HPV και Οισοφάγος. Γεώργιος Γεωργαντής Χειρουργός Επιστημονικός Συνεργάτης Α Χειρουργικής Κλινικής ΑΠΘ

Transcript

1 HPV και Οισοφάγος Γεώργιος Γεωργαντής Χειρουργός Επιστημονικός Συνεργάτης Α Χειρουργικής Κλινικής ΑΠΘ

2 Οισοφάγος και HPV Ο οισοφάγος είναι ένα όργανο που ιστολογικά προσομοιάζει ιδίως στην καρδιοοισοφαγική συμβολή με τον τράχηλο της μήτρας. Αποτελεί συνέχεια του στοματοφαρυγγικού επιθηλίου. Αναπτύσσει παρόμοια παθοφυσιολογία Ποιος είναι ο ρόλος του HPV ;

3 Οισοφαγικός καρκίνος περιστατικά/χρόνο παγκοσμίως Συχνότερο στους άνδρες 8ος καρκίνος σε συχνότητα 6η αιτία θανάτου από καρκίνο Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010; 127:

4 Οισοφαγικός καρκίνος

5 ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΟΙΣΟΦΑΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

6 ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ HPV

7 Παράγοντες κινδύνου Κάπνισμα Αλκοόλ Νιτροζαμίνες Κατανάλωση κόκκινου κρέατος-καρυκευμάτων Ελλειψη βιταμινών A B C Μικροβιακοί παράγοντες (ΗPV;) Βarrett

8 ΓΕΓΟΝΟΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΙΣΟΦΑΓΟ

9 ΓΕΓΟΝΟΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΙΣΟΦΑΓΟ

10 ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΣ Οφειλόμενη σε σε μικροοργανισμούς όπως μύκητες,ιούς ακτινοβολία και καυστικές ουσίες.ο HPV είναι αίτιο φλεγμονής στον οισοφάγο ΑΠΟ ΓΟΠ που προκαλεί τραύμα στο επιθήλιο και κινητοποιεί κυτταροκίνες και αποτελούν τη συντριπτική πλειοψηφία Dig Dis Sci 2013 Dec 20. Cyclooxygenase-2 and Inflammation Mediators Have a Crucial Role in Reflux-Related Esophageal Histological Changes and Barrett's Esophagus. Taddei A, Fabbroni V, Pini A, Lucarini L, Ringressi MN, Fantappiè O, Bani D, Messerini L, Masini E, Bechi P.

11 «OIΣΟΦΑΓΙΤΙΣ» από ΓΟΠ

12 Detection of mucosal and cutaneous human papillomaviruses in oesophagitis, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the oesophagus. ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΣ και ΗPV Η διάβρωση αποτελεί διεργασία που διευκολύνει την προσβολή του βασικού κυττάρου που είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την καρκινογέννεση Ο HPV έχει τροπισμό προς τα πολύστοιβα επιθήλια και το DNA του έχει ανιχνευτεί σε οισοφαγίτιδες από ΓΟΠ αλλά οι βλάβες είναι αντιστρεπτές Η επιλοίμωξη με Η.pylori δρα πιθανά προστατευτικά αφού μειώνεται η όξινη έκριση και έκθεση του οισοφαγικού βλεννογόνου

13 ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΣ ΚΑΙ HPV Δεν είναι ακόμα διευκρινισμένο αν το Uptake στο κύτταρο του HPV γίνεται μέσω φλεγμονώδους διαδικασίας που προκαλεί ο ιός ή αν προηγείται φλεγμονώδης διεργασία που διευκολύνει το Uptake του ιού στο κύτταρο. Η Βενζο-Α-πυριδίνη(καπνός τσιγάρου) αυξάνει το uptake Δεν φαίνεται ο ιός να συντελεί σε αυτό το στάδιο στην εξέλιξη της καρκινογέννεσης

14 ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ ΚΑΙ HPV Οισοφάγος Barrett αφορά την αντικατάσταση του πολύστοιβου επιθηλίου του άπω οισοφάγου πάνω από την καρδιοισοφαγική συμβολή με μεταπλαστικό(εντερικό) επιθηλίο τεκμηριωμένη ενδοσκοπικά και ιστολογικά. Αυτό γίνεται μέσω επαναπρογραμματισμού του βλαστικού (stem)κυττάρου μετά από προσβολή του οισοφαγικού επιθηλίου από γαστρικό υγρό. Παλινδρόμηση γαστρικού οξέως και χολής δρά στο επιθήλιο και συγκεκριμένα σε αλληλουχίες γονιδίων(cdx1-cdx2) που είναι υπεύθυνες για φαινοτυπική διαφοροποίηση και έκφραση των κυττάρων.

15 ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ ΚΑΙ HPV Η τεκμηρίωση της έκτασης γίνεται με τα κριτήρια της Πράγας που αφορούν την κυκλοτερή(c) και την επιμήκη(μ)διήθηση και την ανεύρεση globlet κυττάρων

16 ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ ΚΑΙ HPV 3 είναι τα μοριακά γεγονότα που πρέπει να συμβούν για γίνει η νεοπλαστική μεταμόρφωση του μεταπλαστικού επιθηλίου στον Barrett 1)Αλλαγές στο DNA του κυττάρου:ανευπλοϊδία 2)Αύξηση του πολλαπλασιασμού 3)Αλλαγές(μεταλάξεις της P53) Μπορεί ο HPV να είναι ο κοινός πυροδοτικός μηχανισμόςτων αλλαγών των αλλαγών; Morales CP, Souza RF, Spechler SJ. Hallmarks of cancer progression in Barrett s oesophagus.

17 ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ και HPV Ο ΗPV έχει ανιχθευθεί στην μεταπλασία αλλά στην βιβλιογραφία δεν έχει αποδειχθεί ο αιτιώδης ρόλος του στην δημιουργία του. Στις περισσότερες μελέτες η επίπτωση του HPV σε μεταπλασία έχει διακύμανση ανάλογα με το αν βρίσκεται σε περιοχή υψηλού ή χαμηλού κινδύνου επίπτωσης από HPV. Υπάρχουν έρευνες που κυμαίνονται από 0-70 % αλλά ακολουθείται γενικά ο κανόνας της γεωγραφικήςκατανομής του ιού Jχουν ανιχνευτεί και τα καρκινογόνα στελέχη 16,18,33

18 ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ και ΗPV Η λοίμωξη με ενεργώς μεταγραφούμενους HPV συσχετίζονται τόσο με την υψηλού κινδύνου δυσπλασία όσο και με την

19 ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ ΚΑΙ HPV H HGD δυσπλασία απαιτεί θεραπεία και παρακολούθηση/3 μηνο-βιοψιές Η LGD απαιτεί παρακολούθηση /6-12μήνες -βιοψίες Αν ο ΕΒ είναι χωρίς δυσπλασία τότε παρακολούθηση/3-5 χρόνια Λαμβάνονται υπόψιν παράγοντες κινδύνου αύξησης της πιθανότητας για δυσπλασία όπως το κάπνισμα,αλκοόλ,μακρύς οισοφάγος Βarrett>1 εκ και σε έκταση πάνω από 10 εκ(m κριτήριο), λευκή φυλή άρρεν φύλλο,παχυσαρκία για επιθετικότερη παρακολούθηση-φαρμακευτική θεραπεία JAMΑ 2013 Aug 14;310(6): doi: /jama Barrett esophagus and risk of esophageal cancer: a clinical review Spechler SJ

20 Καρκίνος και ΗPV Σε ανασκόπιση 62 μελετών από τους Cao et al διαπιστώθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος για ανάπτυξη καρκίνου από πλακώδη κύτταρα στον οισοφάγο όταν προσβληθούν από τον HPV ειδικά από τους τύπους 16,18,33 αλλά και 6,11 Η πιθανότητα για ανάπτυξη καρκίνου αυξάνεται όταν ενσωματωθεί το γένωμα του ιού στο κυτταρικό DNA

21 Ρόλος HPV στο καρκίνο από πλακώδη κύτταρα Η επιθηλιακή γειτνίαση με τον στοματοφάρυγγα υποδηλώνει ότι πιθανότερος τρόπος μετάδοσης είναι η σεξουαλική στοματική επαφή, ενώ συμβάλει θετικά το πλήθος των συντρόφων και η μικρή ηλικία έναρξης σεξουαλικής επαφής και το κάπνισμα Η μετάδοση έχει διαπιστωθεί και από την μητέρα στο έμβρυο(ανεύρεση HPV DNA στο αμνιακό υγρό) και στο νεογνό αλλά δεν έχει διαπιστωθεί η συνεχής διάρκεια της λοίμωξης(σε μεγάλο ποσοστό εξαφανίζονται αυτόματα)

22 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ HPV Kαταλληλότερες μελέτες για να αποκαλυφθεί η συσχέτιση μεταξύ ECSC και HPV είναι οι case control studies. Ακόμα καλύτερα αποτελέσματα θα είχαν οι μελέτες παρακολούθησης σειράς που στην περίπτωση του οισοφάγου είναι πολύ δύσκολες καθώς απαιτείται μακρύς χρόνος παρακολούθησης Στην βιβλιογραφία υπάρχει πλήθος από μελέτες αλλά οι σειρές που εξετάζουν είναι σχετικά μικρές και γενικά υπάρχει ετερογένεια ως προς την μέθοδο,τα δείγματα,την περιοχή, κάτι που δυσκολεύει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων

23 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ HPV Role of human papillomaviruses in esophageal squamous cell carcinomasurabhi S LIYANAGE, Eva SEGELOV, Suzanne M GARLAND, Sepehr N TABRIZI,Holly SEALE, Philip J CROWE, Dominic E DWYER, Andrew BARBOUR,Anthony T NEWALL, Aisha MALIK and C Raina MACINTYRE1Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2013

24 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ HPV Συμπεριέλαβε 22 μελέτες (case control Studies) Ο αριθμός των δειγμάτων δεν υπερέβη στην μεγαλύτερη σειρά τα 265 δείγματα με ομάδα ελέγχου (control)τα 357 Οι περισσότερες μελέτες έδειξαν ότι ανιχνεύτηκαν οι HPV σε ESCC περιπτώσεις παρόλο που 3 μελέτες έδειξαν ότι ο HPV υπήρχε σε μεγαλύτερο ποσοστό στις ομάδες ελέγχου. 9 μελέτες έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του HPV και του ESCC(OR 2,71 σε διάστημα εμπιστοσύνης 95%)

25 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ HPV Γενικά οι μελέτες που προήλθαν από περιοχές με υψηλή επίπτωση ΗPV είχαν και υψηλή επίπτωση ESCC αν και υπήρχαν και εξαιρέσεις Σε αυτές τις περιοχές συνήθως επικρατεί χαμηλή κοινωνικοοικονομικη στάθμη Επειδή η συσχέτιση του HPV δεν είναι τόσο ισχυρή όσο σε καρκίνο του τραχήλου ή του στοματοφάρυγγα αλλά και λόγω του ότι οι καλά σχεδιασμένες μελέτες έχουν μικρό μέγεθος αλλά και μερικές φορές αντικρουόμενα συμπεράσματα, δεν είναι εύκολο να ισχυριστούμε τον αιτιολογικό ρόλο του HPV στην καρκινογέννεση και είναι και ο λόγος που το IORC δεν έχει προβεί σε σχετική οδηγία όπως έχει κάνει με

26 Καρκίνος και HPV Aliment Pharmacol Ther Feb;39(3): doi: /apt Epub 2013 Dec 5.Systematic review with meta-analysis: the association between human papillomavirus infection and oesophageal cancer.li X, Gao C, Yang Y, Zhou F, Li M, Jin Q, Gao L.

27 Kαρκίνος και HPV 8990 ασθενείς ESCC και 174 ΕΑ από 76 μελέτες 22% ΗPV ανευρέθη σε ESCC και 13% στο EA O δείκτης συσχέτισης του HPV με ESCC έφτανε το 3,32(95%CI 2,26-4,87)

28 ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ; Σε έρευνα που έγινε στο ΑΠΘ στον οισοφάγο, ιδίως στην καρδιοοισοφαγική συμβολή, διαπιστώθηκε σε δείγμα πληθυσμού n=82 η ανεύρεση HPV DNA σε 3 περιστατικά (3,65%)οισοφαγικου επιθηλίου μέσω ανάλυσης PCR Τα 2 περιστατικά αφορούσαν ESCC σε δείγμα 13 περιστατικών καρκινικού επιθηλίου(7,6%) και 1 δείγμα με HPV σε επιθήλιο μεταπλασίας σε 19 (5,2%) Σε άδενο ca δεν ανευρέθη DNA από HPV. Η Ελλάδα ανήκει σε χώρες χαμηλής επίπτωσης HpV σε οισοφαγικό επιθήλιο και θεωρείται Low risk χώρα για την αιτιογόνο συσχέτιση του HPV στον οισοφαγικό καρκίνο

29 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο καρκίνος του οισοφάγου 8ος σε συχνότητα αφορά περιστατικά /έτος Ο ΗPV έχει γεωγραφική κατανομή και διαχωρίζει τις χώρες σε υψηλού και χαμηλού κινδύνου Η επίπτωση του οισοφαγικού καρκίνου ακολουθεί αυτή την γεωγραφική κατανομή Η νόσος είναι πολυπαραγοντική αλλά σύμφωνα με αρκετές control case studies εμφανίζει θετική συσχέτιση μεταξύ HPV και ESCC με θετική παρουσία του στελέχους 16 σε ορισμένες περιοχές To ίδιο επιβεβαιώνουν και οι πρώτες μέτααναλύσεις

30 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Παρόλα αυτά όμως η ανομοιογένεια των σχετικών μελετών αλλά και τα μικρά ακόμα δείγματα δεν μπορούν να εξάγουν ασφαλή συμπεράσματα ως προς την αιτιογόνο συνεισφορά του HPV στον οισοφαγικό καρκίνο,αφού η συσχέτιση παρόλο που είναι θετική δεν είναι έντονη όσο και στον τράχηλο της μήτρας ή τον στοματοφάρυγγα Η ογκογόνος προοπτική όμως του HPV και τα μέχρι τώρα στοιχεία δείχνουν ότι χρειάζεται μια μεγάλης σειράς control study που θα απαντήσει θετικά το ερώτημα ανοίγοντας πεδίο στον εμβολιασμό.

31 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

32 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ!