Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist.
|
|
- Αμάραντος Ελευθεριάδης
- 6 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1
2 Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini retseptori antagoniste on kirjeldatud US Käesolev leiutis käsitleb ühendit valemiga (I) milles ---- tähistab üksik- või kaksiksidet; R tähistab radikaali, mis valitakse järgmiste hulgast:, milles R 1 on halogeen, tsüano, C 1-4 alküül, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü ning p on null või täisarv 1 kuni 3; R 2 tähistab vesinikku või C 1-4 alküüli; R 3 tähistab vesinikku, hüdroksüt või C 1-4 alküüli; R 4 tähistab vesinikku või R 4 ja R 3 koos =O või =CH 2 ; R tähistab fenüüli, naftüüli, 9- kuni -lülilist kondenseerunud bitsükilist heterotsükilist rühma või - või 6-lülilist heteroarüüli rühma, kus nimetatud rühmad on valikuliselt asendatud 1 kuni 3 rühmaga, mis valitakse sõltumatult trifluorometüülist, C 1-4 alküülist, hüdroksüst, tsüanost, C 1-4 alkoksüst, trifluorometoksüst, halogeenist või S(O)qC 1-4 alküülist; R 6 ja R 7 tähistavad sõltumatult vesinikku, tsüanot, C 1-4 alküüli; R 8 on (CH 2 )rr ;
3 2 R 9 tähistab vesinikku, halogeeni, C 3-7 tsükloalküüli, hüdroksüt, nitrot, tsüanot või C 1-4 alküüli, mis asendatakse ühe või kahe rühmaga, mis valitakse halogeeni, tsüano, hüdroksü või C 1-4 alkoksü seast; R tähistab vesinikku või C 3-7 tsükloalküüli; n on 1 või 2; q on 0, 1 või 2; r on 0 või täisarv vahemikus 1 kuni 4; või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või solvaati. Teine antud leiutise teostusnäide käsitleb ühendeid valemiga (I), kus ---- tähistab üksik- või kaksiksidet; R on 30 kus R 1 on halogeen, C 1-4 alküül, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü, p on null või täisarv 1 kuni 3; R 2 tähistab vesinikku või C 1-4 alküüli; R 3 tähistab vesinikku, hüdroksüt või C 1-4 alküüli; R 4 on vesinik või R 4 ja R 3 koos =O; R on fenüül, naftüül, 9- kuni -lüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm või - või 6-lüliline heteroarüüli rühm, kus nimetatud rühmad on valikuliselt asendatud 1 kuni 3 rühmaga, mis valitakse sõltumatult trifluorometüüli, C 1-4 alküüli, hüdroksü, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometoksü, halogeeni või S(O)qC 1-4 alküüli seast; R 6 ja R 7 on sõltumatult vesinik, tsüano, C 1-4 alküül või R 3 ja R 4 koos on C 3-7 tsükloalküül; R 8 on (CH 2 )rr ; R 9 on vesinik, halogeen, C 3-7 tsükloalküül, hüdroksü, nitro, tsüano või C 1-4 alküül, valikuliselt asendatud ühe või kahe rühmaga, mis valitakse halogeeni, tsüano, hüdroksü või C 1-4 alkoksü seast; R on vesinik või C 3-7 tsükloalküül; n on 1 või 2;
4 3 q on 0, 1 või 2; r on 0 või täisarv 1 kuni 4; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli või solvaate. Antud leiutises käsitletakse samuti ühendeid valemiga (I), kus ---- tähistab üksik- või kaksiksidet; R on kus R 1 on halogeen, C 1-4 alküül, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü ning p on null või täisarv 1 kuni 3; R 2 on vesinik või C 1-4 alküül; R 3 on vesinik, hüdroksü või C 1-4 alküül; R 4 on vesinik või R 4 ja R 3 koos =O; R on fenüül, naftüül, 9- kuni -lõüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm või - või 6-lüliline heteroarüüli rühm, kus nimetatud rühmad on valikuliselt asendatud 1 kuni 3 rühmaga, mis valitakse sõltumatult trifluorometüüli, C 1-4 alküüli, hüdroksü, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometoksü, halogeeni või S(O)qC 1-4 alküüli seast; R 6 ja R 7 on koos vesinik, tsüano, C 1-4 alküül; R 8 on (CH 2 )rr ; R 9 on vesinik, halogeen, C 3-7 tsükloalküül, hüdroksü, nitro, tsüano või C 1-4 alküül, mis on valikuliselt asendatud ühe või mitme rühmaga, mis valitakse halogeeni, hüdroksü või C 1-4 alkoksü seast; R on vesinik või C 3-7 tsükloalküül; n on 1 või 2; q on 0, 1 või 2; r on 0 või täisarv 1 kuni 4; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli ja solvaate. Ühendid valemiga (I) võivad moodustada vastavaid happe liitumissooli. Mõistetakse, et meditsiinis kasutamiseks peavad ühendite valemiga (I) soolad
5 4 olema farmatseutiliselt vastuvõetavad. Sobivad farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad on antud valdkonna spetsialistidele teada ning hõlmavad neid, mida on kirjeldatud: J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, näiteks happe liitumissoolad, mis on moodustatud anorgaaniliste hapetega, nt. vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, väävel-, lämmastik-, vesinikjodiid-, metafosfor- või fosforhape; ning orgaaniliste hapetega, nt. merevaik-, maleiin-; äädik-, fumaar-, sidrun-, viin-, bensoe-, trifluoroäädik-, õun-, piim-, sipelg-, propioon-, glükool-, glükoon-, kampeväävel-, isotioon-, lima-, gentiis-, isonikotiin-, suhkur-, glükuroon-, furo-, glutamiin-, askorbiin-, antraniil-, salitsüül-, fenüüläädik-, mandel-, emboon- (pamo-), etaansulfoon-, pantoteen-, staar-, sulfiniil-, algiin- ja galakturoonhape; ja arüülsulfoon-, näiteks benseensulfoon-, p-tolueensulfoon-, metaansulfoon- või naftaleensulfoonhape; aluse liitumissoolad, mis on moodustatud leelismetallidega ning leelismuldmetallidega ning orgaanilise alustega, näiteks N,Ndibensüületüleendiamiin, kloroprokaiin, koliin, dietanoolamiin, etüleendiamiin-, meglumiin(n-metüülglukamiin), lüsiin ja prokaiin; ja sisemiselt moodustunud soolad. Teatud ühendid valemiga (I) võivad moodustada happe liitumissooli vähem kui ühe või ühe või enama happe ekvivalendiga, näiteks, et moodustada dihüdrokloriid soola. Antud leiutis hõlmab ka mistahes stöhhiomeetrilisi ja mittestöhhiomeetrilisi vorme. Soolad, mis kannavad füsioloogiliselt mitte-vastuvõetavat aniooni või katiooni, kuuluvad antud leiutise raamistikku kasulike vaheproduktidena füsioloogiliselt vastuvõetavate soolade valmistamisel ja/või mitte-terapeutilistes, näiteks in vitro situatsioonides kasutamiseks. Solvaatideks võivad olla näiteks hüdraadid. Antud leiutis hõlmab samuti stöhhiomeetrilisi hüdraate või solvaate samuti ühendeid, mis sisaldavad erinevas koguses vett ja/või lahustit. Ühendid valemiga (I) võidakse valmistada kristalsel või mitte-kristalsel kujul, ning kui see on kristalne, võidakse need valikuliselt hüdraatida või solvaatida. Enamgi veel, ühendite valemiga (I) teatud kristalsed vormid võivad eksisteerida alternatiivsetes polümorfsetes vormides, mis kuuluvad antud leiutisse raamistikku.
6 Antud valdkonna spetsialistid mõistavad, et ühendid valemiga (I), kus n on 1, sisaldavad vähemalt üht kiraalset tsentrit (nimelt süsiniku aatomit, mida tähistab* valemites (1a) ja (1b) ning mida võidakse tähistada valemiga (1a) ja (1b). Kiilukujuline side näitab, et vastav side asub paberi tasapinna kohal. Katkendlik side näitab, et vastav side on allpool paberi tasapinda. Vähemalt kaks asümmeetrilist süsiniku aatomit sisalduvad ühendites valemiga (I), kus R 9 ei ole vesinik ning seda võib tähistada valem (1 c), (1d), (1e) ja (1f). Täiendavad asümmeetrilised süsiniku aatomid on võimalikud, kui R 3 ja R 4 ei ole sama rühm ja/või kui R 6 ja R 7 ei ole sama rühm ja/või kui ---- on üksikside ja/või kui ---- on üksikside ning R 2 on C 1-4 alküül. Seega sisalduvad näiteks vähemalt kaks asümmeetrilist süsiniku aatomit, kui R 6 ja R 7 ei ole sama rühm ja on üksikside (nimelt süsiniku aatom, mida tähistab ** ja *** valemis (1g)).
7 6 Mõistetakse, et kõik stereoisomeersed vormid, kaasa arvatud kõik enantiomeerid all, diastereoisomeerid ja kõik vastavad mikstuurid, kaasa arvatud ratsemaadid, kuuluvad antud leiutise raamistikku ning viide ühenditele valemiga (I) hõlmab kõiki stereoisomeerseid vorme, kui pole teisiti märgitud. Antud leiutis hõlmab samuti isotoopmärgistatud ühendid, mis on identsed nendega, mida nimetatud valemitega I ning järgnevaid, arvestades asjaolu, et üks või mitu aatomit on asendatud aatomiga, mille aatommass või massinumber, mis erineb tavaliselt looduses esinevast aatommassist või massinumbrit. Antud leiutise ühendite sekka kaasatavate isotoopide näideteks on muuhulgas vesiniku, süsiniku, lämmastiku, hapniku, foori, fluori, joodi ja kloori isotoobid, näiteks 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 123 I ja 1 I. Antud leiutise ühendid ja nimetatud ühendit farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, mis sisaldavad eelnimetatud isotoope ja/või teiste aatomite teisi isotoope, kuuluvad antud leiutise raamistikku. Isotoopmärgistatud antud leiutise ühendid, näiteks need, millesse on kaasatud radioaktiivsed isotoobid, näiteks 3 H, 14 C, on kasulikud ravimite ja/või substraadi koe jaotuse testides. Tritiaat, s.t., 3 H, ja süsinik-14, s.t., 14 C, Isotoobid on eriti eelistatud tänu nende valmistamise lihtsusele ja avastatavusele. 11 C ja 18 F isotoobid on eriti kasulikud PET (positron-emissioon-tomograafias), ning 1I isotoobid on eriti kasulikud SPECT (ühe footoni emissiooni arvutiseeritud tomograafias), ning kõik on kasulikud ajapiltide tegemisel. Enamgi veel, asendus raskemate isotoopidega, näiteks deuteeriumiga, s.t., 2 H, võib anda teatud terapeutilised eelised, mis tingivad parema metaboolse stabiilsuse, näiteks pikenenud in vivo poolestusaeg või vähenenud annuse nõuded, ning neid võidakse seega teatud tingimustes eelistada. Isotoopmärgistatud ühendid valemiga I leiutise kohaselt võidakse üldiselt valmistada, rakendades meetodeid,
8 7 mida on kirjeldatud Skeemides ja/või alljärgnevates Näidetes, asendades saadaoleva isotoopmärgistatud reaktiivi mitte-isotoopmärgistatud reaktiiviga. Käesolevas kasutatud termin naftüül, kas üksi või teise rühma osana, tähendab nii 1-naftüül ja 2-naftüül rühmasid, kui pole märgitud teisiti. Käesolevas kasutatud termin C 1-4 alküül, kas rühmana või rühma osana, osutab sirgele või harulisele alküüli rühmale, mis sisaldab 1 kuni 4 süsiniku aatomit; selliste rühmade näideteks on muuhulgas metüül, etüül, propüül, iso-propüül, n- butüül, isobutüül, tert-butüül. Termin halogeen tähendab fluori, kloori, broomi või joodi. Termin C 3-7 tsükloalküül rühm tähendab mitte-aromaatset monotsüklilist süsivesiniku tsüklit, millel on 3 kuni 7 süsiniku aatomit, näiteks tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül, tsükloheksüül või tsükloheptüül. Termin C 1-4 alkoksü rühm võib olla sirge või harulise ahelaga alkoksü rühm, näiteks metoksü, etoksü, prop-1-oksü, prop-2-oksü, but-1-oksü, but-2-oksü või 2- metüülprop-2-oksü. Kui R on - või 6-lüliline heteroarüüli rühm vastavalt antud leiutisele, on selleks muuhulgas furanüül, tiofenüül, pürrolüül, imidasolüül, tiasolüül, oksasolüül, pürasolüül, isoksasolüül, isotiasolüül, 1,2,3-triasolüül, 1,2,3-oksadiasolüül, 1,2,3- tiadia solüül, 1,2,4-triasolüül, 1,3,4-oksadiasolüül, 1,3,4-tiadiasolüül, 1,2,-oksadiasolüül, 1,2,-tiadiasolüül, püridüül, püridasinüül, pürimidinüül, pürasinüül, 1,2,4- oksadiasolüül, 1,2,-triasinüül või 1,3,-triasinüül ja muud sarnased. Termin 9- kuni -lüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm osutab, 6 või 6, 6 bitsüklilisele tsüklisüsteemile, mis sisaldab vähemalt üht heteroaatomit, mis valitakse hapnikust, väävlit või lämmastiku, mis võib olla küllastunud, küllastumata või aromaatne. Termin 9- kuni -lüliline kondenseerunud bitsükliline heterotsükliline rühm osutab samuti fenüülile, mis on sulatatud - või 6-lülilise heterotsüklilise rühmaga. Selliste rühmade näideteks on muuhulgas bensofuranüül, bensotiofenüül, indolüül, bensoksasolüül, 3H-
9 8 imidaso[4,-c]püridiin-üül, dihüdroftasinüül, 1H-imidaso[4,-c]püridiin-1-üül, imidaso[4,-b]püridüül, 1,3-benso[1,3]dioksolüül, 2H-kromanüül, isokromanüül, - okso-2,3-dihüdro-h-[1,3]tiasolo[3,2-a]pürimidüül, 1,3-bensotiasolüül, 1,4,,6- tetrahüdropüridasüül, 1,2,3,4,7,8-heksahüdropteridinüül, 2-thiokso-2,3,6,9- tetrahüdro-1h-puriin-8-üül, 3,7-dihüdro-1H-puriin-8-üül, 3,4-dihüdropürimidiin-1- üül, 2,3-dihüdro-1,4-bensodioksinüül, benso[1,3]dioksolüül, 2H-kromenüül, kromanüül, 3,4-dihüdroftalasinüül, 2,3-dihüdro-1H-indolüül, 1,3-dihüdro-2Hisoindool-2-üül, 2,4,7-triokso-1,2,3,4,7,8-heksahüdropteridinüül, tieno[3,2-d] pürimidinüül, 4-okso-4,7-dihüdro-3H-pürrolo[2,3_d]pürimidinüül, 1,3-dimetüül-6- okso-2-tiokso-2,3,6,9-tetrahüdro-1h-purinüül, 1,2-dihüdroisokinolinüül, 2-okso-1,3- bensoksasolüül, 2,3-dihüdro-H-1,3-tiasolo[3,2-a]pürimidinüül,,6,7,8-tetrahüdrokinasolinüül, 4-oksokromanüül, 1,3-bensotiasolüül, bensimidasolüül, bensotriasolüül, purinüül, furüülpüridüül, tiofenüülpürimidüül, tiofenüülpüridüül, pürrolüülpiridüül, oksasolüülpüridüül, tiasolüülpiridüül, 3,4-dihüdropürimidiin-1-üül imidasolüülpiridüül, kinoliüül, isokinolinüül, kinasolinüül, kinoksalinüül, naftüridinüül, pürasolüül[3.4]püridiin, 1,2-dihüdroisokinolinüül, tsinnolinüül, 2,3- dihüdro-benso[1,4]dioksiin-6-üül, 4,.6,7-tetrahüdro-benso[b]tiofenüül-2-üül, 1,8- naftüridinüül, 1,6-naftüridinüül, 3,4-dihüdro-2H-1,4-bensotiasiin, 4,8-dihüdroksükinolinüül, 1-okso-1,2-dihüdro-isokinolinüül või 4-fenüül-[1,2,3]tiadiasolüül ja muud sarnased. Ühendites valemiga (I), kus n on 1, võib rühm R 9 olla asendis 2, 4, või, nagu tähistatud valemiga (1h). Ühendites valemiga (I), kus n on 2, võib rühm R9 olla asendis 2, 3, või 6 piperidiini tsüklil, nagu tähistatud valemiga (1i)
10 9 Ühe teostuse kohaselt n on 2. Ühes teostuses tähistab R, kus R 1 on halogeen, C 1-4 alküül, tsüano, C 1-4 alkoksü, trifluorometüül või trifluorometoksü ning p on null või täisarv 1 kuni 3. Ühes teostusnäites on R fenüül, mis asendatakse ühe või mitme rühmaga, mis valitakse halogeeni (nt. fluori), tsüano, C 1-4 alküüli (nt. metüül), C 1-4 alkoksü (nt. metoksü), trifluorometüüli või trifluorometoksü seast. Teises teostuse kohaselt R on fenüül, asendatud fluoriga. Ühes teostuses R 2 on vesinik või metüül. Ühes teostuses R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4`ga =O või =CH 2. Teises teostuses R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4 ga =O. Ühes teostuses on R 4 vesinik. Ühes teostus on R fenüül või naftüül, mis on valikuliselt asendatud ühe või mitme rühmaga, mis valitakse trifluorometüüli, tsüano, C 1-4 alküüli või halogeeni seast. Ühes teostuses on R 6 vesinik või metüül. Ühes teostuses on R 7 vesinik või metüül.
11 Ühes teostuses R 8 on (CH 2 )rr, kus R on vesinik või C 3-7 tsükloalküül (nt. tsüklopropüül) ning r on 0 või 1. Ühes teostuses on R 9 vesinik või C 1-4 alküül, mis on valikuliselt asendatud ühe või mitme rühmaga, mis valitakse halogeenist. Ühes teostuses on R fenüül, asendatud fluoriga, R 2, R 9 ja R 4 on vesinik, R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4 =O või =CH 2, R 6 ja R 7 on sõltumatult vesinik või metüül, R on fenüül või naftüül, mis on valikuliselt asendatud ühe või kahe rühmaga, mis valitakse tsüano, metüül, kloori, broomi või fluori aatomist, R 8 on vesinik, metüül või tsüklopropüülmetüül, ning n on 2. Teises rakenduses on R fenüül, asendatud fluoriga, R 2, R 9 ja R 4 on vesinik, R 3 on vesinik, hüdroksü või metüül, või moodustab koos R 4 =O, R 6 ja R 7 on sõltumatult vesinik või metüül, R on fenüül või naftüül, valikuliselt asendatud ühe või kahe rühmaga, mis valitakse sõltumatult tsüano, metüül, kloori, broomi või fluori aatomist, R 8 on vesinik, metüül või tsüklopropüülmetüül, ning n on 2. Antud leiutise ühendite näideteks on muuhulgas: 1-[(3,-_Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro- 2H-pürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon ; 1-[(3-Kloro-1-naftalenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro- 2H-pürrool-2-oon; 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-2,-dihüdro-1H-pürrool-1- üül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon (ahela enantiomeer 2);
12 [(1R)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon ; 1-[(3-Kloro-1-naftalenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]- 1,-dihüdro-2H-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 2); 1-[(1R)-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-2,-dihüdro-1H-pürrool- 1-üül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon vesinikkloriid (ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon vesinikkloriid (ahela enantiomeer 1); 1-[(3-Kloro-1-naftalenüül)metüül]-3-[1-(tsüklopropüülmetüül)-4-(4-fluorofenüül)-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4- piperidinüül]-2-pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 2); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 2);
13 ({3-[4-(4-Fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2- naftaleeenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2- naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 7-_Fluoro-_4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1- pürroolidinüül}metüül)-2-nafthaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)- 2-nafthaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)- 2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)- 2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon; 1-[1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 1 ahela enantiomeer 2); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Diastereoisomeer 2 ahela enantiomeer 2); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Enantiomeer 1); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2- pürroolidinoon (Enantiomeer 2); 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1- pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1- pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2);
14 13 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 2); 6-Fluoro4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürroolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil; 7-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürrolidinüül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 6-Fluoro-4-({3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-1-pürrolidinüül} metüül)-2-naftaleenkarbonitriil (Enantiomeer 1); 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1Hpürrool-2,-dioon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-pipendinüül]-- metülideen-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad (nt vesinikkloriid, fumaraat või tsitraat) või solvaadid või vastavad amorfsed või kristalsed vormid. 30 Antud leiutise ühendite näideteks on muuhulgas: 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,-dihüdro-2Hpürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[(1S)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 1); 1-[1-(3,-Diklorofenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon (ahela enantiomeer 2); 1-[(1R)-1-(3-Kloro-1-naftalenüül)etüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4- piperidinüül]-1,-dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 4-({3-[4-(4-Fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-2-okso-2,-dihüdro-1H-pürrool- 1-üül}metüül)-2-naftaleenkarbonitriil;
15 14 ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad (nt. vesinikkloriid, fumaraat või tsitaat) ja solvaadid või amorfsed või kristalsed vormid. Konkreetseteks antud leiutise ühenditeks: 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon vesinikkloriid; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon fumaraat; 1-[(3,-Diklorofenüül)metüül]-3-[4-(4-fluorofenüül)-1-metüül-4-piperidinüül]-1,- dihüdro-2h-pürrool-2-oon tsitraat; või vastavad kristalsed vormid. Antud leiutise ühendid on tahhükiniin retseptorite, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid, antagonistid, nii in vitro ja in vivo, ning neid saab seetõttu kasutada, et ravida tahhükiniinide, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid, vahendatud seisundeid. Tahhükiniinid on peptiidide perekond, millel on ühine karboksüül-terminali järjestus (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2). Need on aktiivselt seotud nii madalamate kui ka edasijõudnud eluvormide füsioloogiaga. Imetajate eluvormides on peamisteks tahhükiniinideks substants P (SP), neurokiniin A (NKA) ja neurokiniin B (NKB), mis toimivad neurotransmitterite ja neuromodulaatoritena. Imetajate tahhükiniinid võivad mängida rolli mitmetes inimeste haiguste patofüsioloogias. Identifitseeritud on kolme tüüpi tahhükiniinide retseptoreid, nimelt NK1 (SPeelistatud), NK2 (NKA-eelistatud) ja NK3 (NKB-eelistatud), mis esinevad ulatuslikult kesknärvisüsteems (KNS) ja perifeerses närvisüsteemis. Nimelt on antud leiutise ühendi NK1 retseptori antagonistid. Antud leiutise ühendid on samuti aktiivsed selektiivse serotoniini taas-seondamise inhibiitoritena (edaspidi SSRIid) ning neid saab seetõttu kasutada, et ravida
16 seisundeid, mida vahendab serotoniini taas-seondamise transporte proteiini selektiivse inhibeerimisega. 30 Seega kombineerivad antud leiutise ühendid duaalset aktiivsust tahhükiniini antagonistidena, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid, ning SSRIdena. Nimelt kombineerivad antud leiutise ühendid duaalset aktiivsust NK1 retseptorite antagonistidena ja SSRIdena. NK1-retseptori sidumise afiinsus on määratud in vitro sidumise stsintsillatsiooni ligiduse testis (SPA), mõõtes ühendite võime tõrjuda välja [ 1 I]Tyr8-Substants P (SP) rekombinantsetest inimese NK1 retseptoritest, stabiilselt ekspresseeritud hiina hamstri munasarja (CHO) raku membraanides, mis on valmistatud, kasutades kohandatult meetodit, mida on kirjeldanud Beattie D.T. et al (Br. J. Pharmacol, 116: , 199). Lühidalt segati polüstüreeni Leadseeker WGA- SPA pärlid (Amersham Biosciences) rakumembraanidega pärlite-membraanide suhtes 0:1 (massi%) testpuhvris (7 mm Tris ph 7.8, 7 mm NaCl, 4 mm MnCl 2, 1 mm EDTA, 0.0% Chaps, 1 mm PMSF). Segu asetati jääle 30 minutiks, et tekiks membraan/pärli kompleks, enne kui BSA lisati lõppkontsentratsioonile 1%. Pärast veel 30 minutit jääl inkubeerimist pesti pärl/membraani kompleksi kaks korda ning suspendeeriti testpuhvris. Seejärel lisati [ 1 I]Tyr8-Substants P (20 Ci/mmol, PerkinElmer) pärl/membraani kompleksile lõppkontsentratsioonis 0.4 nm. 30 ul saadud mikstuurist viidi siis igasse auku Nalgen NUNC 384 auguga plaadis, kusjuures 1 ul ühendit jaotati DMSO lahusesse. Seejärel plaadid suleti ja impulsstsentrifuugiti 10 p/min. Pärast 3 tundi inkubeerimist toatemperatuuril raputades, plaate tsentrifuugiti 2 minutit 10 p/min ning mõõdeti Viewlux imageris (PerkinElmer) minutit 618-nm filtriga. Mõõdeti NK1-retseptoritega seonduva [ 1 I]Tyr8-substants P inhibeerimine, vähendades luminestseerivat signaali. Iga ühendi IC 0 määrati 11-punktiga 3x-lahjenduse inhibeerimise kõvera abil. Arvutati pki väärtused, kasutades [ 1 I]Tyr8-Substants P Kd väärtust, mis määrati eraldi katses. Leiutise esinduslike ühendite jaoks määrati in vitro samuti NK1-retseptori sidumise afiinsus, kasutades konventsionaalseid filtreerimise tehnikaid, mõõtes ühendite võime tõrjuda välja [ 3 H]-substants P SP rekombinantsetest inimese NK1 retseptorites, ekspresseeritud CHO raku membraanides, mis valmistati, nagu ülal
17 30 16 kirjeldatud. Lühidalt teostati ligandi sidumine 0.2 ml 0 mm HEPES, ph 7.4, mis sisaldas 3 mm MnCl 2, 0.02% BSA, 0. nm [ 3 H]-substants P (30-6 Ci/mmol Amersham), lõpp membraani proteiini kontsentratsioon 30-0 µg/ml, ning testiühendid. Inkubeerimist jätkati toatemperatuuril 40 minutit ja peatati filtreerimisega. Mitte-spetsiifiline sidumine määrati, kasutades substants P liiast (1 PM) ning see moodustab ligikaudu 6-% kogu seondumisest. Antud leiutise ühendeid iseloomustati täiendavalt funktsionaalses testis, kasutades FLIPR tehnoloogiat, et määrata nende toime inhibeerida rakusisest kaltsiumi taseme suurenemist, SP indutseeritud nii inimese NK1-CHO rakkudes ja inimese U2OS rakkudes, nakatatud NK1 BacMan viirusega. Lühidalt, K-K rakk/auk külvati were 384 auguga Greiner bio-one plaadi koekultuuri (DMEM koos % FBS), inkubeeriti üle öö CO 2 temperatuuril 37 C. Inimese U2OS rakkude jaoks segati 1% (v/v) BacMan viirust kandvat NK1 geeni segati rakkudega enne plaatimist. Pärast meediumi aspireerimist laeti rakkudesse tsüoplasma kaltsiumi indikaatori Calcium 3 värk (Molecular Devices Co.) 30ul/auk puhvris (Hank i tasakaalustatud soolad koos mm Hepes) ning inkubeeriti CO 2 temperatuuril 37 C 60 minutit. Seejärel lisati rakkudele ul/auk testipuhver (Hank i tasakaalustatud soolad koos mm Hepes), mis sisaldas erinevatel kontsentratsioonidel ühendeid ning inkubeeriti veel 30 minutit temperatuuril 37 C. Lõpeks lisati rakkudele ul/auk SP testpuhvris, mis sisaldas 0.1% BSA ning fluorestsentsi signaal loeti FLIPR süsteemis. Iga ühendi IC 0 väärtused määrati of 11 punktiga 3X-lahjenduse inhibeerimise kõvera abil. Antagonistide potents (fpki väärtus või pkb väärtus) arvutati pic0 abil Cheng-Prusoff võrrandit või Schild i analüüsi rakendades. SERT sidumise afiinsus mõõdeti in vitro ühendite suutlikkusega tõrjuda [ 3 H]- tsitalopram välja hsert-llcpk rakumembraanidest. Sidumise reaktsiooniks inkubeeriti lõppkontsentratsioon 0. nm of [ 3 H] tsitalopram (84 Ci/mmol, Amersham) 3-µg/ml rakumembraanidega ning testitav ühend erinevates kontsentratsioonides (7 kontsentratsioonipunkti duplikaadis) 0 mm Tris HCl, ph 7.7, mis sisaldas 1 mm NaCl, mm KCl, µm pargüliini ja 0.1% askorbiinhapet. Reaktsiooni viidi läbi 1 minutit temperatuuril 22 C ning see lõpetati läbi GF/B Unifilter (eelnevalt immutatud 0. % PEI), kasutades
18 17 rakukombaini (Tomtec). Igale filtreeritud punktile lisati stsintsillatsioon vedelik ning radioaktiivsus mõõdeti, kasutades stsintsillatsiooni loendurit (TopCount (Packard)). Mitte-spetsiifiline sidumine määrati, kasutades paroksetiini (µm) ja see moodustab ligikaudu 2-% kogu sidumisest. Võrdluskatsed viidi läbi duplikaadi määramisega iga punkti kohta. Kasutati Msat601 tarkvarapaketti, et töötada välja võrdluse sidumisalased andmed. IC 0 väärtused muundati Ki väärtusteks, kasutades Cheng-Prusoff võrrandit ning kasutades KD of [ 3 H]tsitaloprami KD väärtust, mis määrati eraldi katsetes. Antud leiutise eelistatud ühendite jaoks on ühendite inhibeerib aktiivsus määratud inimese serotoniin transporteri (hsert) suhtes in vitro, kasutades sigade LLCPK rakke (ATCC.), stabiilselt nakatatud hsert (hsert-llcpk). Rakud on plaaditud 96 auguga plaatidesse (000 rakud/auk). Pärast 24 tundi pesti rakke ülesvõtmise puhvris (Hank i tasakaalustatud soola lahus + mm Hepes) ning eel-inkubeeriti minutit temperatuuril 30 C 0 µl puhvriga, mis sisaldas testiühendeid. 0 nm [ 3 H] Serotoniin (-HT) lahuse 0 µl (lõppkontsentratsioon: nm [ 3 H] -HT) lisati ning plaate inkubeeriti 7 minutit temperatuuril 30 C, mille ajal võeti rakud üles radiomärgistatud -HT. Ülesvõtmise lõpetas lahuse aprireerimine ja rakkude kiire pesemine külmas puhvris. Rakkudesse kaasatud radioaktiivse -HT kogus mõõdeti, lisades stsintsillatsiooni kokteili otse rakkudele ning lugedes plaadi Top Count abil. Saadud andmed töödeldi digitaalselt, et saada ülesvõtmise inhibiitorite pic 0 väärtused. Antud leiutise ühendite toime NK1 retseptorile ja/või serotoniini transporterile võidakse määrata, kasutades konventsionaalseid loommudeleid. 30 Seega määrati suutlikkus siduda NK1 retseptorit ja/või serotoniin transporterit, kasutades merisea poegade isolatsiooni kutsete mudelit, nagu kirjeldanud Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 ja Rupniak et al., Neuropharmacology, 00. Antud leiutise ühendi manustamisega saavutatud ärevusevastast aktiivsust saab demonstreerida kõrvehiirte sotsiaalse vastasmõju mudelis vastavalt meetodile, mida on kirjeldanud: Cheeta et al. (Cheeta S. Et al., 01. Brain Research 9: ).
19 30 18 Antud leiutise ühendid on kasulikud KNS häirete ja psühhootiliste häirete ravil, eriti depressiivsete olekute ravis või ennetuses ja/või ärevuse ravis, nagu defineeritud muuhulgas: Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM), IV väljaanne, toimetat. American Psychiatric Association ja/või rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni. väljaandes (ICD-/RHK-).). Käesolevas nimetatud mitmete häirete alltüüpe loetakse antud leiutise osaks. Alljärgnevalt loetletud haiguste järel sulgudes toodud numbrid viitavad klassifitseerimise koodile DSM-IV. Antud leiutise kontekstis hõlmab termin psühhootiline häire skisofreeniat, kaasa arvatud selle alltüübid: paranoiline tüüp (29.30), korratu tüüp (29.), katatoonne tüüp (29.), diferentseerimata tüüp (29.90) ja järelejäänud tüüp (29.60); skisofreeniataoline seisund (29.40); skisoafektiivne häire (29.70), kaasa arvatud alltüübid bipolaarne tüüp ja depressiivne tüüp; luululine häire (297.1), kaasa arvatud alltüübid erotomaaniline tüüp, grandioosne tüüp, armukade tüüp, jälituslik tüüp, somaatiline tüüp, kombineerunud tüüp ja täpsustamata tüüp; lühiajaline psühhootiline häire (298.8); jagatud psühhootiline häire (297.3); üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud psühhootiline häire, kaasa arvatud luulude ja hallutsinatsioonidega alltüübid; substants-indutseeritud psühhootiline häire, kaasa arvatud luuludega (293.81) ja hallutsinatsioonidega (293.82) alltüübid; ja teisiti täpsustamata psühhootiline häire (298.9): depressioon ja meeleolu häired, kaasa arvatud põhiline depressiivne episood, maaniline episood, segatud episood ja hüpomaaniline episood; depressiivsed häired, kaasa arvatud suur depressiivne häire, düstüümiline häire (300.4), teisiti täpsustamata depressiivne häire (311); bipolaarsed häired, kaasa arvatud bipolaarne häire I, bipolaarne häire II (korduvad suured depressiivsed episoodid hüpomaaniliste episoodidega) (296.89), Tsüklotüümiline häire (301.13) ja teisiti täpsustamata bipolaarne häire (296.80); teised meeleolu häired, kaasa arvatud üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud meeleolu häire (293.83), mis hõlmab alltüüpe depressiivsete tunnustega, suure depressioonitaolise episoodiga, maaniliste tunnustega ja kombineerunud tunnustega), substants-indutseeritud meeleolu häire (kaasa arvatud alltüübid depressiivsete tunnustega, maaniliste tunnustega ja kombineerunud tunnustega) ja teisiti täpsustamata meeleolu häire (296.90).
20 30 19 Ärevuse häired, kaasa arvatud sotsiaalse ärevuse häire, paanikahoog, agorafoobia, paanikahäire, agorafoobia ilma paanikahäire episoodideta (300.22), spetsiifiline foobia (300.29), kaasa arvatud alltüübid loomne tüüp, looduskeskkonna tüüp, veri-süstimise-vigastuse tüüp, situatsiooniline tüüp ja muu tüüp), sotsiaalfoobia (300.23), obsessiiv-kompulsiiv häire (300.3), posttraumaatilise stressi häire (309.81), ägeda stressi häire (308.3), üldistatud ärevuse häire (300.02), üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud ärevushäire (293.84), substants-indutseeritud ärevuse häire ja teisiti täpsustamata ärevushäire (300.00): Antud leiutise ühendid on samuti kasulikud, et ravida unehäireid, kaasa arvatud primaarsed unehäired, näiteks düssomniad, näiteks primaarne insomnia (307.42), primaarne hüpersomnia (307.44), narkolepsia (347), hingamisega seotud unehäired (780.9), ööpäevarütmi häire (307.4) ja teisiti täpsustamata düssomnia (307.47); primaarsed unehäired, näiteks parasomniad, näiteks painajate häire (307.47), une terrori häire (307.46), uneskõndimise häire (307.46) ja teisiti täpsustamata parasomnia (307.47); teise vaimse häirega seotud unehäired, näiteks teise vaimse häirega seotud insomnia (307.42) and Teise vaimse häirega seotud hüpersomnia (307.44); üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud unehäire; ja substants-indutseeritud unehäire, kaasa arvatud alltüübid insomnia tüüp, hüpersomnia tüüp, parasomnia tüüp ja kombineerunud tüüp. Antud leiutise ühendid võivad samuti olla kasulikud substantsidega seotud häirete ravimisel, kaasa arvatud substantside kasutamise häired, näiteks substantsi sõltuvus, substantsi iha ja substantside kuritarvitamine; substantside indutseeritud häired, näiteks substantsi joove, substantsidest võõrutamine, substantsi indutseeritud deliirium, substants indutseeritud püsiv dementsus, substantsi indutseeritud püsiv am püsiv amneetiline häire, substantsi indutseeritud psühhootiline häire, substantsi indutseeritud meeleoluhäire, substantsi indutseeritud ärevuse häire, substantsi indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, substantsi indutseeritud unehäire ja hallutsinogeeni püsiv tajumise häire (minevikupildid); alkoholiga seotud häired, näiteks alkoholisõltuvus (303.90), alkoholi kuritarvitamine (30.00), alkoholi mürgistus (303.00), alkoholist
21 30 võõrutamine (291.81), alkoholimürgistuse deliirium, alkoholist võõrdumise deliirium, alkoholi indutseeritud püsiv dementsus, alkoholi indutseeritud püsiv amneetiline häire, alkoholi indutseeritud psühhootiline häire, alkoholi indutseeritud meeleoluhäire, alkoholi indutseeritud ärevuse häire, alkoholi indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, alkoholi indutseeritud unehäire ja alkoholi indutseeritud teisiti täpsustamata häire (291.9); amfetamiiniga (amfetamiinitaolisega) seotud häired, näiteks amfetamiini sõltuvus (304.40), amfetamiini kuritarvitamine (30.70), amfetamiini mürgitus (292.89), amfetamiinist võõrutamine (292.0), amfetamiini mürgistuse deliirium, amfetamiini indutseeritud psühhootiline häire, amfetamiini indutseeritud meeleoluhäire, amfetamiini indutseeritud ärevusehäire, amfetamiini indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, amfetamiini indutseeritud unehäire ja amfetamiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); kofeiiniga seotud häired, näiteks kofeiini mürgistus (30.90), kofeiini indutseeritud ärevuse häire, kofeiini indutseeritud unehäire ja kofeiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); kanepiga seotud häired, näiteks kanepisõltuvus (304.30), kanepi kuritarvitamine (30.), kanepi mürgistus (292.89), kanepi mürgistuse deliirium, kanepi indutseeritud psühhootiline häire, kanepi indutseeritud ärevuse häire ja kanepiga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); kokaiiniga seotud häired, näiteks kokaiinisõltuvus (304.), kokaiini kuritarvitamine (30.60), kokaiini mürgistus (292.89), kokaiinist võõrutamine (292.0), kokaiini mürgistuse deliirium, kokaiini indutseeritud psühhootiline häire, kokaiini indutseeritud meeleoluhäire, kokaiini indutseeritud ärevushäire, kokaiini indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, kokaiini indutseeritud unehäire ja kokaiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); hallutsinogeeniga seotud häired, näiteks hallutsinogeeni sõltuvus (304.0), hallutsinogeeni kuritarvitamine (30.30), hallutsinogeeni mürgistus (292.89), hallutsinogeeni püsiv tajuhäire (minevikupildid) (292.89), hallutsinogeeni mürgistuse deliirium, hallutsionigeeni indutseeritud psühhootiline häire, hallutsionigeeni indutseeritud meeleoluhäire, hallutsionigeeni indutseeritud ärevushäire ja hallutsionigeeniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); inhalandiga seotud häired, näiteks inhalandisõltuvus (304.60), inhalandi kuritarvitamine (30.90), inhalandi mürgistus (292.89), inhalandi mürgistuse deliirium, inhalandi indutseeritud püsiv dementsus, inhalandi indutseeritud psühhootiline häire, inhalandi indutseeritud meeleoluhäire, inhalandi indutseeritud
22 30 21 ärevushäire ja inhalandiga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); nikotiiniga seotud häired, näiteks nikotiinisõltuvus (30.1), nikotiinist võõrutamine (292.0) ja nikotiiniga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); opioidiga seotud häired, näiteks opioidsõltuvus (304.00), opioidi kuritarvitamine (30.0), opioidi mürgistus (292.89), opioidist võõrutamine (292.0), opioidi mürgistuse deliirium, opioidi indutseeritud psühhootiline häire, opioidi indutseeritud meeleoluhäire, opioidi indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, opioidi indutseeritud unehäire ja opioidiga seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); fentsüklidiiniga (või fentsüklidiintaolisega) seotud häired, näiteks fentsüklidiinisõltuvus (304.60), fentsüklidiini kuritarvitamine (30.90), fentsüklidiini mürgistus (292.89), fentsüklidiini mürgistuse deliirium, fentsüklidiini indutseeritud psühhootiline häire, fentsüklidiini indutseeritud meeleoluhäire, fentsüklidiini indutseeritud ärevushäire ja fentsüklidiiniga seotud teisiti täpsustamata häired (292.9); rahustite, uinutite või anksiolüütikumidega seotud häired, näiteks rahuti-, uinuti- või anksiolüütikumisõltuvus (304.), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide kuritarvitamine (30.40), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide mürgistus (292.89), rahustitest, uinutitest või anksiolüütikumidest võõrutamine (292.0), rahustite, uinutite või anksiolüütikumide mürgistuse deliirium, rahustitest, uinutitest või anksiolüütikumidest võõrutamise deliirium, rahustitest, uinutitest või anksolüütikumidest tingitud püsiv dementsus, rahustitest, uinutitest või anksolüütikumidest tingitud püsiv amneetiline häire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud psühhootiline häire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud meeleoluhäire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud ärevushäire, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud seksuaalne düsfunktsioon, rahustite, uinutite või anksolüütikumide indutseeritud unehäire ja rahustite, uinutite või anksolüütikumidedega seotud teisiti täpsustamata häire (292.9); polüsubstantsiga seotud häire, näiteks polüsubstantsi sõltuvus (304.80); ja muud (või tundmata). Substantsiga seotud häired, näiteks anaboolsed asteroidid, nitraadi inhalandid ja dilämmastiksoksiid. Antud leiutise ühendid võivad olla kasulikud, et ravida järgnevat: austistlik häire (299.00); tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire, kaasa arvatud
23 30 22 alltüübid, tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire kombineeritud tüüp (314.01), tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire valdavalt tähelepanematu tüüp (314.00), tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire hüperaktiivse impulsi tüüp (314.01) ja teisiti täpsustamata tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire (314.9); hüperkineetiline häire; distruptiivse käitumise häired, näiteks käitumishäire, kaasa arvatud alltüübid lapsepõlves puhkev tüüp (321.81), noorukieas puhkev tüüp (312.82) ja täpsustamata puhkemisajaga tüüp (312.89), opositsionaalne väljakutsuv häire (313.81) ja teisiti täpsustamata distruptiivse käitumise häire; ning Tic häired, näiteks Tourette i häire (307.23). Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud isiksusehäirete ravil, kaasa arvatud alltüübid paranoiline isiksusehäire (301.0), skisoidne isiksusehäire (301.), skisotüüpiline isiksusehäire (301,22), antisotsiaalne isiksusehäire (301.7), piirjoone isiksusehäire (301,83), histriooniline isiksusehäire (301.0), nartsisisstlik isiksusehäire (301,81), vältiv isiksusehäire (301.82), sõltuv isiksusehäire (301.6), obsessiiv-kompulsiiv isiksusehäire (301.4) ja teisiti täpsustamata isiksusehäire (301.9). Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud toitumishäire ravil, kaasa arvatud anorexia nervosa (307.1), kaasa arvatud alltüübid piirav tüüp ja hooti toituv/puhastav tüüp; bulimia nervosa (307.1), kaasa arvatud alltüübid puhastav tüüp ja mitte-puhastav tüüp; rasvtõbi; kompulsiivne toitumishäire; ja teisiti täpsustamata toitumishäire (307.0). Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud seksuaalsete düsfunktsioonide ravil, kaasa arvatud seksuaaliha häired, näiteks hüpoaktiivse seksuaaliha häire (302.71), ja seksuaalse vastumeelsuse häire (302.79); seksuaalse erutuse häired, näiteks naiste seksuaalse erutuse häire (302.72) ja meeste erektsioonihäire (302.72); orgasmihäired, näiteks naiste orgasmihäire (302.73), meeste orgasmihäire (302.74) ja enneaegne ejakulatsioon (302.7); seksuaalse valu häire, näiteks düspareuunia (302.76) ja vaginismus (306.1); teisiti täpsustamata seksuaalne düsfunktsioon (302.70); parafiiliad, näiteks ekshibitsionism (302.4), fetišism (302.81), frotteurism (302.89), pedofiilia (302.2), seksuaalne masohhism (302.83), seksuaalne sadism (302.84), transvestiite fetišism (302.3), vojerism (302.82) ja teisiti täpsustamata parafiilia (302.9); sooidentiteedi häired, näiteks
24 23 sooidentiteedi häire lastel (302.6) ja sooidentiteedi häire noorukitel või täiskasvanutel (302.8); ja teisiti täpsustamata seksuaalne häire (302.9). 30 Antud leiutise ühendid võivad olla kasulikud analgeetikumidena. Nimelt on need kasulikud, et ravida traumaatilist valu, näiteks postoperatiivset valu; traumaatiline rebimisvalu, näiteks brachial plexus; krooniline valu, näiteks artriitvalu, näiteks see, mis esineb osteo-, reumatoid- või psoriaasartriit; neuropaatiline valu, näiteks post-herpeetiline neuralgia, trigeminaalne neuralgia, segmentaalne või interkostaalne neuralgia, fibromüalgia, kausalgia, perifeerne neuropaatia, diabeetiline neuropaatia, kemoteraapia indutseeritud neuropaatia, AIDSiga seotud neuropaatia, oktsipitaalne neuralgia, põlvjas neuralgia, glossofarüngeaalne neuralgia, reflekse sümpateetiline düstroopia, fantoom-jäsemevalu; mitmed peavalu vormid, näiteks migreen, akuutse või kroonilise pinge peavalu, temporomandibulaarne valu, ülalõua siinuse valu, kobar-peavalu; odontalgia; vähivalu; sisemist päritolu valu; gastrointestinaalne valu; närvide blokeerimise valu; spordivigastuse valu; düsmennorröa; menstruaalvalu; meningiit; arahnoidiit; lihasskeleti valu; alaselga valu, nt. spinaalne stenoos; nihkunud ketas; sciatica; angiin; anküloseeriv spondüliit; podagra; põletused; armivalu; sügelus ja talaamiline valu, näiteks rabandusejärgne talaamiline valu. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida või ennetada kognitiivseid häireid. Kognitiivseteks häireteks on muuhulgas dementsus, amneetlised häired ja teisiti täpsustamata kognitiivsed häired. Enamgi veel, antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud mälu ja/või tunnetuse parendajatena tervetel inimesel, kel puuduvad tunnetuse ja/või mälu puudujäägid. Enhancement of Mälu ja/või tunnetuse parendamine, kaasa arvatud mälu ja/või tunnetuse kahjustused teistes haigustes, näiteks skisofreenia, bipolaarne häire, depressioon, teised psühhiaatrilised häired ja psühhootilised seisundid, mis on seotud kognitiivsete kahjustustega, näiteks Alzheimeri tõbi. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud põletikuvastaste ainetena. Nimelt on need kasulikud, et ravida põletikku, mis on seotud astmaga, gripiga, kroonilise bronhiidiga ja reumatoidartiidiga; seedetrakti põletikuliste haiguste ravil, näiteks Crohni tõbi, haavandiline koliit, põletikuline soolehaigus ja mitte-
25 24 steroidsete põletikuvastaste ravimite indutseeritud kahjustus; naha põletikulised haigused, näiteks herpes ja ekseem; põie põletikulised haigused, näiteks tsüstiit ja kusepidamatus ja hambapõletik. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida üliaktiivse põie häired, kaasa arvatud urineerimissageduse sümptomid, kusepidamatuse, nokturnia ja urineerivustungivus. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida allergilisi häireid, eriti naha allergilisi häireid, näiteks urtikaaria, ja hingamisteede allergilisi häireid, näiteks riniit. 30 Antud leiutisse ühendid on samuti kasulikud, et ravida iiveldust, s.t., iiveldust, öökimist ja oksendamist. Iiveldus hõlmab akuutset iiveldust, viivitatud iiveldust ja ennetavat iiveldust. Antud leiutise ühendid on kasulikud mistahes moel indutseeritud iivelduse ravimisel. Näiteks võivad iiveldust indutseerida ravimid, näiteks vähi kemoterapeutilised ained, näiteks alküülivad ained, nt. tsüklofosfamiid, karmustiin, lomustiin ja klorambutsiil; tsütotoksilised antibiootikumid, näiteks daktinomütsiin, doksorubitsiin, mitomütsiin-c ja bleomütsiin; anti-metaboliidid, nt. tsütarabiin, metotreksaat ja -fluorouratsiil; vinca alkaloidid, nt. etoposiid, vinblastiin ja vinkristiin; ja muud, näiteks tsisplatiin, dakarbasiin, prokarbasiin ja hüdroksüurea; ja vastavad kombinatsioonid; kiirgusest tingitud tõbi; kiiritusravi, nt. rindkere või kõhu kiiritus, näiteks vähi ravimisel; mürgid; toksiinid, näiteks metaboolsetest häiretest või nakkusest tingitud toksiinid, nt. gastriit, või need, mis vabastatud seedetrakti bakter- või viirusnakkusel; rasedus; vestibulaarsed häired, näiteks merehaigus, peapööritus ja Meniere i tõbi disease; postoperatiivne tõbi; gastrointestinaalne obstruktsioon; vähendatud gastrointestinaalne motiilsus; sisemine valu, nt. müokardiaalsete kudede kärbumine või peritoniit; migreen; suurenenud interkraniaalne rõhk; vähenenud interkraniaalne rõhk (nt. kõrgustõbi); opioidsed analgeetikumid, näiteks morfiin; ja gastroösofageaalse reflukshaigus (GERD), näiteks erosiivne GERD ja sümptomaatiline GERD ja mitte-erosiivne GERD, happeline seedehäire, ülesöömine ja joomine, happeline magu, kõhuvalu, toidu tagasiheide ehk
26 regurgitatsioon, kõrvetised, näiteks episoodilised kõrvetised, öised kõrvetised ja toidu indutseeritud kõrvetised, düspepsia ja funktsionaalne düspepsia. 30 Antud leiutise ühendid on samuti kasulikud, et ravida seedetrakti häired, näiteks ärritavate soolte sündroom, gastroösofageaalse reflukshaigus (GERD) näiteks erosiivne GERD ja sümptomaatiline GERD ja mitte-erosiivne GERD, happeline seedehäire, ülesöömine ja joomine, happeline magu, kõhuvalu, toidu tagasiheide ehk regurgitatsioon, kõrvetised, näiteks episoodilised kõrvetised, öised kõrvetised ja toidu indutseeritud kõrvetised, düspepsia ja funktsionaalne düspepsia (näiteks haavandiline düspepsia, düsmotiilsusetaoline düspepsia ja täpsustamata düspepsia) krooniline kõhukinnisus; nahahäired, näiteks psoriaas, pruriit ja päikesepõletus; vasospastilised reaktsioonid, näiteks angiin, vaskulaarne peavalu ja Reynaud tõbi; tserebraalne isheemia, näiteks tserebraalne vasospasm pärast subarakhnoidne veritsus; fibroosi ja kollageeni haigused, näiteks skleroderm ja eosinofiilne fastsioliaas; immuunsüsteemi parendamise või supressiooniga seotud häired, näiteks süsteemne luupus erütematoos ja reumaatilised haigused, näiteks fibrosiit; ja köha. Antud leiutise ühendid võivad olla samuti kasulikud, et ravida premenstruaalset meeleoluhäiret (PMDD), kroonilist väsimuse sündroomi ja polüskleroosi. On konventsionaalsetes testides tuvastatud, et antud leiutise ühenditel on anksiolüütiline ja antidepressiivne aktiivsus. Näiteks merisea kutsikate eraldusindutseeritud vokalisatsioonis (Molewijk et al., 1996) ja kõrvehiirte sotsiaalse interaktsiooni mudelis, vastavalt meetoditele, mida on kirjeldanud Cheeta et al. (Cheeta S. et al., 01. Brain Research 9: ). Antud leiutis käsitleb seega ühendit valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või solvaati kasutamiseks ravis, eriti inimmeditsiinis. Antud leiutis käsitleb samuti ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist ravimite valmistamisel, mida rakendatakse tahhükiniinide (kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid) ja/või serotoniini taas-seostamise selektiivse inhibitsiooni vahendatud seisundite ravimisel.
27 26 Samuti käsitleb antud leiutis ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist, et ravida seisundeid, mida vahendavad tahhükiniinid (kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid) ja/või serotoniini taas-seostamise transporter proteiini selektiivne inhibeerimine. Samuti käsitleb antud leiutis ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist, et valmistada ravimeid depressiooni ja/või ärevuse raviks. Samuti käsitleb antud leiutis ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamist depressiooni ja/või ärevuse ravil. Alternatiivses või täiendavas teostuses käsitletakse meetodit ravimaks imetajat, kaasa arvatud inimest, eriti seisundeid, mida vahendavad tahhükiniinid, kaasa arvatud substants P ja teised neurokiniinid ja/või serotoniini taas-seostamise transporter proteiini selektiivne inhibitsioon, milline meetod hõlmab efektiivses koguses ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola manustamist. Täiendavas aspektis käsitleb antud leiutis meetodit ravimaks imetajat, kaasa arvatud inimest, eriti depressiooni ja/või ärevust, milline meetod hõlmab efektiivses koguses ühendi valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola manustamist. Mõistetakse, et raviga peetakse silmas ilmnevate sümptomite profülaktikat ja leevendamist. Ühendeid valemiga (I) võidakse manustada toore kemikaalina, ent toimeaine on eelistatavalt ravimkoostises. Sellest johtuvalt käsitleb antud leiutis ravimkoostist, mis sisaldab vähemalt üht ühendit valemiga (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, milline koostis on valmistatud manustamiseks mistahes mugavat teed pidi. Sellised koostised on eelistatavalt kohaldatud kasutamiseks meditsiinis, eriti inimmeditsiinis, ning neid võib valmistada konventsionaalsetel viisidel, kasutades üht või mitut farmatseutiliselt vastuvõetavad kandjat või abiainet.
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND
Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest
Διαβάστε περισσότεραHAPE-ALUS TASAKAAL. Teema nr 2
PE-LUS TSL Teema nr Tugevad happed Tugevad happed on lahuses täielikult dissotiseerunud + sisaldus lahuses on võrdne happe analüütilise kontsentratsiooniga Nt NO Cl SO 4 (esimeses astmes) p a väärtused
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 891 011 B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002]
Διαβάστε περισσότερα(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:
PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep2132 188Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11)
Διαβάστε περισσότεραATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND
1 ATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb atsetüül-coa karboksülaasi(de) inhibiitoritena toimivaid asendatud pürasolospiroketooniühendeid ja nende
Διαβάστε περισσότερα4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised
4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised TEHNIKAVALDKOND Selles leiutises käsitletakse vedelat ravimkoostist. TEHNIKA TASE Rahvusvahelises patenditaotluses (WO 03/029232)
Διαβάστε περισσότεραKEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Nooem aste (9. ja 10. klass) Tallinn, Tatu, Kuessaae, Nava, Pänu, Kohtla-Jäve 11. novembe 2006 Ülesannete lahendused 1. a) M (E) = 40,08 / 0,876 = 10,2 letades,
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 16. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja 0. klass) 6. november 2002. a.. ) 2a + 2 = a 2 2 2) 2a + a 2 2 = 2a 2 ) 2a + I 2 = 2aI 4) 2aI + Cl 2 = 2aCl + I 2 5) 2aCl = 2a + Cl 2 (sulatatud
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA SISUKORD 57 Joone uutuja Näited 8 58 Ülesanded uutuja võrrandi koostamisest 57 Joone uutuja Näited Funktsiooni tuletisel on
Διαβάστε περισσότεραChk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid
Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ühendeid, mis on kasulikud selliste ensüümide inhibeerimisel, mis säilitavad ja parandavad geneetilise materjali
Διαβάστε περισσότεραITI 0041 Loogika arvutiteaduses Sügis 2005 / Tarmo Uustalu Loeng 4 PREDIKAATLOOGIKA
PREDIKAATLOOGIKA Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem
Διαβάστε περισσότεραKompleksarvu algebraline kuju
Kompleksarvud p. 1/15 Kompleksarvud Kompleksarvu algebraline kuju Mati Väljas mati.valjas@ttu.ee Tallinna Tehnikaülikool Kompleksarvud p. 2/15 Hulk Hulk on kaasaegse matemaatika algmõiste, mida ei saa
Διαβάστε περισσότεραRuumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule
Kodutöö nr.1 uumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule Ülesanne Taandada antud jõusüsteem lihtsaimale kujule. isttahuka (joonis 1.) mõõdud ning jõudude moodulid ja suunad on antud tabelis 1. D
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA SISUKORD 8 MÄÄRAMATA INTEGRAAL 56 8 Algfunktsioon ja määramata integraal 56 8 Integraalide tabel 57 8 Määramata integraali omadusi 58
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED
D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED Antud patendinõudlus taotleb prioriteetsust 3. Ameerika Ühendriikide koodeksi 119 (e) alusel ja patendi eeltaotlusest nr. 60/637,930 lähtudes,
Διαβάστε περισσότερα[0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 2002.
SEOTUD PATENDITAOTLUSED [0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/432 49 suhtes, mis esitati 11. detsembril 02. LEIUTISE TAUST [0002] Entekaviir, [1S-(1α, 3α,
Διαβάστε περισσότεραFenüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena
enüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena 2 30 Käesolev leiutis käsitleb mittesteroidseid glükokortikoidretseptorit siduvaid ühendeid ja nimetatud ühendeid sisaldavaid
Διαβάστε περισσότεραMORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS
MORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS Käesolev leiutis käsitleb dopamiini agonistide rühma, täpsemalt agonistide rühma, mis on D 3 -retseptorite
Διαβάστε περισσότεραLEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis käsitleb ühendit, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad:
LEIUTISE TAUST 1 2 Oreksiinide (hüpokretiinide) hulka kuuluvad kaks hüpotaalamuses toodetavat neuropeptiidi: oreksiin A (OX-A) (33-aminohappeline peptiid) ja oreksiin B (OX-B) (28-aminohappeline peptiid)
Διαβάστε περισσότεραEhitusmehaanika harjutus
Ehitusmehaanika harjutus Sõrestik 2. Mõjujooned /25 2 6 8 0 2 6 C 000 3 5 7 9 3 5 "" 00 x C 2 C 3 z Andres Lahe Mehaanikainstituut Tallinna Tehnikaülikool Tallinn 2007 See töö on litsentsi all Creative
Διαβάστε περισσότεραFunktsiooni diferentsiaal
Diferentsiaal Funktsiooni diferentsiaal Argumendi muut Δx ja sellele vastav funktsiooni y = f (x) muut kohal x Eeldusel, et f D(x), saame Δy = f (x + Δx) f (x). f (x) = ehk piisavalt väikese Δx korral
Διαβάστε περισσότερα4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks
4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks 4.2.5.1 Ülevaade See täiustatud arvutusmeetod põhineb mahukate katsete tulemustel ja lõplike elementide meetodiga tehtud arvutustel [4.16], [4.17].
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 030 981 B1 KIRJELDUS Leiutise ala [0001] See leiutis käsitleb ühendeid ja meetodeid ensüümi inhibeerimiseks. Täpsemalt käsitleb leiutis ensüümi inhibeerimisel põhinevaid ravimeetodeid. Leiutise
Διαβάστε περισσότεραVektorid II. Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale
Vektorid II Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale Vektorid Vektorid on arvude järjestatud hulgad (s.t. iga komponendi väärtus ja positsioon hulgas on tähenduslikud) Vektori
Διαβάστε περισσότεραKDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine
EE - EP1916001 B1 KDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb humaanseid antikehi, mis seonduvad KDR-iga ja blokeerivad KDR-i seondumist vaskulaarse
Διαβάστε περισσότερα9. AM ja FM detektorid
1 9. AM ja FM detektorid IRO0070 Kõrgsageduslik signaalitöötlus Demodulaator Eraldab moduleeritud signaalist informatiivse osa. Konkreetne lahendus sõltub modulatsiooniviisist. Eristatakse Amplituuddetektoreid
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded. Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond.
Διαβάστε περισσότεραGeomeetrilised vektorid
Vektorid Geomeetrilised vektorid Skalaarideks nimetatakse suurusi, mida saab esitada ühe arvuga suuruse arvulise väärtusega. Skalaari iseloomuga suurusi nimetatakse skalaarseteks suurusteks. Skalaarse
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond 4 Leidke
Διαβάστε περισσότεραKontekstivabad keeled
Kontekstivabad keeled Teema 2.1 Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Rekursiooni- ja keerukusteooria: KV keeled 1 / 27 Loengu kava 1 Kontekstivabad grammatikad 2 Süntaksipuud 3 Chomsky normaalkuju Jaan Penjam,
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE
Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE C-hepatiidi viirus (HCV, hepatitis C virus) on ümbritsetud, üheahelaline, positiivse polaarsusega RNA viirus, mis kuulub Flaviviridae sugukonda. HCV
Διαβάστε περισσότεραLokaalsed ekstreemumid
Lokaalsed ekstreemumid Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne maksimum, kui leidub selline positiivne arv δ, et 0 < Δx < δ Δy 0. Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne miinimum,
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused klass
217/218. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 11. 12. klass 1. a) Vee temperatuur ei muutu. (1) b) A gaasiline, B tahke, C vedel Kõik õiged (2), üks õige (1) c) ja d) Joone õige asukoht
Διαβάστε περισσότεραAndmeanalüüs molekulaarbioloogias
Andmeanalüüs molekulaarbioloogias Praktikum 3 Kahe grupi keskväärtuste võrdlemine Studenti t-test 1 Hüpoteeside testimise peamised etapid 1. Püstitame ENNE UURINGU ALGUST uurimishüpoteesi ja nullhüpoteesi.
Διαβάστε περισσότεραGraafiteooria üldmõisteid. Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid
Graafiteooria üldmõisteid Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid Orienteerimata graafid G(x i )={ x k < x i, x k > A}
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Immunogeensed kompositsioonid
Immunogeensed kompositsioonid 2 Käesolev patenditaotlus on seotud immunogeensete kompositsioonide ja vaktsiinidega, mis sisaldavad Hib sahhariidi konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati;
Διαβάστε περισσότεραJätkusuutlikud isolatsioonilahendused. U-arvude koondtabel. VÄLISSEIN - COLUMBIA TÄISVALATUD ÕÕNESPLOKK 190 mm + SOOJUSTUS + KROHV
U-arvude koondtabel lk 1 lk 2 lk 3 lk 4 lk 5 lk 6 lk 7 lk 8 lk 9 lk 10 lk 11 lk 12 lk 13 lk 14 lk 15 lk 16 VÄLISSEIN - FIBO 3 CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS + KROHV VÄLISSEIN - AEROC CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS
Διαβάστε περισσότεραI. Keemiline termodünaamika. II. Keemiline kineetika ja tasakaal
I. Keemiline termdünaamika I. Keemiline termdünaamika 1. Arvutage etüüni tekke-entalpia ΔH f lähtudes ainete põlemisentalpiatest: ΔH c [C(gr)] = -394 kj/ml; ΔH c [H 2 (g)] = -286 kj/ml; ΔH c [C 2 H 2 (g)]
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused klass
2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused 11. 12. klass 18 g 1. a) N = 342 g/mol 6,022 1023 molekuli/mol = 3,2 10 22 molekuli b) 12 H 22 O 11 + 12O 2 = 12O 2 + 11H 2 O c) V = nrt p d) ΔH
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 43. keemiaolümpiaad
Eesti koolinoorte 4. keeiaolüpiaad Koolivooru ülesannete lahendused 9. klass. Võrdsetes tingiustes on kõikide gaaside ühe ooli ruuala ühesugune. Loetletud gaaside ühe aarruuala ass on järgine: a 2 + 6
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Pantoprazole Actavis, 40 mg gastroresistentsed tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli
Διαβάστε περισσότεραPakendi infoleht: teave kasutajale. Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin)
Pakendi infoleht: teave kasutajale Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin) Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile
Διαβάστε περισσότεραOrgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused
rgaanilise keemia õpiku küsimuste vastused 1. SÜSINIKU KEEMIA (LK 24) I osa 3. Tasapinnaline struktuurivalem Ruumiline struktuurivalem C C C C C C 4. a) b) c) 5. a) b) c) C C C C C C C C C C C C C C C
Διαβάστε περισσότεραLisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus
Lisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus 1. Haljala valla metsa pindala Haljala valla üldpindala oli Maa-Ameti
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA I osa
ORGAANILINE KEEMIA I osa (Pildiallikas: http://www.indigo.com/models/gphmodel/molymod-d-glucose.jpg ) 1. SISSEJUHATUS Orgaaniliseks keemiaks nimetatakse keemia haru, mis käsitleb orgaanilisi ühendeid ja
Διαβάστε περισσότεραHULGATEOORIA ELEMENTE
HULGATEOORIA ELEMENTE Teema 2.2. Hulga elementide loendamine Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Hulgateooria 1 / 31 Loengu kava 2 Hulga elementide loendamine Hulga võimsus Loenduvad
Διαβάστε περισσότεραKonjugaadid ravimite suunatud kohaletoimetamiseks läbi vere-koe barjääri
Konjugaadid ravimite suunatud kohaletoimetamiseks läbi vere-koe barjääri TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ravimite suunatud kohaletoimetamist. Leiutis käsitleb konjugaate, mille võib saada distearoüülfosfatidüületanoolamiini-polüetüleenglükooli-maleimiidi
Διαβάστε περισσότεραAS MÕÕTELABOR Tellija:... Tuule 11, Tallinn XXXXXXX Objekt:... ISOLATSIOONITAKISTUSE MÕÕTMISPROTOKOLL NR.
AS Mõõtelabor ISOLATSIOONITAKISTUSE MÕÕTMISPROTOKOLL NR. Mõõtmised teostati 200 a mõõteriistaga... nr.... (kalibreerimistähtaeg...) pingega V vastavalt EVS-HD 384.6.61 S2:2004 nõuetele. Jaotus- Kontrollitava
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini.
EE EP1968631 B1 Vaktsiin LEIUTISE VALDKOND Käesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini. TEHNIKA TASE 1 2 Alla kaheaastastel lastel ei teki immuunvastust enamikule
Διαβάστε περισσότερα50 mg kapslid on oranži läbipaistmatu kestaga suurusega 17,7 x 6,4 mm. Kapsli sisuks on kahvatuvalged või kollakad ravimikuulikesed.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Saroten Retard, 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Saroten Retard 50 mg: üks kapsel
Διαβάστε περισσότεραN-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks
N-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks Käesolev leiutis käsitleb hüdrasiini derivaatide valemiga I: milles W on kloor või trifluorometüülrühm, X
Διαβάστε περισσότεραTMR praktikum. Teooria: Aatomituuma varjestatus
TMR praktikum Praktikum toimub 2-l praktikumipäeval ning koosneb kahest tööst. Tööde eesmärk on ühendite TMR spektrite interpreteerimine ning ainete identifitseerimine nii struktuurvalemi kui brutovalemi
Διαβάστε περισσότερα2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass
2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass 1. Justus von Liebig sündis 1803. aastal Saksamaal. Koolist visati ta paugutamise pärast välja, mille järel asus tööle apteekri abina. Kui
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 035 047 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb ristseotud fibrinogeeni või selle derivaati sisaldava ekstratsellulaarse maatriksi kompositsiooni valmistamise meetodit, nimetatud meetodiga
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Ozzion, 40 mg gastroresistentsed tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli (vastab
Διαβάστε περισσότερα=217 kj/mol (1) m Ühe mooli glükoosi sünteesil lihtainetest vabaneb footoneid: Δ H f, glükoos n (glükoos) =5,89 mol (1) E (footon)
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Vanem rühm (11. ja 12. klass) Kohtla-Järve, Kuressaare, Narva, Pärnu, Tallinn ja Tartu 6. oktoober 2018 1. a) 1 p iga õige ühendi eest. (4) b) Võrrandist ():
Διαβάστε περισσότεραPLASTSED DEFORMATSIOONID
PLAED DEFORMAIOONID Misese vlavustingimus (pinegte ruumis) () Dimensineerimisega saab kõrvaldada ainsa materjali parameetri. Purunemise (tugevuse) kriteeriumid:. Maksimaalse pinge kirteerium Laminaat puruneb
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND
EE - EP199746B1 Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb rasva kompositsiooni ja rasva kompositsiooni sisaldavat täiustatud tervise- ja toiduainet, toidulisandit ja ravimit. Leiutis
Διαβάστε περισσότεραKirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika
Operatsioonsemantika Kirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika kirjeldab kuidas j~outakse l~oppolekusse Struktuurne semantika
Διαβάστε περισσότεραSmith i diagramm. Peegeldustegur
Smith i diagramm Smith i diagrammiks nimetatakse graafilist abivahendit/meetodit põhiliselt sobitusküsimuste lahendamiseks. Selle võttis 1939. aastal kasutusele Philip H. Smith, kes töötas tol ajal ettevõttes
Διαβάστε περισσότερα2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Ained A on oksiidid. Tuntud metalli X võib saada vedelal kujul, kui süüdata segu, mis koosneb metalli Y ja musta oksiidi A pulbritest, kõrvalsaadusena
Διαβάστε περισσότεραPakendi infoleht: teave kasutajale. BEROTEC N, 100 mikrogrammi/annuses inhalatsiooniaerosool, lahus Fenoteroolvesinikbromiid
Pakendi infoleht: teave kasutajale BEROTEC N, 100 mikrogrammi/annuses inhalatsiooniaerosool, lahus Fenoteroolvesinikbromiid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku
Διαβάστε περισσότεραSuhteline salajasus. Peeter Laud. Tartu Ülikool. peeter TTÜ, p.1/27
Suhteline salajasus Peeter Laud peeter l@ut.ee Tartu Ülikool TTÜ, 11.12.2003 p.1/27 Probleemi olemus salajased sisendid avalikud väljundid Program muud väljundid muud sisendid mittesalajased väljundid
Διαβάστε περισσότεραT~oestatavalt korrektne transleerimine
T~oestatavalt korrektne transleerimine Transleerimisel koostatakse lähtekeelsele programmile vastav sihtkeelne programm. Transleerimine on korrektne, kui transleerimisel programmi tähendus säilib. Formaalsemalt:
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA. Lühikonspekt gümnaasiumile. Koostaja: Kert Martma
ORGAANILINE KEEMIA Lühikonspekt gümnaasiumile Koostaja: Kert Martma Tallinn 2005 2 Sisukord Sissejuhatus orgaanilisse keemiasse Alkaanid Halogeeniühendid Alkoholid Amiinid Küllastamata ühendid Areenid
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 15. november a.
. a) A mutant E.coli B β galaktosidaas C allolaktoos D laktoos b) N = 2 aatomit Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 0. klass) 5. november 200. a. molekulis 6 prootonit + aatomit
Διαβάστε περισσότερα1 Funktsioon, piirväärtus, pidevus
Funktsioon, piirväärtus, pidevus. Funktsioon.. Tähistused Arvuhulki tähistatakse üldlevinud viisil: N - naturaalarvude hulk, Z - täisarvude hulk, Q - ratsionaalarvude hulk, R - reaalarvude hulk. Piirkonnaks
Διαβάστε περισσότεραPAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE. Moxogamma 0,2 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Moksonidiin
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Moxogamma 0,2 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Moksonidiin Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 50. bioloogiaolümpiaad. Rakubioloogia praktiline töö
Eesti koolinoorte 50. bioloogiaolümpiaad Rakubioloogia praktiline töö Eesnimi :... Perekonnanimi :... Kool :... Klass :... Rühm :... Eesmärk: klaasile kinnitunud imetajarakkudes (kopsukartsinoomi rakuliin
Διαβάστε περισσότεραDEF. Kolmnurgaks nim hulknurka, millel on 3 tippu. / Kolmnurgaks nim tasandi osa, mida piiravad kolme erinevat punkti ühendavad lõigud.
Kolmnurk 1 KOLMNURK DEF. Kolmnurgaks nim hulknurka, millel on 3 tippu. / Kolmnurgaks nim tasandi osa, mida piiravad kolme erinevat punkti ühendavad lõigud. Kolmnurga tippe tähistatakse nagu punkte ikka
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg düdrogesterooni.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Duphaston, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg düdrogesterooni.
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi
Eesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi lõppvoor MATEMAATIKAS Tartus, 9. märtsil 001. a. Lahendused ja vastused IX klass 1. Vastus: x = 171. Teisendame võrrandi kujule 111(4 + x) = 14 45 ning
Διαβάστε περισσότεραPlaneedi Maa kaardistamine G O R. Planeedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kera. Joon 1
laneedi Maa kaadistamine laneedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kea. G Joon 1 Maapinna kaadistamine põhineb kea ümbeingjoontel, millest pikimat nimetatakse suuingjooneks. Need suuingjooned, mis läbivad
Διαβάστε περισσότεραKORDAMINE RIIGIEKSAMIKS V teema Vektor. Joone võrrandid.
KORDMINE RIIGIEKSMIKS V teema Vektor Joone võrrandid Vektoriaalseid suuruseid iseloomustavad a) siht b) suund c) pikkus Vektoriks nimetatakse suunatud sirglõiku Vektori alguspunktiks on ja lõpp-punktiks
Διαβάστε περισσότεραPakendi infoleht: teave kasutajale. Doxycyclin STADA, 100 mg tabletid Doksütsükliin
Pakendi infoleht: teave kasutajale Doxycyclin STADA, 100 mg tabletid Doksütsükliin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda
Διαβάστε περισσότεραKORDAMINE RIIGIEKSAMIKS VII teema Vektor. Joone võrrandid.
KORDMINE RIIGIEKSMIKS VII teema Vektor Joone võrrandid Vektoriaalseid suuruseid iseloomustavad a) siht b) suund c) pikkus Vektoriks nimetatakse suunatud sirglõiku Vektori alguspunktiks on ja lõpp-punktiks
Διαβάστε περισσότεραTuletis ja diferentsiaal
Peatükk 3 Tuletis ja diferentsiaal 3.1 Tuletise ja diferentseeruva funktsiooni mõisted. Olgu antud funktsioon f ja kuulugu punkt a selle funktsiooni määramispiirkonda. Tuletis ja diferentseeruv funktsioon.
Διαβάστε περισσότεραKATEGOORIATEOORIA. Kevad 2010
KTEGOORITEOORI Kevad 2010 Loengukonspekt Lektor: Valdis Laan 1 1. Kategooriad 1.1. Hulgateoreetilistest alustest On hästi teada, et kõigi hulkade hulka ei ole olemas. Samas kategooriateoorias sooviks me
Διαβάστε περισσότερα2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon
2.2. MAATRIKSI P X OMADUSED 19 2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon Maatriksi X (dimensioonidega n k) veergude poolt moodustatav vektorruum (inglise k. column space) C(X) on defineeritud järgmiselt: Defineerides
Διαβάστε περισσότεραSissejuhatus. 44 th IChO Teoreetiline voor. Ametlikeesti keelne version.
Sissejuhatus Kirjutage oma nimi ja kood igale vihiku leheküljele. Teoreeiline voor koosneb 8 ülesandest ja perioodilisustabelist, kokku 49 leheküljel. Teoreetilise vooru lahendamiseks on aega 5 tundi.
Διαβάστε περισσότεραKATEGOORIATEOORIA. Kevad 2016
KTEGOORITEOORI Kevad 2016 Loengukonspekt Lektor: Valdis Laan 1 1. Kategooriad 1.1. Hulgateoreetilistest alustest On hästi teada, et kõigi hulkade hulka ei ole olemas. Samas kategooriateoorias sooviks me
Διαβάστε περισσότερα32. Rahvusvaheline keemiaolümpiaad
32. Rahvusvaheline keemiaolümpiaad Kopenhaagen Neljapäeval, 6. juulil 2000 TERIAVR TÄELEPANU! Kirjutage iga probleemi esimese lehe ülemisse nurka oma nimi ja kood. Sama probleemi järgnevatele lehtedele
Διαβάστε περισσότεραPAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Metformin-ratiopharm 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Metformin-ratiopharm 850 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Metformiinvesinikkloriid Enne ravimi
Διαβάστε περισσότεραHSM TT 1578 EST 6720 611 954 EE (04.08) RBLV 4682-00.1/G
HSM TT 1578 EST 682-00.1/G 6720 611 95 EE (0.08) RBLV Sisukord Sisukord Ohutustehnika alased nõuanded 3 Sümbolite selgitused 3 1. Seadme andmed 1. 1. Tarnekomplekt 1. 2. Tehnilised andmed 1. 3. Tarvikud
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI
ORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI Käesolev õppevahend on koostatud mitmete varem väljaantud kõrgkooli õpikute abil ja on mõeldud Sisekaitseakadeemia päästeteenistuse eriala üliõpilastele õppeaine RAKENDUSKEEMIA
Διαβάστε περισσότερα2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass
2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass 1. Andresele anti analüüsiks kolm tahket metalli, millest kaks olid väliselt väga sarnased, kolmas oli pisut tuhmim. Andres leidis, et antud
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA. Lühikonspekt gümnaasiumile. Koostaja: Kert Martma
ORGAANILINE KEEMIA Lühikonspekt gümnaasiumile Koostaja: Kert Martma Tallinn 2005 2 Suurem osa konspektis sisalduvast õppematerjalist põhineb gümnaasiumi orgaanilise keemia õpikul: Tuulmets, A. 2002. Orgaaniline
Διαβάστε περισσότεραPAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE. Metformin Sandoz 500 mg, tablett Metformiin
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Metformin Sandoz 500 mg, tablett Metformiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui
Διαβάστε περισσότεραCompress 6000 LW Bosch Compress LW C 35 C A ++ A + A B C D E F G. db kw kw /2013
55 C 35 C A A B C D E F G 50 11 12 11 11 10 11 db kw kw db 2015 811/2013 A A B C D E F G 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi
Διαβάστε περισσότεραEE-EP B1 TEHNIKAVALDKOND
TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb immunomoduleerivaid polünukleotiidide. See käsitleb ka leiutisekohaste polünukleotiidide manustamist immuunsusreaktsiooni moduleerimiseks. TEHNIKA TASE 1 2 Immuunsusreaktsiooni
Διαβάστε περισσότεραTÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I
TARTU ÜLIKOOL TEADUSKOOL TÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I LAHUSED Natalia Nekrassova Õppevahend TK õpilastele Tartu 008 LAHUSED Looduses ja tehnikas lahused omavad suurt tähtsust. Taimed omandavad
Διαβάστε περισσότεραEnne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Järgnev informatsioon on mõeldud peamiselt meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale. Kui
Διαβάστε περισσότεραEnergiabilanss netoenergiavajadus
Energiabilanss netoenergiajadus 1/26 Eelmisel loengul soojuskadude arvutus (võimsus) φ + + + tot = φ φ φ juht v inf φ sv Energia = tunnivõimsuste summa kwh Netoenergiajadus (ruumis), energiakasutus (tehnosüsteemis)
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATILISEST LOOGIKAST (Lausearvutus)
TARTU ÜLIKOOL Teaduskool MATEMAATILISEST LOOGIKAST (Lausearvutus) Õppematerjal TÜ Teaduskooli õpilastele Koostanud E. Mitt TARTU 2003 1. LAUSE MÕISTE Matemaatilise loogika ühe osa - lausearvutuse - põhiliseks
Διαβάστε περισσότεραSõiduki tehnonõuded ja varustus peavad vastama järgmistele nõuetele: Grupp 1 Varustus
Majandus- ja kommunikatsiooniministri 13.06.2011. a määruse nr 42 Mootorsõiduki ja selle haagise tehnonõuded ning nõuded varustusele lisa 1 NÕUDED ALATES 1. JAANUARIST 1997. A LIIKLUSREGISTRISSE KANTUD
Διαβάστε περισσότεραTeaduslikud järeldused
II lisa Teaduslikud järeldused ja ravimite müügilubade tingimuste muutmise või vajaduse korral müügilubade peatamise alused, arvestades iga ravimi heakskiidetud näidustusi 9 Teaduslikud järeldused Nikergoliini
Διαβάστε περισσότεραKoduseid ülesandeid IMO 2017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused
Koduseid ülesandeid IMO 017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused 17. juuni 017 1. Olgu a,, c positiivsed reaalarvud, nii et ac = 1. Tõesta, et a 1 + 1 ) 1 + 1 ) c 1 + 1 ) 1. c a Lahendus. Kuna
Διαβάστε περισσότεραII lisa. Teaduslikud järeldused ja müügiloa tingimuste muutmise alused
II lisa Teaduslikud järeldused ja müügiloa tingimuste muutmise alused 35 Teaduslikud järeldused Ravimi Seroquel / Seroquel XR ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Kvetiapiin
Διαβάστε περισσότερα