvused; obsessiiv-kompulsiivne häire; afektiivne neuroos; depressiivne neuroos; ärevusneuroos; düstüümia; käitumishäire; meeleoluhäire; seksuaalne väärtalitlus; psühhoseksuaalne väärtalitlus; soohäire; skisofreenia; maaniline depressioon; deliirium; dementsus; tõsine vaimne alaareng ja düskineesiad nagu Huntingtoni tõbi ja Tourette i sündroom; söömishäired nagu anoreksia, buliimia, kahheksia ja rasvumus; südameveresoonkonna haigused; diabeet; söögiisu/maitsemeele häired; emesis, oksendamine, iiveldus; astma; vähk; Parkinsoni tõbi; Cushingi sündroom/haigus; basofiilne adenoom; prolaktinoom; hüperprolaktineemia; hüpofüüsi kasvaja/adenoom; hüpotaalamuse haigused; põletikuline soolehaigus; mao düskineesia; maohaavandid; Fröhlichi sündroom; adrenohüpofüüsi haigus; hüpofüüsi haigus; adrenohüpofüüsi alatalitlus; adrenohüpofüüsi ületalitlus; hüpotaalamuse hüpogonadism; Kallmani sündroom (anosmia, hüposmia); funktsionaalne

3 2 1 2 või psühhogeenne amenorröa; hüpopituitarism; hüpotalaamiline hüpotüroidism; hüpotaalamuse-neerupealise väärtalitlus; idiopaatiline prolaktineemia; kasvuhormooni puudulikkusega seotud hüpotaalamuse häired; idiopaatiline kasvuvaegus; kääbuskasv; gigantism; akromegaalia; bioloogilise ja ööpäeva rütmi häired; unehäired, mis on seotud haigustega nagu neuroloogilised häired, neuropaatiline valu ja rahutute jalgade sündroom; südame- ja kopsuhaigused, akuutne ja kongestiivne südamepuudulikkus; hüpotoonia; hüpertoonia; kusepeetus; osteoporoos; stenokardia; südamelihase infarkt; isheemiline või hemorraagiline insult; subarahnoidaalne hemorraagia; haavandid; allergiad; healoomuline eesnäärme suurenemine; krooniline neerupuudulikkus; neeruhaigus; glükoositaluvuse häire; migreen; hüperalgeesia; valu; suurenenud või võimendatud valutundlikkus nagu hüperalgeesia, kausalgia ja allodüünia; akuutne valu; istmikuvalu; atüüpiline näovalu; neuropaatiline valu; seljavalu; kompleksne regionaalne valusündroom I ja II; artriidivalu; spordivigastuse valu; valu, mis on seotud infektsiooniga, nt HIV, keemiaravijärgne valu; atakijärgne valu; operatsioonijärgne valu; neuralgia; emesis, iiveldus, oksendamine; sisikonnavaluga seotud seisundid nagu soole ärritussündroom, ja angiin; kusepõie pidamatus, nt kusepidamatus; narkootikumitolerantsus või narkootikumidest võõrutamine; unehäired; uneapnoe; narkolepsia; insomnia; parasomnia; ajavahestress; ning neurodegeneratiivsed häired, sealhulgas nosoloogilised üksused nagu düsinhibeerimine-dementsus-parkinsonismamüotroofia kompleks; PPND (pallido-ponto-nigral degeneration); epilepsia; haigushoogudega häired ja muud haigused, mis on seotud üldise oreksiinisüsteemi väärtalitlusega. Teatud oreksiini retseptorite antagonistid on avaldatud PCT patendipublikatsioonides WO 99/09024, WO 99/833, WO 00/4776, WO 00/4777, WO 00/4780, WO 01/68609, WO 01/8693, WO 01/962, WO 02/044172, WO 02/01232, WO 02/01838, WO 02/089800, WO 02/0903, WO 03/0029, WO 03/00261, WO 03/032991, WO 03/037847, WO 03/041711, WO 03/01368, WO 03/01872, WO 03/01873, WO 04/004733, WO 04/026866, WO 04/033418, WO 04/041807, WO 04/041816, WO 04/02876, WO 04/083218, WO 04/08403, WO 04/096780, WO 0/06099, WO 0/0748, WO0/11848, WO 06/067224, WO 06/1626, WO 06/1270, WO 07/019234, WO 07/069.

4 3 LEIUTISE KOKKUVÕTE Käesolev leiutis käsitleb diasepaaniühendeid, mis on oreksiini retseptorite antagonistid ja mis on kasulikud neuroloogiliste ning psühhiaatriliste häirete ja oreksiini retseptorite osalusega haiguste ravis ning ennetamisel. Leiutis käsitleb ka neid ühendeid sisaldavaid farmatseutilisi kompositsioone ja nende ühendite ning kompositsioonide kasutamist oreksiini retseptori osalusega haiguste ennetamiseks või raviks. LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis käsitleb ühendit, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad: üül]karbonüül)-4-(2h-1,2,3-triasool-2-üül)bensoehape; 1 -kloro-2-{(r)--metüül-4-[-metüül-2-(2h-1,2,3-triasool-2-üül)bensoüül]-1,4- diasepaan-1-üül}-1,3-bensoksasool; Metüül-3-{[(7R)-4-(-kloro-1,3-bensoksasool-2-üül)-7-metüül-1,4-diasepaan-1- üül]karbonüül)-4-(2h-1,2,3-triasool-2-üül)bensoaat; 3-{[(7R)-4-(-kloro-1,3-bensoksasool-2-üül)-7-metüül-1,4-diasepaan-1-3-{[(7R)-4-(-kloro-1,3-bensoksasool-2-üül)-7-metüül-1,4-diasepaan-1- üül]karbonüül)-4-(2h-1,2,3-triasool-2-üül)fenüül]metanool; 4-metüül-2-{(R)--metüül-4-[-metüül-2-(2H-1,2,3-triasool-2-üül)bensoüül]-1,4- diasepaan-1-üül}-1,3-bensoksasool; -bromo-2-{(r)--metüül-4-[-metüül-2-(2h-1,2,3-triasool-2-üül)bensoüül]-1,4- diasepaan-1-üül}-1,3-bensoksasool; või nende farmatseutiliselt vastuvõetav sool. Käesoleva leiutise konkreetsed teostused hõlmavad ühendit, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad näidetes esitatud ühendid või nende farmatseutiliselt vastuvõetav sool. 2 Käesoleva leiutise kohased ühendid võivad sisaldada ühte või enamat asümmeetrilist keset ja sellest tulenevalt olla ratsemaatide ning ratseemiliste segude, üksikute enantiomeeride, diastereomeersete segude ja üksikute diastereomeeride kujul. Võimalik on täiendavate asümmeetriliste keskmete olemasolu sõltuvalt molekulil olevate erinevate asendajate olemusest. Iga niisugune asümmeetriline kese tekitab sõltumatult

5 4 kaks optilist isomeeri ja käesoleva leiutise ulatusse kuuluvad kõik võimalikud optilised isomeerid ja diastereomeerid segudena ning puhaste või osaliselt puhastatud ühenditena. Käesolev leiutis hõlmab nende ühendite kõiki selliseid isomeerseid vorme. Valem I kujutab ühendite klassi struktuuri ilma spetsiifilise stereokeemiata. 1 2 Neid diastereomeere saab sõltumatult sünteesida või kromatograafiliselt lahutada, mis on teostatav siin avaldatud meetodite asjakohase modifitseerimise teel tehnika tasemes tuntud viisil. Nende absoluutse stereokeemia saab määrata röntgenkristallograafiliselt kristalsetest saadustest või kristalsetest vaheühenditest, mida vajadusel on derivatiseeritud teadaoleva absoluutse konfiguratsiooniga asümmeetrilist keset sisaldava reaktiiviga. Soovi korral võib ühendite ratseemilised segud lahutada üksikuteks enantiomeerideks. Lahutamiseks võib kasutada tehnika tasemes tuntud meetodeid nagu ühendite ratseemilise segu sidestamine enantiomeerselt puhta ühendiga diastereomeerse segu saamiseks, millele järgneb individuaalsete diastereomeeride lahutamine tavapärastel meetoditel nagu fraktsioneeriv kristalliseerimine või kromatograafia. Sisestusreaktsiooniks on sageli soola moodustamine enantiomeerselt puhta happe või alusega. Seejärel võib diastereomeersed derivaadid muundada liidetud kiraalse jäägi eemaldamise teel puhasteks enantiomeerideks. Ühendite ratseemilise segu koheseks lahutamiseks võib kasutada ka tehnika tasemes tuntud kromatograafilisi, kiraalsete statsionaarsete faasidega meetodeid. Alternatiivselt võib ühendi mistahes enantiomeeri saada stereoselektiivse sünteesi teel, kasutades optiliselt puhtaid lähteaineid või teadaoleva konfiguratsiooniga reaktiive ning rakendades tehnika tasemes tuntud meetodeid. Mõiste farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad tähistab soolasid, mis on valmistatud farmatseutiliselt vastuvõetavatest mittetoksilistest alustest või hapetest, mis hõlmavad anorgaanilisi või orgaanilisi aluseid ja anorgaanilisi või orgaanilisi happeid. Anorgaanilistest alustest saadud soolade hulka kuuluvad alumiinum-, ammoonium-, kaltsium-, vase-, raud(iii), raud(ii), liitium-, magneesium-, mangaan(iii), mangaan(ii), kaalium-, naatrium-, tsingi- jms soolad. Eriti eelistatud on ammoonium-, kaltsium-, magneesium-, kaalium- ja naatriumsoolad. Tahked soolad võivad esineda enam kui ühe kristallstruktuurina ning samuti võivad need olla hüdraatide kujul. Farmatseutiliselt vastuvõetavatest orgaanilistest mittetoksilistest alustest saadud soolade hulka kuuluvad primaarsed, sekundaarsed ja tertsiaarsed amiinid, asendatud amiinid, sealhulgas

6 1 2 looduslikud asendatud amiinid, tsüklilised amiinid ja aluselised ioonvahetusvaigud nagu arginiini, betaiini, kofeiini, koliini, N,N'-dibensüületüleendiamiini, dietüülamiini, 2- dietüülaminoetanooli, 2-dimetüülaminoetanooli, etanoolamiini, etüleendiamiini, N- etüülmorfoliini, N-etüülpiperidiini, glükamiini, glükoosamiini, histidiini, hüdrabamiini, isopropüülamiini, lüsiini, metüülglükamiini, morfoliini, piperasiini, piperidiini, polüamiini vaigud, prokaiin, puriinid, teobromiin, trietüülamiin, trimetüülamiin, tripropüülamiin, trometamiin jms. Kui käesoleva leiutise ühend on aluseline, võivad soolad olla saadud farmatseutiliselt vastuvõetavatest mittetoksilistest hapetest, sealhulgas anorgaanilistest ja orgaanilistest hapetest. Selliste hapete hulka kuuluvad äädik-, benseensulfoon-, bensoe-, kamporsulfoon-, sidrun-, etaansulfoon-, fumaar-, glükoon-, glutamiin-, vesinikbromiid-, vesinikkloriid-, isetioon-, piim-, maleiin-, õun-, mandel-, metaansulfoon-, galaktaar-, lämmastik-, pamo-, pantoteen-, fosfor-, suktsiin-, väävel-, viin-, p-tolueensulfoonhape jms. Konkreetsed teostused hõlmavad sidrun-, vesinikbromiid-, vesinikkloriid-, maleiin-, fosfor-, väävel-, fumaar- ja viinhapet. Loetakse arusaadavaks, et kui siinkohal on viidatud ühenditele valemiga I, siis peetakse silmas ka nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli. Leiutist näitlikustab näidetes ja siinkohal avaldatud ühendite kasutamine. Leiutisekohaste konkreetsete ühendite hulka kuulub ühend, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad järgnevates näidetes avaldatud ühendid ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad ning individuaalsed enantiomeerid või diastereomeerid. Kõnelused ühendid on kasulikud oreksiini retseptori aktiivsust antagoniseerival meetodil sellist pärssimist vajaval patsiendil nagu imetaja, mis hõlmab ühendi tõhusa koguse manustamist. Käesoleva leiutisega pakutakse siin avaldatud ühendite kasutamist oreksiini retseptori aktiivsuse antagonistidena. Lisaks primaatidele, iseäranis inimestele, võib leiutisekohasel meetodil ravida ka mitmesuguseid teisi imetajaid. Käesoleva leiutisega pakutakse leiutisekohase ühendi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasutamist meditsiinis. Käesoleva leiutisega pakutakse ka leiutisekohase ühendi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasutamist inimestel ja loomadel oreksiini retseptori aktiivsust antagoniseeriva või siin osutatud häireid ning haigusi raviva ravimi valmistamiseks.

7 6 1 2 Käesoleval meetodil ravitavaks indiviidiks on üldjuhul imetaja, eelistatult meesvõi naissoost inimene. Mõiste terapeutiliselt tõhus kogus tähistab kõnealuse ühendi kogust, mis kutsub esile bioloogilise või meditsiinilise vastuse koes, süsteemis, loomal või inimesel, mida teadlane, veterinaar, arst või muu klinitsist uurib. Loetakse arusaadavaks, et eriala asjatundja saab mõjutada neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid, ravides nende häirete all antud hetkel kannatavat patsienti või ravides profülaktiliselt nende häirete all kannatavat patsienti leiutisekohase ühendi tõhusa kogusega. Siin kasutatuna tähistavad mõisted ravi ja ravimine kõiki protsesse, mille korral võib täheldada siin kirjeldatud neuroloogiliste ning psühhiaatriliste häirete aeglustumist, katkemist, peatumist, kontrolli alla saamist või progresseerumise peatumist, kuid see ei tähenda tingimata häire kõigi sümptomite täielikku kõrvaldamist, nagu ka nimetatud seisundite profülaktilist ravi, iseäranis patsiendil, kellel on soodumus vastavaks haiguse või häire tekkeks. Mõisteid manustamine ja ühendi manustamine tuleks mõista kui leiutisekohase ühendi või leiutisekohase ühendi eelravimi andmist seda vajavale isikule. Siin kasutatuna hõlmab mõiste kompositsioon saadust, mis sisaldab määratletud koostisosi määratletud kogustes, ning samuti mistahes saadust, mis saadakse otseselt või kaudselt määratletud kogustes määratletud koostisosade ühitamisel. Seoses farmatseutilise kompositsiooniga peaks see mõiste hõlmama ühendit, mis sisaldab toimeainet või -aineid ja tugiaineks olevat inertset koostisosa või -osi, nagu ka mistahes saadust, mis saadakse otseselt või kaudselt ükskõik millise kahe või enama koostisosa ühitamisel, kompleksseerimisel või agregeerimisel, või ühe või mitme koostisosa dissotsiatsioonil, või ühe või mitme koostisosa muud tüüpi reaktsioonide või vastasmõjude tulemusena. Leiutisekohased farmatseutilised kompositsioonid hõlmavad seega mistahes kompositsioone, mis on saadud leiutisekohase ühendi ja farmatseutiliselt vastuvõetava tugiaine segamisel. Mõiste farmatseutiliselt vastuvõetav all peetakse silmas seda, et tugiaine, lahjendi või abiaine peab sobima kokku preparaadi teiste koostisosadega ega tohi olla selle saajale kahjulik. Leiutisekohaste ühendite kasulikkust oreksiini retseptori OX1R ja/või OX2R antagonistidena saab määrata lihtsalt ja ilma liigse katsetamiseta tehnika tasemes tuntud metooditel, milles seas on FLIPR Ca 2+ Flux Assay analüüs (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280: , 01). Tüüpilises katses määrati käesoleva leiutise

8 7 1 2 kohaste ühendite OX1 ja OX2 retseptori antagonistlik aktiivsust allpool toodud katsemeetodil. Rakusisese kaltsiumi mõõtmiseks kasvatatakse roti oreksiin-1 retseptorit ja inimese oreksiin-2 retseptorit ekspresseerivaid hiina hamstri munasarja (CHO) rakke Iscove i modifitseeritud DMEM söötmes, mis sisaldab 2 mm L-glutamiini, g/ml G418, 1% hüpoksantiin-tümidiini lisandit, 0 U/ml penitsilliini, 0 ug/ml streptomütsiini ja % termiliselt inaktiveeritud veise loote seerumit (FCS). Rakud külvatakse tihedusega 000 rakku/süvend Becton-Dickinsoni mustadele 384-süvendilistele läbipaistva põhjaga steriilsetele polü-d-lüsiiniga kaetud plaatidele. Kõik reaktiivid pärinesid ettevõttelt GIBCO-Invitrogen Corp. Külviga plaate inkubeeritakse üleöö 37 C ja % CO2 juures. Agonist, Ala-6,12 inimese oreksiin-a, valmistatakse 1 mm lähtelahusena 1% veise seerumi albumiinis (BSA) ja katses kasutamiseks lahjendatakse seda analüüsipuhvris (HBSS, mis sisaldab mm toodet HEPES, 0,1% BSA-d ja 2, mm probenetsiidi, ph 7,4) lõppkontsentratsioonini 70 pm. Katseühendid valmistatakse mm lähtelahusena DMSO-s, seejärel lahjendatakse 384-süvendilistel plaatidel, esmalt DMSO-s ja siis analüüsipuhvris. Analüüsipäeval pestakse rakke 3 korda 0 µl analüüsipuhvriga ja inkubeeritakse siis 60 minutit (37 C, % CO2) 60 µl analüüsipuhvris, mis sisaldab 1 µm Fluo-4AM estrit, 0,02% pluroonhapet ning 1% BSA-d. Seejärel värvilahus aspireeritakse ja rakke pestakse 3 korda 0 µl analüüsipuhvriga. Igasse süvendisse jäetakse µl sama puhvrit. Fluorestsentsplaadilugejas (FLIPR, Molecular Devices) lisatakse plaadile katseühendid ruumalaga 2 µl, inkubeeritakse min ja lõpuks lisatakse 2 µl antagonisti. Igas süvendis mõõdetakse fluorestsentsi 1-sekundilise intervalliga minuti jooksul ja iga fluorestsentsipiigi kõrgust võrreldakse 70 pm Ala-6-12 oreksiin-a indutseeritud fluorestsentsipiigi kõrgusega, kasutades antagonisti asemel puhvrit. Iga antagonisti jaoks määratakse IC0 väärtus (ühendi kontsentratsioon, mis on vajalik agonisti vastuse pärssimiseks 0% ulatuses). Nende meetoditega saab määrata käesolevas leiutises kasutatavale ühendile iseloomulikku oreksiini retseptori antagonistlikku aktiivsust. Iseäranis avaldus järgnevates näidetes toodud ühenditel eespool mainitud analüüsides antagonistlik aktiivsus roti oreksiin-1 retseptori ja/või inimese oreksiin-2 retseptori suhtes, enamasti IC 0 väärtusega alla 0 µm. Paljudel käesoleva leiutise kohastel ühenditel avaldus ülalmainitud analüüsides antagonistlik aktiivsus roti oreksiin-2 retseptori ja/või inimese oreksiin-2 retseptori suhtes IC 0 väärtuse juures alla ligikaudu

9 nm. Selline tulemus näitab, et neile ühenditele on omane aktiivsus kasutamise korral oreksiin-1 retseptori ja/või oreksiin-2 retseptori antagonistidena. Käesolev leiutis hõlmab ka leiutise üldisesse ulatusse kuuluvaid oreksiin-1 retseptori ja/või oreksiin-2 retseptori agonistliku aktiivsusega ühendeid. Võrdluses muude diasepaaniühenditega on käesolevatel ühenditel ootamatud omadused, näiteks suurenenud suukaudse biosaadavus, metaboolne stabiilsus, ajast sõltuva pärssimise ning/või selektiivsuse osas muude retseptorite suhtes. Oreksiini retseptoritel on laiaulatuslik roll mitmesugustes bioloogilistes funktsioonides. Sellest tulenevalt arvatakse, et neil retseptoritel võib olla teatud roll mitmetes inimeste või muude loomaliikide haiguslikes protsessides. Leiutisekohased ühendid on kasulikud mitmesuguste oreksiini retseptoritega seotud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravis, ennetamisel, leevendamisel, kontrolli all hoidmisel või riski vähendamisel, hõlmates ühte või mitut järgnevatest seisunditest või haigustest: unehäired, mille korral tõstetakse une kvaliteeti, parandatakse une kvaliteeti, suurendatakse une tõhusust, pikendatakse uneaega; suureneb aja, mil indiviid magab, ja aja, mille jooksul indiviid üritab uinuda, vahekord; paraneb uinumine; vähendatakse une puudumist või uinumisaega (uinumiseks kuluvat aega), vähendades sellega uinumisraskusi; suurendatakse une kestust; vähendatakse unest ärkamiste arvu; vähendatakse hootisi unest ärkamisi; vähendatakse öiseid virgumisi; vähendatakse esialgsele uinumisele järgnevat ärkveloleku aega; suurendatakse une koguhulka; vähendatakse une katkemist; muutes REM une hoogude ajastust, sagedust või kestust; muudetakse aeglase laine une (nt 3. ja 4. faasi) hoogude ajastust, sagedust või kestust; suurendatakse 2. faasi une hulka ja protsenti; soodustatakse aeglase laine und; tõstetakse unesoleku EEG-delta aktiivsust; vähendatakse öiseid virgumisi, eriti varahommikusi ärkamisi; suurendatakse päevast erksust; vähendatakse päevast uimasust; ravitakse või vähendatakse liigset päevast unisust; suurendatakse une intensiivsusega kaasnevat rahulolu; suurendatakse une alalhoidmist; idiopaatiline isomnia; uneprobleemid; insomnia, hüpersomnia, idiopaatiline hüpersomnia, korratavuse (repeatability) hüpersomnia, loomuomane hüpersomnia, narkolepsia, katkev uni, uneapnoe, ärkvelolek, öine müokloonus, REM une katkemised, ajavahe, vahetusega töötajate unehäired, düssomniad, öine hirm, depressiooniga seotud insomniad, meeleolu/tuju häired, Alzheimeri tõbi või kognitiivne kahjustus, samuti uneskõndimine ja enurees ning eaga kaasnevad unehäired; õhtuti

10 9 1 2 ilmnev Alzheimeri tõbi; ööpäevarütmiga seotud seisundid, samuti ajavöönditevahelise reisimise ja roteeruvate vahetustöö graafikutega seotud vaimsed ning psüühilised häired, REM-und vähendavate ravimite kõrvaltoimest tulenevad seisundid; fibromüalgia; sündroomid, mis avalduvad mittetaastava une ja lihasvalu või uneapnoe näol, mis on seotud uneaegsete hingamishäiretega; seisundid, mis tulenevad unekvaliteedi langusest; üleliigse toidutarbimise ja sellega kaasnevate tüsistustega seotud toitumishäired, kompulsiivsed toitumishäired, rasvumine (mistahes kas geneetilisel või keskkondlikul põhjusel), rasvumisega seotud häired, sealhulgas ülesöömine ja bulimia nervosa, hüpertoonia, diabeet, kõrgenenud plasma insuliinikontsentratsioonid ja insuliiniresistentsus, düslipideemiad, hüperlipideemia, endomeetriumi-, rinna-, eesnäärme- ja käärsoolevähk, osteoartriit, obstruktiivne uneapnoe, kolelitiaas, sapikivid, südamehaigus, südamerütmihäired ja arütmia, müokardi infarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, koronaarne südamehaigus, äkksurm, atakk, polütsüstiliste munasarjade haigus, kraniofarüngioom, Prader-Willi sündroom, Fröhlichi sündroom, GH-defitsiidiga indiviidid, normaal-tüüpi lühikasv, Turneri sündroom ja muud patoloogilised seisundid, mille korral on vähenenud metaboolne aktiivsus või puhkeoleku energiakulu ning kogu rasvavaba massi protsent, nt lastel, kellel on akuutne lümfoblastiline leukeemia, metaboolne sündroom, mida tuntakse ka X-sündroomina, insuliiniresistentsuse sündroom, suguhormoonide hälbed, seksuaalne ja reproduktiivne väärtalitlus nagu viljakuse halvenemine, viljatus, hüpogonadism meestel ning hirsutism naistel, ema rasvumisega seotud lootekahjustused, gastrointestinaalse motoorika häired nagu rasvumisega seotud gastroösofageaalne refluks, hingamishäired nagu rasvumishüpoventilatsiooni sündroom (Pickwicki sündroom), hingamispeetus, südameveresoonkonna häired, põletik, näiteks süsteemne veresoonkonna põletik, ateroskleroos, hüperkolesteroleemia, hüperurikeemia, alaseljavalu, sapipõie haigus, podagra, neeruvähk, suurenenud narkoosi risk, vähendatakse rasvumise sekundaarsete väljundite riski nagu vasaku vatsakese hüpertroofia riski; haigused või häired, mille korral ajus leiab aset ebanormaalne ostsilaatorne aktiivsus, sealhulgas depressioon, migreen, neuropaatiline valu, Parkinsoni tõbi, psühhoos ja skisofreenia, samuti haigused või häired, mille korral on tegemist aktiivsuse ebanormaalse sidestusega, iseäranis taalamuse kaudu; parandatakse kognitiivset funktsiooni; parandatakse mälu; suurendatakse mälu säilimist; suurendatakse immuunvastust; suurendatakse

11 1 2 immuunfunktsiooni; kuumahood; öine higistamine; pikendatakse eluiga; skisofreenia; lihastega seotud häired, mida kontrollivad närvisüsteemi poolt esilekutsutud ergutus/lõdvestusrütmid nagu südamerütm ja muud südameveresoonkonna häired; seisundid, mis on seotud rakkude proliferatsiooniga nagu veresoonte laienemine või veresoonte ahenemine ja vererõhk; vähk; südame arütmia; hüpertoonia; kongestiivne südamepuudulikkus; genitourinaarsüsteemi seisundid; seksuaalfunktsiooni ja viljakuse häired; neerufunktsiooni adekvaatsus; tundlikkus anesteetikumide suhtes; meeleoluhäired nagu depressioon või konkreetsemalt depressiivsed häired, näiteks üheepisoodilised või korduvad raskekujulised depressiivsed häired ja düstüümiad või bipolaarsed häired nagu I tüüpi bipolaarne häire, II tüüpi bipolaarne häire ning tsüklotüümia, üldisest tervislikust seisundist tulenevad ja ainetest tingitud meeleoluhäired; ärevushäired, sealhulgas akuutne stressihäire, agorafoobia, üldine ärevushäire, obsessiiv-kompulsiivhäire, paanikahoog, paanikahäire, posttraumaatiline stressihäire, separatsiooniärevus, sotsiofoobia, spetsiifiline foobia, ainetest tulenev ärevushäire ja üldisest tervislikust seisundist tulenev ärevus; akuutsed neuroloogilised ja psühhiaatrilised häired nagu südame šunteerimisoperatsioonile järgnev ajupuudulikkus, atakk, isheemiline atakk, ajuisheemia, selgroovigastus, peavigastus, perinataalne hüpoksia, südameseisak, hüpoglükeemiline närvikahjustus; Huntingtoni koorea; amüotroofiline lateraalskleroos; hulgiskleroos; silmavigastus; retinopaatia; kognitiivsed häired; idiopaatiline ja ainetest põhjustatud Parkinsoni tõbi; lihasspasmid ja lihaste spastilisusega seotud häired, sealhulgas treemor, epilepsia, krambid; kognitiivsed häired, sealhulgas dementsus (seotud Alzheimeri tõve, isheemia, trauma, veresoonkonna probleemide ja ataki, HIV haiguse, Parkinsoni tõve, Huntingtoni tõve, Picki tõve, Creutzfeldt-Jacobi tõve, perinataalse hüpoksia ning muude üldiste tervislike seisundite või sõltuvushäirega); deliirium, amnestilised häired või vananemisega seotud kognitiivsuse alanemine; skisofreenia või psühhoos, sealhulgas skisofreenia (paranoidne, disorganiseeritud, katatoonne või diferentseerumata), skisofreniformne häire, skisoafektiivne häire, luululine häire, lühiajaline psühhootiline häire, jagatud psühhootiline häire, üldisest tervislikust seisundist ja ainetest põhjustatud psühhootiline häire; ainetest põhjustatud häired ja sõltuvuskäitumine (sealhulgas ainest põhjustatud deliirium, püsiv dementsus, püsiv amnestiline häire, psühhootiline häire või ärevushäire; tolerantsus, sõltuvus või võõrutamine ainetest, mille hulka kuuluvad alkohol,

12 amfetamiinid, kanep, kokaiin, hallutsinogeenid, inhalandid, nikotiin, opioidid, fentsüklidiin, rahustid, hüpnootikumid või anksiolüütikumid); liikumishäired, sealhulgas akineesiad ja akineetilise rigiidsuse sündroomid (sealhulgas Parkinsoni tõbi, ainest põhjustatud parkinsonism, postentsefaliitne parkinsonism, progressiivne supranukleaame degeneratsioon, multisüsteemne atroofia, kortikobasaalne degeneratsioon, parkinsonism- ALS dementsuskompleks ja basaalganglionide kaltsifikatsioon), kroonilise väsimuse sündroom, väsimus, sealhulgas Parkinsoni väsimus, hulgiskleroosi väsimus, unehäirest või ööpäevarütmi häirest tingitud väsimus, ravimitest põhjustatud parkinsonism (nagu neuroleptikumidest põhjustatud parkinsonism, pahaloomuline neuroleptiline sündroom, neuroleptikumidest põhjustatud akuutne düstoonia, neuroleptikumidest põhjustatud akuutne akatiisia, neuroleptikumidest põhjustatud tardiivdüskineesia ning ravimitest põhjustatud posturaalne treemor), Gilles de la Tourette i sündroom, epilepsia ja düskineesiad [sealhulgas treemor (nagu puhkeoleku treemor, essentsiaalne treemor, posturaalne treemor ja tahteline treemor), koorea (nagu Sydenhami koorea, Huntingtoni tõbi, healoomuline pärilik koorea, neuroakantotsütoos, sümptomaatiline koorea, ravimitest põhjustatud koorea ning hemiballism), müokloonus (sealhulgas üldine müokloonus ja fokaalne müokloonus), tikid (sealhulgas lihtsad tikid, keerulised tikid ning sümptomaatilised tikid), rahutute jalgade sündroom, düstoonia (sealhulgas üldine düstoonia nagu idiopaatiline düstoonia, ravimitest põhjustatud düstoonia, sümptomaatiline düstoonia ja paraksüsmaalne düstoonia ning fokaalne düstoonia nagu blefarospasm, oromandibulaame düstoonia, spastiline düsfoonia, spastiline kõõrkaelsus, aksiaalne düstoonia, düstooniline kirjutamiskramp ja hemipleegiline düstoonia); tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire (ADHD), käitumishäire; migreen (sealhulgas migreenne peavalu); kusepidamatus; ravimtolerantsus, ravimivõõrutus (sealhulgas ainete nagu opiaatide, nikotiini, tubakatoodete, alkoholi, bensodiasepiinide, kokaiini, rahustite, hüpnootikumide jms korral); psühhoos; skisofreenia; ärevus (sealhulgas üldine ärevushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire); meeleoluhäired (sealhulgas depressioon, maania, bipolaarsed häired); kolmiknärvi neuralgia; kuulmisvõime halvenemine; tinnitus; närvikahjustus, sealhulgas silmakahjustus; retinopaatia; silma kollatähni degeneratsioon; emesis; ajuödeem; valu, sealhulgas akuutse ja kroonilise valu seisundid, tõsine valu, ravile allumatu valu, põletikuline valu, neuropaatiline valu, traumajärgne valu, luu- ja liigesevalu

13 12 (osteoartriit), korduva liigutuse valu, hambavalu, vähivalu, müofastsinaalne valu (lihasevigastus, fibromüalgia), perioperatiivne valu (üldkirurgia, günekoloogiline), krooniline valu, neuropaatiline valu, posttraumaatiline valu, kolmiknärvi neuralgia, migreen ning migreenne peavalu. 1 2 Leiutise konkreetsete teostusvariantidega seega pakutakse ühendeid: unekvaliteedi tõstmiseks; uneaja pikendamiseks; REM-une pikendamiseks; une 2. faasi pikendamiseks; une katkemiste vähendamiseks; insomnia ravimiseks; kognitiivsuse tõstmiseks; mälu säilimise suurendamiseks; rasvumise ravimiseks või kontrolli all hoidmiseks; depressiooni ravimiseks või kontrolli all hoidmiseks; epilepsia, sealhulgas langetõve ravimiseks, kontrolli all hoidmiseks, leevendamiseks või riski vähendamiseks; valu, sealhulgas neuropaatilise valu ravimiseks või kontrolli all hoidmiseks; Parkinsoni tõve ravimiseks või kontrolli all hoidmiseks; psühhoosi ravimiseks või kontrolli all hoidmiseks; või skisofreenia ravimiseks, kontrolli all hoidmiseks, leevendamiseks või riski vähendamiseks, seda vajaval imetajast patsiendil, hõlmates leiutisekohase ühendi terapeutiliselt tõhusa koguse manustamist patsiendile. Kõnealused ühendid on kasulikud ka siin nimetatud haiguste, häirete ja seisundite ennetamiseks, raviks, kontrolli all hoidmiseks, leevendamiseks või riski vähendamiseks kasutatavatel meetoditel. Leiutisekohase toimeaine annust võib varieerida, kuid toimeaine kogus peab võimaldada valmistada sobivat ravimvormi. Toimeainet manustatakse sellist ravi vajavatele patsientidele (loomadele ja inimestele) niisugustes annustes, et farmatseutiline tõhusus oleks optimaalne. Valitud annus sõltub soovitud ravitoimest, manustamisviisist ja ravi kestusest. Annus varieerub patsientide lõikes, sõltudes haiguse olemusest ja raskusastmest, patsiendi kehakaalust, patsiendi järgitavatest erilistest toitumisrežiimidest, samaaegselt võetavatest ravimitest ning muudest teguritest, mis on eriala asjatundjatele mõistetavad. Üldiselt manustatakse oreksiini retseptori suhtes tõhusa antagonismi saavutamiseks patsiendile, nt inimestele ja vanematele inimestele, annuseid vahemikus 0,0001 kuni mg/kg kehakaalu kohta päevas. Annusevahemik on üldjuhul umbes 0, mg kuni 1,0 g patsiendi kohta päevas, mida võib manustada üksikannuse või korduvate annustena. Ühe teostuse korral on annusevahemik ligikaudu 0, mg kuni 00 mg patsiendi kohta päevas; veel ühe teostuse korral ligikaudu 0, mg kuni 0 mg patsiendi kohta päevas; ning veel ühe teostuse korral ligikaudu mg kuni 0 mg patsiendi

14 kohta päevas. Leiutisekohased farmatseutilised kompositsioonid võivad olla teostatud tahke ravimvormi kujul, sisaldades ligikaudu 0, mg kuni 00 mg toimeainet või sisaldades ligikaudu 1 mg kuni mg toimeainet. Farmatseutiline kompositsioon võib eelistatud olla teostatud tahke ravimvormina, mis sisaldab ligikaudu 1 mg, mg, mg, 2 mg, 0 mg, 0 mg, 0 mg või mg toimeainet. Suukaudseks manustamiseks mõeldud kompositsioonid võivad olla tablettidena, mis sisaldavad 1,0 kuni 00 milligrammi toimeainet, näiteks 1,,, 1,, 2, 0, 7, 0,, 0,, 0, 400, 00, 600, 70, 800, 900 ja 00 milligrammi toimeainet, nii et annust oleks võimalik reguleerida ravitava patsiendi sümptomite järgi. Ühendeid võib manustada režiimil 1 kuni 4 korda päevas, eelistatult üks või kaks korda päevas. Leiutisekohaseid ühendeid võib kasutada kombinatsioonis ühe või mitme muu ravimiga, et ravida, ennetada, hoida kontrolli all, leevendada või vähendada riski haiguste või seisundite suhtes, mille korral leiutisekohaseid ühendeid või muid ravimeid on sobiv kasutada, kusjuures ravimite kombinatsioon koosvõetuna on ohutum või tõhusam võrdluses kummagi ravimiga eraldivõetuna. Sellist muud ravimit või ravimeid võib manustada tavapärasel manustamisviisil ja koguses, leiutisekohase ühendiga samaaegselt või järjestikuselt. Kui käesoleva leiutise kohast ühendit kasutatakse samaaegselt koos ühe või mitme muu ravimiga, on farmatseutiline kompositsioon eelistatult teostatud ühikannusena, mis sisaldab vastavat muud ravimit ja leiutisekohast ühendit. Samas võib kombineeritud ravi hõlmata ka sellist ravi, mille korral käesoleva leiutise kohast ühendit ja ühte või mitut muud ravimit manustatakse erinevate kattuvate graafikute järgi. Samuti nähakse ette, et kasutamisel koos ühe või mitme muu toimeainega saab käesoleva leiutise kohaseid ühendeid ja muid toimeaineid kasutada väiksemates annustes kui eraldi kasutamise korral. Sellest tulenevalt hõlmavad leiutisekohased farmatseutilised kompositsioonid kompositsioone, mis sisaldavad lisaks leiutisekohasele ühendile veel ühte või mitut muud toimeainet. Nimetatud kombinatsioonide hulka kuuluvad leiutisekohase ühendi kombinatsioonid mitte üksnes ühe muu toimeainega, vaid ka kahe või enama muu toimeainega. Sarnaselt võib leiutisekohaseid ühendeid kasutada kombinatsioonis muude ravimitega, mida kasutatakse niisuguste haiguste või seisundite ennetamiseks, raviks, kontrolli all hoidmiseks, leevendamiseks või riski vähendamiseks, mille korral on

15 leiutisekohased ühendid kasulikud. Selliseid muid ravimeid võib manustada nende tavapärasel manustamisviisil ja -koguses, leiutisekohase ühendiga samaaegselt või järjestikuselt. Kui käesoleva leiutise kohast ühendit kasutada samaaegselt koos ühe või mitme muu ravimiga, eelistatakse farmatseutilist kompositsiooni, mis sisaldab lisaks leiutisekohasele ühendile veel muid vastavaid ravimeid. Seega hõlmavad käesoleva leiutise kohased farmatseutilised kompositsioonid kompositsioone, mis lisaks leiutisekohasele ühendile sisaldavad veel ühte või mitut muud toimeainet. Käesoleva leiutise kohase ühendi ja teise toimeaine massisuhe võib varieeruda, see sõltub iga toimeaine tõhusast annusest. Üldjuhul kasutatakse iga komponendi tõhusat annust. Seega varieerub näiteks juhul, kui käesoleva leiutise kohane ühend on kombineeritud teise ainega, leiutisekohase ühendi ja teise aine massisuhe reeglina vahemikus ligikaudu 00:1 kuni ligikaudu 1:00, näiteks ligikaudu 0:1 või ligikaudu 1:0. Käesoleva leiutise kohase ühendi ja muude toimeainete kombinatsioonid jäävad üldjuhul samuti eelmainitud vahemikku, kuid kõigil juhtudel tuleks kasutada iga toimeaine tõhusat annust. Niisuguste kombinatsioonide korral võib käesoleva leiutise kohast ühendit ja muid toimeaineid manustada kas eraldi või koos. Lisaks võib ühe elemendi manustamine eelneda teis(t)e aine(te) manustamisele, toimuda sellega samaaegselt või pärast seda. Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada kombinatsioonis muude tehnika tasemes tuntud une kvaliteedi tõstmiseks ja unehäirete ennetamiseks ning ravimiseks kasutatavate ühenditega, mille hulka kuuluvad nt rahustid, hüpnootikumid, anksiolüütikumid, antipsühhootikumid, ärevusevastased ained, antihistamiinid, bensodiasepiinid, barbituraadid, tsüklopürroloonid, GABA agonistid, HT-2 antagonistid, sealhulgas HT-2A antagonistid ja HT-2A/2C antagonistid, histamiini antagonistid, sealhulgas histamiin H3 antagonistid, histamiin H3 pöördagonistid, imidasopüridiinid, nõrgad rahustid, melatoniini agonistid ja antagonistid, melatonergilised ained, muud oreksiini antagonistid, oreksiini agonistid, prokinetitsiini agonistid ning antagonistid, pürasolopürimidiinid, T-tüüpi kaltsiumikanali antagonistid, triasolopüridiinid ja muud sarnased, näiteks: adinasolaam, allobarbitaal, alonimiid, alprasolaam, amitriptüliin, amobarbitaal, amoksapiin, amodafiniil, APD-12, bentasepaam, bensoktamiin, brotisolaam, bupropioon, busprioon, butabarbitaal,

16 1 1 2 butalbitaal, kapromoreliin, kapuriid, karbokloraal, kloraalbetaiin, kloraalhüdraat, kloordiasepoksiid, klomipramiin, klonasepaam, kloperidoon, klorasepaat, kloretaat, klosapiin, konasepaam, tsüprasepaam, desipramiin, deksklamool, diasepaam, dikloralfenasoon, divalproeks, difenhüdramiin, doksepiin, EMD-2814, eplivanseriin, estasolaam, estsopikloon, etklorünool, etomidaat, fenobaam, flunitrasepaam, flurasepaam, fluvoksamiin, fluoksetiin, fosasepaam, gaboksadool, glutetimiid, halasepaam, hüdroksüsiin, ibutamoreen, imipramiin, indiplon, liitium, lorasepaam, lormetasepaam, LY-1673, maprotiliin, MDL-0907, meklokaloon, melatoniin, mefobarbitaal, meprobamaat, metakaloon, metüprüloon, midafluur, midasolaam, modafiniil, nefasodoon, NGD-2-73, nisobamaat, nitrasepaam, nortriptüliin, oksasepaam, paraldehüüd, paroksetiin, pentobarbitaal, perlapiin, perfenasiin, fenelsiin, fenobarbitaal, prasepaam, prometasiin, propofool, protriptüliin, kvasepaam, ramelteoon, reklasepaam, roletamiid, sekobarbitaal, sertraliin, suprokloon, TAK-37, temasepaam, tioridasiin, tiagabiin, trakasolaat, tranüültsüpromaiin, trasodoon, triasolaam, trepipaam, triketamiid, triklofos, trifluoperasiin, trimetosiin, trimipramiin, uldasepaam, venlafaksiin, tsaleploon, tsolasepaam, tsopikloon, tsolpideem ning nende soolad, kombinatsioonid vms, või manustatakse käesoleva leiutise kohast ühendit, kasutades samaaegselt füüsikalisi meetodeid nagu valgusteraapia või elektristimulatsioon. Ühe teostuse korral võib kõnealust ühendit kasutada, manustades seda kas eraldi või samas ravimkoostises kombineerituna muude antud tehnika tasemes tuntud ühenditega, mille hulgas on näiteks, kuid mitte ainult: (a) insuliini võimendajad, sealhulgas (i) PPARγ antagonistid nagu glitasoonid (nt kiglitasoon; darglitasoon; englitasoon; isaglitasoon (MCC-); pioglitasoon; rosiglitasoon; troglitasoon; tularik; BRL4963; CLX-0921; -BTZD), GW-07, LG-0641 ning LY-012 jms.); (iii) biguaniidid nagu metformiin ja fenformiin; (b) insuliin või insuliinimimeetikumid nagu biota, LP-0, novarapiid, insuliin-detemiir, insuliin-lispro, insuliin-glargiin, insuliini tsinksuspensioon (lente ja ultralente), Lys-Pro insuliin, GLP-1 (73-7) (insuliintropiin); ning GLP-1 (7-36)-NH2); (c) sulfonüüluuread nagu atsetoheksamiid; kloorpropamiid; diabinees; glibenklamiid; glipitsiid; glüburiid; glimepiriid; gliklatsiid; glipentiid; glikvidoon; glisolamiid; tolasamiid; ja tolbutamiid; (d) į-glükosidaasi inhibiitorid nagu akarboos; adiposiin; kamigliboos; emiglitaat; miglitool; vogliboos; pradimitsiin-q; salbostatiin: CKD-711; MDL-2,637; MDL-73,94 ning MOR 14 jms.; (e)

17 kolesteroolitaset alandavad ained nagu (i) HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (atorvastatiin, itavastatiin, fluvastatiin, lovastatiin, pravastatiin, rivastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin ja muud statiinid), (ii) sapphappe absorbendid/sekvestrandid nagu kolestüüramiin, kolestipool, ristseotud dekstraani dialküülaminoalküüli derivaadid; Colestid ; LoCholest jms., (ii) nikotinüülalkohol, nikotiinhape või selle sool, (iii) proliferaator-aktiveeritud retseptori į agonistid nagu fenofibriinhappe derivaadid (gemfibrosiil, klofibraat, fenofibraat ja bensafibraat), (iv) kolesterooli absorbtsiooni inhibiitorid nagu stanoolestrid, beta-sitosterool, steroolglükosiidid nagu tikesiid; ning atsetidinoonid nagu esetimiib jms ja (atsüül CoA:kolesterooli atsüültransferaasi (ACAT)) inhibiitorid nagu avasimiib ning melinamiid, (v) antioksüdandid nagu probukool, (vi) vitamiin E ja (vii) türomimeetikumid; (f) PPARα agonistid nagu beklofibraat, bensafibraat, tsiprofibraat, klofibraat, etofibraat, fenofibraat ja gemfibrosiil; ning muud fibriinhappe derivaadid nagu Atromid, Lopid, Tricor jms. ning PPARα agonistid, mida on kirjeldatud Glaxo patendis WO 97/3679; (g) PPARδ agonistid; (h) PPAR α/δ agonistid nagu muraglitasaar ja patendis US 6,414,002 avaldatud ühendid; ning (i) rasvumisvastased ained nagu (1) kasvuhormooni sekretsiooni põhjustavad ühendid, kasvuhormooni sekretsiooni põhjustava ühendi retseptori agonistid/antagonistid nagu NN703, heksareliin, MK-0677, SM-1686, CP- 424,391, L-692,429 ja L-163,2; (2) valgu türosiinfosfataasi-1b (PTP-1B) inhibiitorid; (3) kannabinoidretseptori ligandid nagu kannabinoid CB1 retseptori antagonistid või pöördagonistid, näiteks rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-21 ja SR ning SR A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 6-2 (Bayer); (4) rasvumisvastased serotonergilised ained nagu fenfluramiin, deksfenfluramiin, fentermiin ja sibutramiin; () ā3-adrenoretseptori agonistid nagu AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB , BRL-37344, L-79668, BMS-19608, BRL-313A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114, SR 9119A; (6) pankrease lipaasi inhibiitorid nagu orlistaat (Xenical ), Triton WR1339, RHC80267, lipstatiin, tetrahüdrolipstatiin, teasaponiin, dietüülumbelliferüülfosfaat; (7) neuropeptiid Y1 antagonistid nagu BIBP3226, J-11814, BIBO 34, LY-37897, CP , GI A; (8) neuropeptiid Y antagonistid nagu GW-69180A, GW-94884A, GW X, GW-48118X, FR226928, FR , FR22384, 1229U91, GI A, CGP71683A, LY , PD , SR-162A, SR-1819A ning JCF-4; (9)

18 melaniini kontsentreeriva hormooni (MCH) retseptori antagonistid; () melaniini kontsentreeriva hormooni 1 retseptori (MCH1R) antagonistid nagu T (Takeda); (11) melaniini kontsentreeriva hormooni 2 retseptori (MCH2R) agonist/antagonistid; (12) oreksiini retseptori antagonistid nagu SB A ja need, mis on avaldatud siin esitatud patendipublikatsioonides; (13) serotoniini tagasihaarde inhibiitorid nagu fluoksetiin, paroksetiin ja sertraliin; (14) melanokortiini agonistid nagu Melanotaan II; (1) muud Mc4r (melanokortiin 4 retseptori) agonistid nagu CHIR86036 (Chiron), ME- 142 ja ME-14 (Melacure), CHIR86036 (Ciron); PT-141 ning PT-14 (Palatin); (16) HT-2 agonistid; (17) HT2C (serotoniini retseptor 2C) agonistid nagu BVT933, DPCA3721, WAY163, R-6; (18) galaniini antagonistid; (19) CCK agonistid; () CCK-A (koletsüstokiniin-a) agonistid nagu AR-R 1849, GI , JMV-180, A , A ja SR14613; (22) kortikotropiini vabastava hormooni agonistid; (23) histamiini retseptor-3 (H3) modulaatorid; (24) histamiini retseptor-3 (H3) antagonistid/pöördagonistid nagu hioperamiid, 3-(1H-imidasool-4-üül)propüül N-(4- pentenüül)karbamaat, klobenpropit, jodofenpropit, imoproksifan, GT2394 (Gliatech) ja O-[3-(1H-imidasool-4-üül)propanool]karbamaadid; (2) ā-hüdroksüsteroiddehüdrogenaas-1 inhibiitorid (ā-hsd-1); 26) PDE (fosfodiesteraasi) inhibiitorid nagu teofülliin, pentoksifülliin, saprinast, sildenafiil, amrinoon, milrinoon, tsilostamiid, rolipraam ja tsilomilast; (27) fosfodiesteraas-3b (PDE3B) inhibiitorid; (28) NE (norepinefriini) transpordi inhibiitorid nagu GW 369, despiramiin, talsupraam ja nomifensiin; (29) greliini retseptori antagonistid; () leptiin, sealhulgas rekombinantne inimese leptiin (PEG-OB, Hoffman La Roche) ning rekombinantne metionüül inimese leptiin (Amgen); (31) leptiini derivaadid; (32) BRS3 (bombesiini retseptori alatüüp 3) agonistid nagu [D-Fe6,beeta-Alal1,Fel3,Nle14]-Bn(6-14) ja [D-Fe6,Fe13]Bn(6-13)propüülamiid ja ühendid, mis on avaldatud publikatsioonis Pept. Sci. 02 Aug; 8(8): 461-7); (33) CNTF (tsiliaarsed neurotroofilised faktorid) nagu GI (Glaxo- SmithKline), SR (Sanofi Synthelabo), butabindiid, PD170,292 ning PD (Pfizer); (34) CNTF derivaadid nagu aksokiin (Regeneron); (3) monoamiini tagasihaarde inhibiitorid nagu sibutramiin; (36) UCP-1 (eraldav valk-1), 2 või 3 aktivaatorid nagu fütaanhape, 4-[(E)-2-(,6,7,8-tetrahüdro-,,8,8-tetrametüül-2- naftalenüül)-1-propenüül]bensoehape (TTNPB), retinoidhape; (37) türoidhormoon ā agonistid nagu KB-2611 (KaroBioBMS); (38) FAS (rasvhappe süntaasi) inhibiitorid

19 nagu Cerulenin ning C7; (39) DGAT1 (diatsüülglütserool-atsüültransferaas 1) inhibiitorid; (40) DGAT2 (diatsüülglütserool-atsüültransferaas 2) inhibiitorid; (41) ACC2 (atsetüül-coa karboksüülaas-2) inhibiitorid; (42) glükokortikoidi antagonistid; (43) atsüül-östrogeenid nagu oleoüül-estroon, avaldatud allikas del Mar- Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:2-9 (01); (44) dipeptidüülpeptidaas IV (DP-IV) inhibiitorid nagu isoleukiintiasolidiid, valiinpürrolidiid, NVP-DPP728, LAF237, MK- 431, P93/01, TSL 22, TMC-2A/2B/2C, FE , P93/K364, VIP 0177, SDZ ; (46) dikarboksülaadi transporteri inhibiitorid; (47) glükoosi transporteri inhibiitorid; (48) fosfaadi transporteri inhibiitorid; (49) Metformin (Glucophage ); ja (0) Topiramaat (Topimax ); ning (0) peptiid YY, PYY 3-36, peptiid YY analoogid, derivaadid ja fragmendid nagu BIM-473D, BIM-404C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3): (1999)) (1) neuropeptiid Y2 (NPY2) retseptori agonistid nagu NPY3-36, N-atsetüül [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V ja tsüklo-(28/32)-ac-[lys28- Glu32]-(2-36)-pNPY; (2) Neuropeptiid Y4 (NPY4) agonistid nagu pankrease peptiid (PP) ja muud Y4 agonistid nagu 1229U91; (4) tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid nagu etorikoksiib, tselekoksiib, valdekoksiib, parekoksiib, lumirakoksiib, BMS347070, tirakoksiib või JTE22, ABT963, CS02 ja GW406381, ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad; () neuropeptiidi Y1 (NPY1) antagonistid nagu BIBP3226, J , BIBO 34, LY-37897, CP , GI A; (6) opioidi antagonistid nagu nalmefeen (Revex ), 3-metoksünaaltreksoon, naloksoon, naltreksoon; (7) 11ā HSD-1(11-beetahüdroksüsteroidi dehüdrogenaasi 1. tüüpi inhibiitor nagu BVT 3498, BVT 2733; (8) aminoreks; (9) amfekloraal; (60) amfetamiin; (61) bensfetamiin; (62) klorfentermiin; (63) klobensoreks; (64) kloforeks; (6) klominoreks; (66) klortermiin; (67) tsükleksedriin; (68) dekstroamfetamiin; (69) difemetoksidiin, (70) N- etüülamfetamiin; (71) fenbutrasaat; (72) fenisoreks; (73) fenproporeks; (74) fludoreks; (7) fluminoreks; (76) furfurüülmetüülamfetamiin; (77) levamfetamiin; (78) levofaketoperaan; (79) mefenoreks; (80) metamfepramoon; (81) metamfetamiin; (82) norpseudoefedriin; (83) pentoreks; (84) fendimetrasiin; (8) fenmetrasiin; (86) pikiloreks; (87) fütofarm 7; ning (88) sonisamiid. Veel ühe teostuse korral võib antud ühendit kasutada kombinatsioonis antidepressandi või ärevusvastase ravimiga, mille hulka kuuluvad norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (sealhulgas tertsiaarse amiini tritsüklilised ja sekundaarse

20 amiini tritsüklilised), selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI), monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI), monoamiini oksüdaasi pöördinhibiitorid (RIMA), serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI), kortikotropiini vabastava faktori (CRF) antagonistid, į-adrenoretseptori antagonistid, neurokiniin-1 retseptori antagonistid, atüüpilised antidepressandid, bensodiasepiinid, -HT 1A agonistid või antagonistid, iseäranis -HT 1A osalised agonistid ning kortikotropiini vabastava faktori (CRF) antagonistid. Konkreetsete ühendite hulka kuuluvad: amitriptüliin, klomipramiin, doksepiin, imipramiin ja trimipramiin; amoksapiin, desipramiin, maprotiliin, nortriptüliin ja protriptüliin; fluoksetiin, fluvoksamiin, paroksetiin ja sertraliin; isokarboksasiid, fenelsiin, tranüültsüpromiin ja selegiliin; moklobemiid; venlafaksiin; aprepitant; bupropioon, liitium, nefasodoon, trasodoon ning viloksasiin; alprasolaam, kloordiasepoksiid, klonasepaam, klorasepaat, diasepaam, halasepaam, lorasepaam, oksasepaam ja prasepaam; buspiroon, flesinoksaan, gepiroon ja ipsapiroon ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. Veel ühes teostuses võib leiutisekohast ühendit kasutada kombinatsioonis järgnevate ainetega: Alzheimeri-vastased raviained; beeta-sekretaasi inhibiitorid; gammasekretaasi inhibiitorid; kasvuhormooni sekretsiooni põhjustavad ravimid; rekombinantne kasvuhormoon; HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid; NSAID-id, sealhulgas ibuprofeen; vitamiin E; amüloidivastased antikehad; CB-1 retseptori antagonistid või CB-1 retseptori pöördagonistid; antibiootikumid nagu doksütsükliin ja rifampiin; N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonistid nagu memantiin; koliinesteraasi inhibiitorid nagu galantamiin, rivastigmiin, donepetsiil ja takriin; kasvuhormooni sekretsiooni põhjustavad ühendid nagu ibutamoreen, ibutamoreenmesüülaat ning kapromoreliin; histamiin H 3 antagonistid; AMPA agonistid; PDE IV inhibiitorid; GABA A pöördagonistid või neuronaalsed nikotiinsed agonistid. Veel ühe teostuse kohaselt võib antud ühendit kasutada kombinatsioonis rahustite, hüpnootikumide, anksiolüütikumide, antipsühhootikumide, ärevusvastaste ainete, tsüklopürroloonide, imidasopüridiinide, pürasolopürimidiinide, vähemoluliste trankvilisaatorite, melatoniiniagonistide ja antagonistide, melatonergiliste ainete, bensodiasepiinide, barbituraatide, HT-2 antagonistide jms.-ga, näiteks: adinasolaam, allobarbitaal, alonimiid, alprasolaam, amitriptüliin, amobarbitaal, amoksapiin,

21 1 2 bentasepaam, bensoktamiin, brotisolaam, bupropioon, busprioon, butabarbitaal, butalbitaal, kapuriid, karbokloraal, kloraalbetaiin, kloraalhüdraat, kloordiasepoksiid, klomipramiin, klonasepaam, kloperidoon, klorasepaat, kloretaat, klosapiin, tsüprasepaam, desipramiin, deksklamool, diasepaam, dikloralfenasoon, divalproeks, difenhüdramiin, doksepiin, estasolaam, etklorünool, etomidaat, fenobaam, flunitrasepaam, flurasepaam, fluvoksamiin, fluoksetiin, fosasepaam, glutetimiid, halasepaam, hüdroksüsiin, imipramiin, liitium, lorasepaam, lormetasepaam, maprotiliin, meklokaloon, melatoniin, mefobarbitaal, meprobamaat, metakaloon, midafluur, midasolaam, nefasodoon, nisobamaat, nitrasepaam, nortriptüliin, oksasepaam, paraldehüüd, paroksetiin, pentobarbitaal, perlapiin, perfenasiin, fenelsiin, fenobarbitaal, prasepaam, prometasiin, propofool, protriptüliin, kvasepaam, reklasepaam, roletamiid, sekobarbitaal, sertraliin, suprokloon, temasepaam, tioridasiin, tiagabiin, trakasolaat, tranüültsüpromaiin, trasodoon, triasolaam, trepipaam, tritsetamiid, triklofos, trifluoperasiin, trimetosiin, trimipramiin, uldasepaam, venlafaksiin, tsaleploon, tsolasepaam, tsolpideem ning nende soolad, kombinatsioonid vms, või manustatakse kõnealust ühendit koos füüsikaliste meetodite nagu valgusteraapia või elektristimulatsioon samaaegse kasutamisega. Veel ühe teostuse kohaselt võib antud ühendit kasutada kombinatsioonis ühenditega nagu levodopa (koos või ilma selektiivse ekstratserebraalse dekarboksülaasi inhibiitorita nagu karbidopa või benserasiid), antikolinergilised ravimid nagu biperideen (valikuliselt kas selle vesinikkloriidi või piimhappe soolana) ja triheksüfenidüül (bensheksool) vesinikkloriid, COMT inhibiitorid nagu entakapoon, MOA-B inhibiitorid, antioksüdandid, A2a adenosiini retseptori antagonistid, kolinergilised agonistid, NMDA retseptori antagonistid, serotoniini retseptori antagonistid ja dopamiini retseptori agonistid nagu alentemool, bromokriptiin, fenoldopaam, lisuriid, naksagoliid, pergoliid ning pramipeksool. Loetakse arusaadavaks, et dopamiini agonist võib olla farmatseutiliselt vastuvõetava soola kujul, näiteks alentemoolhüdrobromiid, bromokriptiinmesülaat, fenoldopaammesülaat, naksagoliidvesinikkloriid ja pergoliidmesülaat. Lisuriidi ja pramipeksooli kasutatakse tavaliselt mitte-soola kujul. Veel ühe teostuse kohaselt võib antud ühendit kasutada kombinatsioonis ainetega nagu atsetofenasiin, alentemool, bensheksool, bromokriptiin, biperideen, kloorpromasiin,