ΠΑΝΕΠΙΣΘΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΧΟΛΘ ΕΠΙΣΘΜΩΝ ΤΓΕΙΑ-ΣΜΘΜΑ ΙΑΣΡΙΚΘ. ΠΜ ςτισ ΒΑΙΚΕ ΙΑΣΡΙΚΕ ΕΠΙΣΘΜΕ ΕΡΓΑΣΘΡΙΟ ΑΙΜΑΣΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΜΟΔΟΙΑ ΔΙΠΛΩΜΑΣΙΚΘ ΕΡΓΑΙΑ
|
|
- Στέφανος Παππάς
- 10 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1 ΠΑΝΕΠΙΣΘΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΧΟΛΘ ΕΠΙΣΘΜΩΝ ΤΓΕΙΑ-ΣΜΘΜΑ ΙΑΣΡΙΚΘ ΠΜ ςτισ ΒΑΙΚΕ ΙΑΣΡΙΚΕ ΕΠΙΣΘΜΕ ΕΡΓΑΣΘΡΙΟ ΑΙΜΑΣΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΜΟΔΟΙΑ ΔΙΠΛΩΜΑΣΙΚΘ ΕΡΓΑΙΑ «Μελζτθ τθσ ςυςτθματικισ ανοςοτροποποίθςθσ που προκαλεί θ εφαρμογι του φαρμάκου imiquimod ςε αςκενείσ με RHL (recurrent herpes labialis) και HPV (human papilloma virus) λοιμϊξεισ.» ΡΟΔΘ ΜΑΡΙΑ ΒΙΟΛΟΓΟ ΕΠΙΒΛΕΠΟΤΑ ΚΑΘΘΓΘΣΡΙΑ: ΜΟΤΗΑΚΘ ΑΘΑΝΑΙΑ 2011
2 Τριμελόσ ςυμβουλευτικό επιτροπό 1. Ακαναςία Μουηάκθ, Κακθγιτρια Εργαςτθριακισ Αιματολογίασ- Αιμοδοςίασ, Τμιμα Ιατρικισ Ρανεπιςτθμίου Ρατρϊν (Επιβλζπουςα Κακθγιτρια) 2. Τςαμπάοσ Διονφςιοσ, Κακθγθτισ Δερματολογίασ, Τμιμα Ιατρικισ Ρανεπιςτθμίου Ρατρϊν (Μζλοσ Τριμελοφσ Επιτροπισ) 3. Ραςματηι Ευςτακία, Επίκουρθ Κακθγιτρια Δερματολογίασ, Τμιμα Ιατρικισ Ρανεπιςτθμίου Ρατρϊν (Μζλοσ Τριμελοφσ Επιτροπισ) 2
3 Ευχαριςτύεσ Θ εργαςία αυτι εκπονικθκε ςτο Εργαςτιριο Εργαςτθριακισ Αιματολογίασ ςε ςυνεργαςία με τθν Δερματολογικι Κλινικι. Στθν ολοκλιρωςι τθσ ςυνζβαλαν πολλοί τουσ οποίουσ και κα ικελα να ευχαριςτιςω. Τθν κα Μουηάκθ Ακαναςία για τθ ςωςτι κακοδιγθςθ, τθν αμζριςτθ ςυμπαράςταςθ και τθν εμπιςτοςφνθ που μου ζδειξε. Τον κ. Τςαμπάο Διονφςιο και τθν κα Ραςματηι Ευςτακία, μζλθ τθσ τριμελοφσ μου επιτροπισ, για τισ επιςθμάνςεισ και τισ διορκϊςεισ κατά τθν ςυγγραφι τθσ παροφςασ διατριβισ αλλά και για τθν ςφλλθψθ τθσ ιδζασ και τθν διεκπεραίωςθ τθσ κλινικισ πλευράσ αυτισ τθσ μελζτθσ. Τα μζλθ του εργαςτθρίου, και ιδιαιτζρωσ τθ Μεταδιδάκτορα κα Καλαβριηιϊτθ Διμθτρα και τθν Υποψιφια Διδάκτορα κα Δελαςτίκ Άννα Λίηα, για τθν υποςτιριξθ τουσ και τισ ςυμβουλζσ τουσ ςτα τόςα χρόνια ςυνεργαςίασ μασ. Θ μελζτθ αυτι χρθματοδοτικθκε από το Ρρόγραμμα Καρακεοδωρισ του Ρανεπιςτθμίου Ρατρϊν και τα πρϊτα αποτελζςματα τθσ ζχουν δθμοςιευκεί το 2011 ςτο επιςτθμονικό περιοδικό Antiviral Therapy με τίτλο «Long-term remission of recurrent herpes labialis following topical imiquimod application on distant healthy skin: a clinical and immunological study.» 3
4 Περιεχόμενα Ειςαγωγό Recurrent herpes labialis και human papillomavirus λοιμϊξεισ (ςελ. 12) Τoll-like receptors (ςελ. 14) 1.1. Θ ζκφραςθ των TLRs (ςελ.18) 1.2. Τρόποσ δράςθσ των TLRs (ςελ.18) 1.2.α. Μονοπάτι ςθματοδότθςθσ εξαρτϊμενο από τθν MyD88 (ςελ.20) 1.2.β. Μονοπάτι ςθματοδότθςθσ ανεξάρτθτο τθσ MyD88 (ςελ.20) Ιμικουϊμόδθ (ςελ.22) 1.3. Ο μθχανιςμόσ δράςθσ τθσ ιμικουϊμόδθσ (ςελ.22) 1.4. Θ ανοςορυκμιςτικι δράςθ τθσ ιμικουϊμόδθσ (ςελ.24) Σκοπόσ (ςελ.27) Υλικϊ και Μϋθοδοι 2.1. Μάρτυρεσ και αςκενείσ (ςελ. 30) 2.2. Θεραπευτικό ςχιμα (ςελ.31) 2.3. Βιολογικό υλικό (ςελ.31) 2.4. Ανοςοφαινοτφπιςθ των λεμφοκυτταρικϊν πλθκυςμϊν (ςελ.31) 2.5. Ρροςδιοριςμόσ ςυγκζντρωςθσ κυτταροκινϊν (ςελ.33) 2.6. Στατιςτικι επεξεργαςία (ςελ.34) Αποτελϋςματα 3.1.Κλινικι εικόνα των αςκενϊν μετά τθν κεραπεία (ςελ.36) 3.2. Φαινοτυπικι ανάλυςθ των περιφερικϊν λεμφοκυττάρων (ςελ.36) 3.3. Τ ρυκμιςτικά κφτταρα (ςελ. 41) 3.4. Κυτταροκινικό προφίλ (ςελ. 44) Συζότηςη (ςελ. 48) Βιβλιογραφύα (ςελ. 53) 4
5 Ευρετήριο εικόνων Εικόνα 1. Herpes labialis ςε 19 ετϊν άρρεν (ςελ.12) Εικόνα 2 Ο κφκλοσ ηωισ του HSV ςτον ανκρϊπινο ξενιςτι (ςελ. 13) Εικόνα 3. Καρκινογζνεςθ και HPV (ςελ. 15 ) Εικόνα 4. Εντοπιςμόσ των TLRs ςτο κφτταρο, προςδζτεσ και μονοπάτια ςθματοδότθςθσ αυτϊν (ςελ.20) Εικόνα 5. Θ δομι του TLR ςε ςφγκριςθ με τον υποδοχζα τθσ IL-1 (ςελ. 21) Εικόνα 6. H δράςθ των TLRs διαμεςολαβείται από 2 ξεχωριςτά μονοπάτια ςθματοδότθςθσ (ςελ.23) Εικόνα 7. Θ πλειοτροπικι δράςθ των αγωνιςτϊν των TLR7/8 (ςελ.27) Εικόνα 8. Θ μζκοδοσ CBA (ςελ. 35) Εικόνα 9. Ανάλυςθ κυτταρομετρίασ ροισ για τα Τ ρυκμιςτικά κφτταρα ςε ολικό αίμα (ςελ.44) Εικόνα 10. Γραφικι παράςταςθ των ποςοςτϊν (Α) και των απόλυτων αρικμϊν (Β) των Τ ρυκμιςτικϊν κυττάρων (ςελ.45) Εικόνα 11. Τα επίπεδα των προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν, IFN-α και IFN-γ ςτον ορό αςκενϊν και υγειϊν πριν και μετά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ με ιμικουϊμόδθ(ςελ.48) 5
6 Ευρετήριο πινάκων Ρίνακασ 1. Σφνοψθ των TLRs : θ δράςθ, τα προςδζματα και οι κυτταροκίνεσ που επάγουν. (ςελ.17-18) Ρίνακασ 2. Ρεριγραφικά χαρακτθρίςτθκα υγιϊν μαρτφρων και αςκενϊν, θ θλικία εκφράηεται ςε μζςθ τιμι ± τυπικι απόκλιςθ. (ςελ.32) Ρίνακασ 3. Κυτταρικοί πλθκυςμοί λευκοκυττάρων του αίματοσ και οι κυτταρικοί δείκτεσ αυτϊν. (ςελ. 34) Ρίνακασ 4 Στοιχεία των αντιςωμάτων που χρθςιμοποιικθκαν για τθν κυτταρομετρία ροισ. (ςελ. 34) Ρίνακασ 5. Θ ανάλυςθ FACS ςε ολικό αίμα αςκενϊν και υγειϊν μαρτφρων, κατά τθν διάρκεια του κεραπευτικοφ ςχιματοσ. (ςελ.41-42) 6
7 Summary In this study we investigate the influence of imiquimod, a topical applicable agonist of Toll-like receptor 7 (TLR7) in skin, on systemic immunity of patients with herpes simplex virus (HSV) and human papilloma virus (HPV) infections. We investigated whether the topical application of imiquimod affects cytokines which participate in mechanisms of innate and adaptive immune responses and cell populations, such as T-cells (helper, cytotoxic, naïve, memory, activated and regulatory), B-cells and natural killer cells (NK cells). TLRs help to bridge the gap between innate and adaptive immunity, since they recognize and bind pathogen associated molecular patterns of pathogens. The expression of TLRs has been detected on neutrophils, macrophages, dendritic cells, dermal endothelial cells, mucosal epithelial cells, T and B cells. Activation of TLRs mediates the release of cytokines and chemokines that recruit innate immune responses, which lead to the formation of adaptive immunity. Imidazoquinolines represent a group of nucleoside analogues that have been used as antiviral agents. Imiquimod belongs to imidazoquinolines and it has been used for the treatment of genital warts (caused by HPV) and cutaneous cancers. Imiquimod is a ligand of TLR7 and a patient-applied cream. It has been characterized as an immune response modifier, because through its binding to TLR7 it generates a cascade of reactions such as upregulation of cytotoxicity in NK cells, activation of macrophages to secrete cytokines, activation and migration of Langerhans cells from skin to lymph nodes and induction of proliferation and differentiation of T and B cells. Currently it is unknown if the topical application of imiquimod is able to exert, apart from a local, also a systemic immunomodulatory action. For this reason we tried to elucidate the effects of imiquimod on the immune system of patients with HSV and HPV infections at two levels. First we have measured the circulating cell populations in whole blood using flow cytometry and secondly we have determined the serum levels of IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-α and IFN-γ with cytometric bead array. The results demonstrate that our hypothesis is correct and 7
8 imiquimod could be an alternative and effective treatment of cutaneous HSV and HPV infections. 8
9 Περύληψη Στόχοσ τθσ παροφςασ ερευνθτικισ εργαςίασ είναι να διερευνθκεί θ επίδραςθ τθσ ιμικουϊμόδθσ, ενόσ τοπικϊσ εφαρμοηόμενου ςτο δζρμα αγωνιςτοφ των Toll-like 7 υποδοχζων (Τoll-like receptors, ΤLRs), ςτθν ςυςτθματικι ανοςία ςε αςκενείσ με δερματικζσ HSV και HPV λοιμϊξεισ. Ριο αναλυτικά κζλουμε να διερευνιςουμε μιπωσ θ τοπικι χοριγθςθ ιμικουϊμόδθσ μπορεί να επθρεάςει τισ κυτταροκίνεσ που ςυμμετζχουν ςτουσ μθχανιςμοφσ φυςικισ και επίκτθτθσ ανοςίασ και τουσ κυτταρικοφσ πλθκυςμοφσ και όπωσ είναι τα Τ κφτταρα (βοθκθτικά, κυτταροτοξικά, παρκενικά, μνιμθσ, ενεργοποιθμζνα και ρυκμιςτικά), τα Β κφτταρα και τα φυςικά φονικά κφτταρα (ΝΚ). Οι TLRs είναι ο ςυνδετικόσ κρίκοσ μεταξφ φυςικισ και επίκτθτθσ ανοςίασ εφόςον είναι οι υποδοχείσ που αναγνωρίηουν και προςδζνουν μοριακζσ δομζσ των πακογόνων (pathogen associated molecular patterns-pamps). Θ ζκφραςθ TLRs ζχει εντοπιςτεί ςε πολλοφσ κυτταρικοφσ όπωσ ουδετερόφιλα, μακροφάγα, δεντριτικά κφτταρα, ενδοκθλιακά κφτταρα τθσ δερμίδασ, επικθλιακά κφτταρα των βλεννογόνων, Β και Τ κφτταρα. Θ ενεργοποίθςθ των TLRs οδθγεί ςε ζκκριςθ κυτταροκινϊν και χθμειοκινϊν που ζχουν ςαν ςτόχο τθν ενεργοποίθςθ τθσ φυςικισ ανοςίασ, που προκαλεί τελικά τθν δθμιουργία τθσ επίκτθτθσ ανοςίασ. Οι ιμιδαηοκινολίνεσ ςυνιςτοφν μία κατθγορία νουκλεοςιδικϊν αναλόγων που αναπτφχκθκαν ςαν αντιϊκοί παράγοντεσ. Θ ιμικουϊμόδθ είναι ζνασ εκπρόςωποσ των ιμιδαηοκινολινϊν που χρθςιμοποιείται για τθν κεραπεία των κονδυλωμάτων και των επικθλιακϊν καρκίνων του δζρματοσ. Θ ιμικουϊμόδθ (imiquimod) είναι προςδζτθσ των TLRs - πιο ειδικά του TLR-7 και χορθγείται τοπικά υπό τθν μορφι αλοιφισ. Ζχει χαρακτθριςτεί ςαν ανοςορρυκμιςτικόσ παράγοντασ, γιατί μζςω τθσ πρόςδεςθσ τθσ ςτον TLR-7 προκαλεί ζνα ςφνολο αντιδράςεων όπωσ θ αφξθςθ τθσ κυτταροτοξικότθτασ των φυςικϊν φονικϊν κυττάρων (ΝΚ), θ ενεργοποίθςθ των μακροφάγων να εκκρίνουν κυτταροκίνεσ, θ ενεργοποίθςθ και θ μετανάςτευςθ των κυττάρων του Langerhans από το δζρμα ςτουσ λεμφαδζνεσ και θ επαγωγι του πολλαπλαςιαςμοφ και τθσ διαφοροποίθςθσ των Τ και Β κυττάρων. 9
10 Επί του παρόντοσ παραμζνει άγνωςτο αν θ τοπικϊσ εφαρμοηόμενθ ιμικουϊμόδθ είναι ςε κζςθ να εξαςκεί επιπλζον τθσ τοπικισ και ςυςτθματικι ανοςοτροποποιθτικι δράςθ. Για τον λόγο αυτό ςτθν παροφςα εργαςία μελετιςαμε τθν επίδραςθ τθσ ιμικουϊμόδθσ ςτο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα υγιϊν μαρτφρων και αςκενϊν με HSV και HPV λοιμϊξεισ τόςο ςε επίπεδο κυτταροκινϊν με τθν μζκοδο Cytometric bead array (CBA) όςο και ςε επίπεδο κυκλοφοροφντων κυτταρικϊν πλθκυςμϊν ςτο περιφερειακό αίμα με κυτταρομετρία ροισ (FACS). Τα αποτελζςματα μασ υποδεικνφουν ότι θ τοπικι εφαρμογι τθσ ιμικουϊμόδθσ είναι ικανι να προκαλζςει ςυςτθματικι ανοςοτροποποίθςθ και αυτό αποτελεί μια νζα και αποτελεςματικι εναλλακτικι κεραπεία. 10
11 Ειςαγωγή 11
12 Recurrent herpes labialis και human papillomavirus λοιμώξεισ Ο ιόσ του απλοφ ζρπθτα (herpes simplex labialis - HSV) και ο ιόσ των ανκρϊπινων κονδυλωμάτων (human papillomavirus HPV) είναι δφο ιοί που προςβάλουν πιο ςυχνά τον άνκρωπο. Ο επιχείλιοσ ζρπθσ προςβάλει κατά μζςο όρο παγκοςμίωσ 1.6 νζα άτομα ανά 1000 αςκενείσ ετθςίωσ και υπάρχει ςε 2.5 άτομα ανά 1000 αςκενείσ ετθςίωσ. Το ζνα τρίτο όλων των αςκενϊν με ζρπθ υποφζρουν από τθν υποτροπιάηουςα μορφι του ζρπθ (recurrent herpes labialis RHL) (Opstelten et al 2008). Πςον αφορά τον HPV ςφμφωνα με τον Αμερικάνικο Οργανιςμό Δθμόςιασ Υγείασ υπολογίηεται ότι περίπου το 75 με 80 % των ςεξουαλικά ενεργϊν Αμερικανϊν κάποια ςτιγμι ςτθν ηωι τουσ κα προςβλθκοφν από τον ιό που προκαλεί τα κονδυλϊματα. Μόλισ το 2000 υπιρχαν 6.2 εκατομμφρια Αμερικανοί με αυτιν τθν νόςο, οι οποίοι ιταν θλικίασ ετϊν και το 74% αυτϊν ιταν μεταξφ 15 και 24 ετϊν. Εικόνα 1 Herpes labialis ςε 19 ετϊν άρρεν (Raborn, Grace 2003). Ο HSV είναι ανικει ςτθν οικογζνεια των ιϊν Herpesviridae θ οποία περιλαμβάνει τον ιό του ζρπθ ηωςτιρα, τον κυτταρομεγαλοϊό, τον ιό Epstein Barr virus κ.α. Ρρόκειται για ζνα ιό με γραμμικό δίκλωνο DNA, που ζχει τθν ικανότθτα να αρχικά προςβάλει τα κφτταρα του δζρματοσ δθμιουργϊντασ χαρακτθριςτικζσ δερματικζσ αλλοιϊςεισ (εικόνα 1). Οι αλλοιϊςεισ αυτζσ περιζχουν προϊόντα από τθν λφςθ των κυττάρων που ζχουν μολυνκεί από τον ιό και εξαφανίηονται μετά από 1-2 εβδομάδεσ. Ο HSV μπορεί να εγκαταςτακεί ςτον ξενιςτι για πάντα ςε λανκάνουςα 12
13 κατάςταςθ και να δθμιουργεί υποτροπζσ μετά από διζγερςθ. Ρρόκειται για ζνα νευροτρόπο ιό, κακϊσ μετά τθν μόλυνςθ μεταναςτεφει από το βλεννογόνο του ςτόματοσ ςτα αιςκθτικά νευρικά γάγγλια (γάγγλια του τριδφμου νεφρου) και είτε μεταπίπτει ςε λανκάνουςα φάςθ είτε πολλαπλαςιάηεται κατά τισ υποτροπζσ ( Fatahzadeh και Schwartz 2007, Steiner et al 2007). Θ μόλυνςθ των χειλιϊν από τον HSV εμφανίηεται υπό τθν μορφι του επιχείλιου ζρπθ, θ οποία ςε πολλοφσ αςκενείσ είναι υποτροπιάηουςασ μορφισ και ονομάηεται recurrent herpes labialis-rhl. Εικόνα 2 Ο κφκλοσ ηωισ του HSV ςτον ανκρϊπινο ξενιςτι. (Steiner et al 2007) 13
14 Ο HSV λόγω τθσ φφςθσ του ζχει τθν ικανότθτα να προςβάλει εκτόσ από τα χείλθ και άλλεσ περιοχζσ του ςϊματοσ όπωσ είναι τα οφλα, ο οιςοφάγοσ, τα μάτια, τα νφχια, τα γεννθτικά όργανα ακόμα και το κεντρικό νευρικό ςφςτθμα. Δφναται να προκαλζςει αρκετά ςοβαρζσ αςκζνειεσ όπωσ είναι θ ερπθτικι εγκεφαλίτιδα θ οποία μπορεί να οδθγιςει ςε εκτεταμζνθ νζκρωςθ του φλοιοφ που επθρεάηει κυρίωσ τισ λειτουργίεσ του κροταφικοφ λοβοφ του εγκεφάλου. Θ ερπθτικι εγκεφαλίτιδα λόγω των μθ εξειδικευμζνων ςυμπτωμάτων δεν αναγνωρίηεται εγκαίρωσ για τθν κεραπεία και τα ποςοςτά κνθςιμότθτασ φτάνουν το 70% των περιπτϊςεων (Stahl et al, 2011). Ο HPV ταξινομείται ςτθν οικογζνεια των ιϊν Papillomaviridae. Ρροςβάλει και πολλαπλαςιάηεται ςτα κερατινοκφτταρα ςτθν εξωτερικι ςτοιβάδα τθσ επιφάνειασ του βλεννογόνου. Ο ιόσ μολφνει τα κφτταρα του πλακϊδουσ επικθλίου και οδθγεί ςτθν εμφάνιςθ των κονδυλωμάτων. Ραρομοίωσ με τον RHL, ζχει τθν ικανότθτα τα ειςζλκει ςε λανκάνουςα φάςθ και να παραμείνει ςτο ςθμείο τθσ μόλυνςθσ. Θ καρκινογζνεςθ αποτελεί μια διεργαςία που φαίνεται να είναι ςτενά ςυνδεμζνθ με προχπάρχουςεσ HPV μολφνςεισ. Μια παγκόςμια μελζτθ του 2002 για τθν ετιςια εμφάνιςθ περιςτατικϊν καρκίνου ζδειξε ότι ο HPV επάγει τθν εμφάνιςθ του 5.2% των νζων καρκίνων ετθςίωσ, ενϊ παράλλθλα ευκφνεται για το 84% των νζων περιςτατικϊν καρκίνων του τραχιλου τθσ μιτρασ (Parkin 2006) (εικόνα 3). Ζχει αποδειχκεί ότι με τα τθν εγκατάςταςθ του HPV ςτα επικθλιακά κφτταρα, το γενετικό υλικό του αντιγράφεται αυτόνομα ςτον πυρινα των επικθλιακϊν κυττάρων. Ραράλλθλα θ ζκφραςθ των γονιδίων του ιοφ Ε6 και Ε7, οδθγεί ςταδιακά ςτον κακοικθ μεταςχθματιςμό των επικθλιακϊν κυττάρων (Εinstein et al 2009). Οι μθχανιςμοί που οδθγοφν ςτθν καρκινογζνεςθ είναι πολλοί, ενδεικτικά αναφζρουμε τθν καταςτολι τθσ κυτταρικισ απόπτωςθσ, τθν απορφκμιςθ του κυτταρικοφ κφκλου και τθν επαγωγι τθσ γενετικισ αςτάκειασ. 14
15 Εικόνα 3. Καρκινογζνεςθ και HPV (Parkin 2006) Ππωσ περιγράφθκε παραπάνω, ο HSV και ο HPV μετά τθν μόλυνςθ ζχουν τθν ικανότθτα να παραμζνουν ςτον ξενιςτι τουσ διαφεφγοντασ τθν ανοςοεπαγρφπνθςθ. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται ςε κφριουσ 2 λόγουσ, πρϊτον ςτα ςθμεία που εγκακίςτανται οι δφο ιοί δεν ζρχεται ςε άμεςθ επαφι με τθν κυκλοφορία του αίματοσ ζτςι ϊςτε να αναγνωριςτοφν από κφτταρα του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ και δεφτερον θ ςυγκζντρωςθ τουσ είναι τόςο χαμθλι ϊςτε να μθν προκαλεί ανοςολογικζσ αντιδράςεισ. Ραράλλθλα ζχουν αναπτφξει μθχανιςμοφσ για να παρεμποδίςουν τθν αντίδραςθ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ (Einstein et al, 2009). Για τθν κεραπεία τουσ χρθςιμοποιοφνται φαρμακευτικζσ ουςίεσ που ςαν ςτόχο ζχουν να ξεπεράςουν τα παραπάνω εμπόδια. Στθν παροφςα μελζτθ πραγματοποιικθκε τοπικι εφαρμογι ενόσ αγωνιςτι του Tolllike receptor 7, τθσ ιμικουϊμόδθσ ςε αςκενείσ με HSV και HPV λοιμϊξεισ και εν ςυνεχεία παρατθρικθκαν οι τροποποιιςεισ που προκαλοφνται ςτο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα. 15
16 Τoll-like receptors Το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα διακρίνεται ςε δυο μζρθ ςτθν φυςικι ι εγγενι ανοςία και ςτθν επίκτθτθ ι προςαρμοςτικι ανοςία. Κατά τθν διάρκεια τθσ φυςικισ ανοςίασ ζχουμε τθν αναγνϊριςθ πακογόνων από φαγοκφτταρα και αυτό γίνεται είτε με τθν αναγνϊριςθ από υποδοχείσ, είτε μζςω του ςυμπλθρϊματοσ και ζπειτα ακολουκεί θ ενεργοποίθςθ τθσ αντίδραςθσ φλεγμονισ. Τθν φυςικι ανοςία υπθρετοφν κφτταρα όπωσ ουδετερόφιλα, μονοκφτταρα, φυςικά φονικά κφτταρα (Natural killer cells-nk cells), φυςικά φονικά Τ κφτταρα (ΝΚΤ cells), μαςτοκφτταρα και ουςίεσ όπωσ οι κυτταροκίνεσ, το ςυμπλιρωμα και αντιμικροβιακά πεπτίδια. Αργότερα μζςω μιασ ςειράσ αντιδράςεων τα αντιγονοπαρουςιαςτικά κφτταρα (antigen presenting cells-apcs) μζςω του κφριου ςυμπλόκου ιςτοςυμβατότθτασ κλάςθσ I και II παρουςιάηουν τα ξζνα αντιγόνα ςτα Τ λεμφοκφτταρα. Τα λεμφοκφτταρα ςαν αντίδραςθ ςτθν αναγνϊριςθ ενόσ ξζνου αντιγόνου πολλαπλαςιάηονται και δθμιουργοφν κλϊνουσ ειδικοφσ για το αντιγόνο. Αυτόσ ο αντιγονοειδικόσ τφποσ ανοςίασ ονομάηεται επίκτθτθ ανοςία. Το βαςικό ςτοιχείο που «γεφυρϊνει» τθν φυςικι με τθν επίκτθτθ ανοςία είναι οι Τoll-like υποδοχείσ (Τoll-like receptors-tlrs) (Takeda και Akira, 2005). Θ ανακάλυψθ των TLRs δεν ξεκίνθςε από μελζτεσ ςτο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα αλλά από τθν μελζτθ του Τoll υποδοχζα ςε ζμβρυα ςτθν Drosophila melanogaster, ςτθν οποία παίηει ρόλο ςτον κακοριςμό του ραχιαιο-κοιλιακοφ άξονα του εμβρφου (Valanne et al 2011). Αργότερα μελζτεσ ςτισ μεταλλάξεισ του υποδοχζα ζδειξαν ότι ο τελευταίοσ προςδίδει ανκεκτικότθτα ζναντι των μυκθτιάςεων ςτισ μφγεσ (Hashimoto, Hudson, Anderson, 1988). Αυτι θ κομβικι παρατιρθςθ ζςτρεψε τουσ ερευνθτζσ ςτθν αναηιτθςθ ομόλογων ανκρϊπινων πρωτεϊνϊν. Το 1997 από τουσ Charles Janeway και Ruslan Medzhitov δθμοςιεφτθκαν τα αποτελζςματα τθσ μελζτθσ τουσ για μια ομόλογθ πρωτεΐνθ του Τoll υποδοχζα τθσ Drosophila melanogaster. Θ εργαςία αυτι ζδειξε ότι ο υποδοχζασ ζχει ικανότθτα ενεργοποίθςθσ του NF-κB και των γονιδίων που θ ζκφραςθ τουσ ελζγχεται από αυτόν όπωσ των προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν IL-1, IL-6 και IL-8 (Medzhitov, Preston-Hurlburt, Janeway 1997). 16
17 TLR Δράςθ Ενδογενζσ πρόςδεμα 1 Άμυνα ζναντι Mycobacteria, οργανιςμϊν που εκφράηουν τριακετυλιωμζνθ λιποπρωτεΐνθ 2 Άμυνα ζναντι Mycobacteria, Mycoplasma, gram κετικϊν βακτθρίων, πρωτοηϊων, μφκθτων κ.α. Οξειδωτικό ςτρεσ και κυτταρικι νζκρωςθ Ενεργοποίθςθ οξειδωτικοφ ςτρεσ Επαγωγι του αντιμικροβιακοφ TLR4 προςδζματοσ, β-defensin-2 Δεν ζχει βρεκεί HSPgp96 HSP60 HSP70 Εξωγενζσ πρόςδεμα Τριακετυλιωμζνθ λιποπρωτεΐνθ(lp), λιποπρωτεΐνθ του μυκοβακτθριδίου Γλυκοπρωτεΐνθ των βακτθρίων, τρι- ι διακετυλιωμζνθ LP Lipoteichoic acid GPI anchors Ρρωτεΐνθ Α Διμαννοςίδια φωςφατιδυλοινοςιτόλθσ Γλυκολιπίδιο LAM Λιποπρωτεΐνθ μυκοβακτθριδίου Κυτταροκίνεσ που επάγονται TNF-α IL-12 Ενεργοποίθςθ μαςτοκυττάρων και αποκοκκίωςθ Επαγωγι απόπτωςθσ 3 Αντιϊκι άμυνα Δεν ζχει βρεκεί Δίκλωνο DNA IFN-β 4 Άμυνα ζναντι gram αρνθτικϊν βακτθρίων, μυκιτων, ιϊν Επαγωγι τθσ απόπτωςθσ 5 Άμυνα ζναντι μαςτιγοφόρων βακτθρίων Ωρίμανςθ δενδριτικϊν κυττάρων HSPgp96 HSPgp60 HSPgp70 Εξωκυττάρια περιοχι Α τθσ φιμπρονεκτίνθσ Β-ντεφενςίνθ-2 Ινοδωγόνο LPS F πρωτεΐνθ του RSV Ρρωτεΐνθ του φακζλου του ιοφ που προκαλεί τον καρκίνο του ςτικουσ ςτον μυ Γλυκοξυμαννάνθ του Cryptococcus neoformans Δεν ζχει βρεκεί Φλατηελλίνθ TNF-α IFN-γ IL-1β IL-6 IL-10 ΝΟ TNF-α IFN-β IL-1 IL-6 IL-10 IL-13 ΝΟ Λευκοτριζνια Ρροςτανοϊδι 6 Άμυνα ζναντι βακτθρίων, μυκιτων, μυκοπλάςματοσ, πρωτοηϊων Δεν ζχει βρεκεί Διακετυλιωμζνθ LP GPI anchors Μοντουλίνθ Ηυμοςάνθ του yeast TNF-α 17
18 7 Αντιϊκι και αντικαρκινικι δράςθ Ωρίμανςθ δεντριτικϊν κυττάρων Δεν ζχει βρεκεί Ιμιδαηοκινολίνεσ Μονόκλωνο RNA IFN-α IFN-β IFN-γ Ενεργοποίθςθ και μετανάςτευςθ των κυττάρων του Langerhans από το δζρμα ςτουσ λεμφαδζνεσ Τh1 πόλωςθ Ενεργοποίθςθ των φυςικϊν φονικϊν κυττάρων TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 IL-12 IL-18 GM-CSF Ρολλαπλαςιαςμόσ Β-κυττάρων Υπεροξείδια Ενεργοποίθςθ θωςινόφιλων 8 Ραρόμοια με τον TLR7 Δεν ζχει βρεκεί Ιμιδαηοκινολίνεσ Μονόκλωνο RNA Ραρόμοια με τον TLR7 9 Αντιβακτθριακι και αντιϊκι δράςθ Τh1 πόλωςθ Ρολλαπλαςιαςμόσ Β-κυττάρων Ανοςοςφμπλοκα χρωματίνθσ Απομεκυλιωμζνθ κυτοςίνθγουανίνθ του DNA Ηωντανόσ ι απενεργοποιθμζνοσ HSV-2 IFN-α IFN-β IFN-γ IL-6 IL-12 Ωρίμανςθ δεντριτικϊν κυττάρων 10 Άγνωςτθ Δεν ζχει βρεκεί Δεν ζχει βρεκεί 11 Ουροπακογόνα βακτιρια Δεν ζχει βρεκεί Δεν ζχει βρεκεί Πίνακασ 1. φνοψθ των TLRs : θ δράςθ, τα προςδζματα και οι κυτταροκίνεσ που επάγουν (Martin και Gaspari, 2008) 18
19 Σιμερα είναι γνωςτοί 11 TLRs ςτον άνκρωπο (πίνακασ 1) αν και μπορεί να είναι 13 όπωσ και ςτο μυ (Martin και Gaspari, 2008 και Zarember και Godowski, 2002). Πλοι οι TLRs αναγνωρίηουν και προςδζνουν ςυγκεκριμζνα μοριακζσ δομζσ ςτα πακογόνα γνωςτζσ ςαν PAMPs (pathogen associated molecular patterns) και προκαλοφν αντιδράςεισ ζναντι αυτϊν, όπωσ θ επαγωγι τθσ ζκφραςθσ προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν. 1.1 Η έκφραςη των TLRs Θ ζκφραςθ των TLRs εντοπίηεται ςε πλθκϊρα κυττάρων του ανκρϊπινου ςϊματοσ, όπωσ τα ουδετερόφιλα (TLR 2-4, 6, 7,9), τα μακροφάγα (TLR 1-9), τα δενδριτικά κφτταρα (TLR1-10), ενδοκθλιακά κφτταρα του δζρματοσ (TLR 2-5,9), ινοβλάςτεσ (TLR 1-9). Ζχουν εντοπιςτεί ςτα Τ και ςτα Β κφτταρα (TLR 1-2, 4, 6, 9) του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ κακϊσ και ςτα ρυκμιςτικά Τ κφτταρα (Tregs, TLR 4, 5, 7, 8) και ςτον φυςικά φονικά Τ κφτταρα (ΝΚΤ, TLR 2-6, 8, 9). Τζλοσ ανιχνεφονται και ςε πλικοσ άλλων κυτταρικϊν πλθκυςμϊν όπωσ κερατινοκφτταρα, μελανοκφτταρα, κφτταρα του Langerhans, μαςτοκφτταρα, βαςεόφιλα κ.α Τρόποσ δράςησ των TLRs Οι TLRs αποτελοφν τθν γζφυρα μεταξφ φυςικισ και επίκτθτθσ ανοςίασ. Ουςιαςτικά θ ενεργοποίθςθ τουσ οδθγεί ςε αντιδράςεισ που ζχουν ςαν απϊτερο ςτόχο τθν απόκτθςθ τθσ επίκτθτθσ ανοςίασ. Θ ενεργοποίθςθ των TLRs διαμεςολαβείται από προςδζτεσ ενδογενοφσ και εξωγενοφσ προζλευςθσ. Ενδογενείσ προςδζτεσ είναι μόρια όπωσ οι heat shock πρωτεΐνεσ, θ φιμπρονεκτίνθ, το ινωδογόνο, θ β-ντεφενςίνθ και τα ανοςοςφμπλοκα χρωματίνθσ. Από τθν άλλθ εξωγενι προςδζματα αποτελοφν τα ςυςτατικά του βακτθριακοφ τοιχϊματοσ, το DNA και RNA ιϊν, φαρμακευτικζσ ουςίεσ όπωσ οι ιμιδαηοκινολίνεσ κ.α. 19
20 Ανάλογα με τθν φφςθ του προςδζματοσ οι TLRs εντοπίηονται είτε ςτθν κυτταρικι μεμβράνθ είτε ςτα ενδοςϊματα. Στα ενδοςϊματα εμφανίηονται οι TLRs 3, 7, 8 και 9, οι οποίοι αναγνωρίηουν δίκλωνο DNA, μονόκλωνο RNA και CpG μοτίβα ςτο DNA αντίςτοιχα (εικόνα 4). Οι TLRs ςαν υποδοχείσ ανικουν ςτθν κλάςθ Ι των διαμεμβρανικϊν υποδοχζων, οι οποίοι αποτελοφνται από τθν εξωκυττάρια πλοφςια ςε λευκίνθ (Leukine-rich-repeat regions-lrrs) περιοχι, ζνα διαμεμβρανικό τμιμα και ζνα κυτταροπλαςματικό τμιμα που ονομάηεται cytoplasmic Toll/interleukin (IL-1) receptor domain (TIR), το όποιο είναι παρόμοιο με τθν αντίςτοιχθ περιοχι των υποδοχζων τθσ οικογζνειασ IL-1 (εικόνα 5). Εικόνα 4. Εντοπιςμόσ των TLRs ςτο κφτταρο, προςδζτεσ και μονοπάτια ςθματοδότθςθσ αυτϊν (Akasi-Takamura και Miyake, 2006) H δράςθ των TLRs διαμεςολαβείται από 2 διακριτά μονοπάτια ςθματοδότθςθσ. Το πρϊτο γίνεται μζςω τθσ πρωτεΐνθσ-προςαρμογζα MyD88 (myeloid differentiation factor 88) και το άλλο είναι ανεξάρτθτο αυτισ (εικόνα 6)(Akira και Takeda, 2004). Επίςθσ θ ενεργοποίθςθ ςυγκεκριμζνων TLRs οδθγεί ςε διαφορετικι προφίλ ζκφραςθσ γονιδίων. Για παράδειγμα θ ενεργοποίθςθ των TLR3 και TLR4 προκαλεί τθν επαγωγι του τφπου Ι ιντερφερονϊν (IFNs), αλλά θ ενεργοποίθςθ των TLR2 και TLR5 όχι. Τζλοσ μπορεί θ ενεργοποίθςθ διαφορετικϊν TLRs να οδθγεί ςε ζκφραςθ των ίδιων γονιδίων αλλά από διαφορετικά ςθματοδοτικά μονοπάτια, 20
21 όπωσ ςυμβαίνει με τουσ TLRs των ενδοςωμάτων 7,8 και 9 που ενεργοποιοφν τθν ζκφραςθ τφπου Ι IFNs αλλά με διαφορετικό μθχανιςμό από τουσ TLRs 3 και 4. Εικόνα 5. Θ δομι του TLR ςε ςφγκριςθ με τον υποδοχζα τθσ IL-1 (Akira και Takeda, 2004) 21
22 1.2.α. Μονοπάτι ςηματοδότηςησ εξαρτώμενο από την MyD88 Μετά τθν δζςμευςθ του προςδζτθ ςτον TLR ξεκινά ζνασ καταρράκτθσ αντιδράςεων μζςω τθσ περιοχισ TIR, θ οποία αλλθλεπιδρά με τθν MyD88. Μελζτεσ ςε μφεσ με ζλλειψθ τθσ MyD88 ζδειξαν ότι θ πρωτεΐνθ αυτι παίηει κρίςιμο ρόλο ςε αντιδράςεισ που ςχετίηονται με τουσ TLRs και τθν IL-1. Σε αυτό το πειραματικό μοντζλο τα μακροφάγα κφτταρα είναι ανίκανα να παράγουν φλεγμονογόνεσ κυτταροκίνεσ παρουςία διαφόρων προςδετϊν όπωσ πεπτιδογλυκάνεσ, λιποπρωτεΐνεσ, δίκλωνο DNA και ιμιδαηοκινολίνεσ. Θ MyD88 μετά τθν ενεργοποίθςθ τθσ φωςφορυλιϊνει μια κινάςθ ςερίνθσ/κρεονίνθσ τθν IRAK (IL-1R-associated kinase). Εν ςυνεχεία θ IRAK αλλθλεπιδρά με τθν TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6) και προκαλείται θ ενεργοποίθςθ δυο ξεχωριςτϊν μονοπατιϊν ςθματοδότθςθσ. Το πρϊτο οδθγεί ςτθν ενεργοποίθςθ του μεταγραφικοφ παράγοντα NF-κB (nuclear factor κb) και το δεφτερο οδθγεί μζςω του μονοπατιοφ τθσ JNK (c-jun N-terminal kinase) και τθσ κινάςθσ MAPK (mitogen-activated protein kinase), ςτθν ενεργοποίθςθ ενόσ άλλου μεταγραφικοφ παράγοντα του AP-1. Ωςτόςο και οι δυο μεταγραφικοί παράγοντεσ επάγουν τθν ζκφραςθ φλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν. Τζλοσ μια δεφτερθ πρωτεΐνθπροςαρμογζασ γνωςτι ςαν TIRAP (TIR-associated protein / MyD88-adaptor like) ζχει προςδιοριςτεί και εμπλζκεται ςτα εξαρτϊμενα μονοπάτια από τθν TLR1/2, TLR2/6 και TLR4. (Akira και Takeda, 2004) MyD88 των 1.2.β. Μονοπάτι ςηματοδότηςησ ανεξάρτητο τησ MyD88 Θ MyD88 είναι το πιο ςθμαντικό μόριο για τθν παραγωγι των φλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν ςαν απόκριςθ ζναντι μιασ μεγάλθσ ποικιλίασ μικροβιακϊν ςυςτατικϊν. Ραρόλα αυτά ζχει δειχκεί ότι τα μακροφάγα κφτταρα μυϊν με ζλλειψθ τθσ MyD88 ζχουν τθν ικανότθτα να αντιδροφν ςτο ερζκιςμα του LPS. Στα μακροφάγα κφτταρα αυτϊν των ηϊων δείχκθκε ότι ο LPS επάγει τθν ενεργοποίθςθ του NF-κB και τθσ JNK, που οδθγοφν ςτθν ζκφραςθ φλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν. 22
23 Το μονοπάτι αυτό περιλαμβάνει ζνα άλλο μόριο-προςαρμογζα που ονομάηεται TRIF (TIR domain-containing adaptor-inducing interferon-β). Θ TRIF παίηει ςθμαντικό ρόλο ςτθν ςθματοδότθςθ μζςω των TLR3 και TLR4, που οδθγεί ςτθν ενεργοποίθςθ του μεταγραφικοφ παράγοντα τθσ IFN-β, IRF-3 (IFN regulatory factor). Άλλο ζνα μόριο-προςαρμογζασ είναι θ TRAM (TRIF-related adaptor molecule), θ οποία αλλθλεπιδρά ειδικά με τον TLR4 και οδθγεί ςτθν παραγωγι IFN-β. (Akira και Takeda, 2004) Εικόνα 6. H δράςθ των TLRs διαμεςολαβείται από 2 ξεχωριςτά μονοπάτια ςθματοδότθςθσ (Akira και Takeda, 2004) 23
24 Ιμικουΰμόδη Τθν δεκαετία του 1980 μια νζα ομάδα νουκλεοςιδικϊν αναλόγων, γνωςτζσ ςαν ιμιδαηοκινολίνεσ αναπτφχκθκαν με απϊτερο ςτόχο τθν χριςθ τουσ ωσ αντιϊκοί παράγοντεσ. Τα πρϊτα πειράματα με αυτά τα μόρια ςε ινδικά χοιρίδια με ζρπθ των γεννθτικϊν οργάνων ζδειξαν ότι είχαν πολφ μικρά αποτελζςματα in vitro ςτθν αντιγραφι του απλοφ ερπθτοϊοφ (HSV, herpes simplex virus) αλλά εμφάνιςαν ιςχυρι δράςθ in vivo. Μελζτεσ ζδειξαν ότι τα μόρια αυτά προκαλοφν τθν παραγωγι προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν που εμφανίηουν αντιϊκι και αντικαρκινικι δράςθ και ζτςι χαρακτθρίςτθκαν ςαν ανοςορρυκμιςτικά μόρια. Θ ιμικουϊμόδθ (Aldara TM, R-837, S-26308) είναι θ πρϊτθ ιμιδαηοκινολίνθ που εγκρίκθκε από τον FDA, το Λόγω παρόμοιασ δομισ που εμφανίηει θ ιμικουϊμόδθ με τα νουκλεοςίδια μπορεί να προςδζνεται ςτον TLR7 και να προκαλεί ανοςολογικζσ αντιδράςεισ. Θ δράςθ τθσ οφείλεται ςτθν ενεργοποίθςθ ςθματοδοτικϊν μονοπατιϊν μζςω του TLR7, που προάγουν τθν μετακίνθςθ μεταγραφικϊν παραγόντων ςτον πυρινα των κυττάρων όπωσ ο NF-κB και θ AP-1. Με τθν ςειρά τουσ, οι μεταγραφικοί παράγοντεσ προκαλοφν τθν επαγωγι τθσ μεταγραφισ προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν, όπωσ IFN-α, TNF-α, IL- 6, IL- 8, IL- 10 και IL- 12. Διατίκεται υπό μορφι κρζμασ και ενδείκνυται για τθν κεραπεία των κονδυλωμάτων που προκαλοφνται από τον ιό των ανκρωπίνων κθλωμάτων (HPV, human papilloma virus) και κακοικεισ επικθλιακοφσ καρκίνουσ του δζρματοσ. (Smits, Ponsaerts, Berneman et al, 2008) Ο μηχανιςμόσ δράςησ τησ ιμικουΰμόδησ Οι ιϊκζσ λοιμϊξεισ είναι δφςκολο να κεραπευτοφν γιατί ςυνικωσ τα επίπεδα των αντιγόνων ι θ διαδικαςία τθσ αντιγονοπαρουςίαςθσ δεν είναι επαρκι. Θ ιμικουϊμόδθ ωσ φαρμακευτικό ςκεφαςμα καλείται να επιτελζςει τον ρόλο τθσ φυςικισ ανοςίασ. Ουςιαςτικά προκαλεί τισ αντιδράςεισ ςε μεγαλφτερθ ζνταςθ ζτςι ϊςτε να γίνουν αντιλθπτζσ από το τα κφτταρα του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ. Ο μθχανιςμόσ δράςθσ τθσ ιμικουϊμόδθσ δεν ζχει προςδιοριςτεί επακριβϊσ, όμωσ είναι 24
25 ςαφζσ ότι επθρεάηει και τα δυο ςυςτιματα τθσ ανοςίασ, το φυςικό και το επίκτθτο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα. Θ ενεργοποίθςθ ξεκινά από τθν πρόςδεςθ τθσ ςτον TLR7, θ ζκφραςθ του οποίου εντοπίηεται κυρίωσ ςτα μακροφάγα και ςτα δεντριτικά κφτταρα αλλά και ςε ινοβλάςτεσ, ουδετερόφιλα, Β λεμφοκφτταρα, Τ ρυκμιςτικά κφτταρα κ.α. Ζπειτα προκαλείται θ ενεργοποίθςθ ςθματοδοτικϊν μονοπατιϊν που οδθγοφν ςτθν ενεργοποίθςθ των μεταγραφικϊν παραγόντων NF-κB και AP-1. Τελικό ςτάδιο αυτϊν είναι θ επαγωγι, ςφνκεςθ και απελευκζρωςθ των προφλεγμονωδϊν κυτταροκινϊν με κφριουσ αντιπροςϊπουσ τθν IFN-α, τον TNF-α και τθν IL- 6. Θ ζκκριςθ αυτϊν των κυτταροκινϊν οδθγεί ςτθν αντιϊκι και αντικαρκινικι δράςθ αυτοφ του φαρμάκου, θ οποία κα ςυηθτθκεί παρακάτω. Οι πρϊτεσ μελζτεσ που υποδεικνφουν τθν αντιϊκι δράςθ τθσ ιμικουϊμόδθσ πραγματοποιικθκαν ςτο τζλοσ τθσ δεκαετίασ του 80 από δυο διαφορετικζσ ερευνθτικζσ ομάδεσ. Ο Chen και οι ςυνεργάτεσ του ζδειξαν ςτα ινδικά χοιρίδια το ανάλογο S επάγει τθν ζκκριςθ ιντερφερόνθσ και καταςτζλλει τθν μολυςματικότθτα του κυτταρομεγαλοϊοφ(cytomegalovirus, CMV). Τα αποτελζςματα παρατθρικθκαν τόςο in vivo όςο και in vitro όταν το ανάλογο χρθςιμοποιικθκε προφυλακτικά (Chen et al, 1988). Λίγο αργότερα ο Harrison και οι ςυνεργάτεσ του δθμοςιεφουν τα αποτελζςματα από τθν μελζτθ του αναλόγου R-837 ςτο ίδιο πειραματόηωο με λοιμϊξεισ από HSV-2 (Herpes simplex virus-2). Ζδειξαν ότι παρόλο που in vitro τo R-837 δεν εμφάνιςε αντιϊκι δράςθ, θ χριςθ του in vivo ςαν κεραπεία κατά τθσ μόλυνςθσ HSV-2 παρουςιάηει ιςχυρι καταςταλτικι δράςθ ζναντι του ιοφ τόςο ςτθν αντιγραφι αυτοφ όςο και ςτθν επανεμφάνιςθ τθσ λοιμϊξεωσ. Επίςθσ παρατθρικθκε επαγωγι των επιπζδων ιντερφερόνθσ, θ οποία οδθγεί ςε ενίςχυςθ τθσ κυτταροτοξικότθτασ διαμεςολαβοφμενθσ από κφτταρα ζναντι του HSV-2. Τζλοσ ςτα αποτελζςματα τουσ ζδειξαν πολλαπλαςιαςμό περιφερικϊν μονοπφρθνων κυττάρων του αίματοσ και ζκκριςθ IL-2 που ςχετιηόταν με τθν φπαρξθ του ιοφ, γεγονόσ που οδθγεί ςτο ςυμπζραςμα ότι το R-837 προκαλεί τθν ανάπτυξθ κυτταρικισ ανοςίασ και κατ επζκταςθ ςτθν διαφοροποίθςθ παρκενικϊν κυττάρων ςε μνθμονικά (Harrison et al, 1988). Τισ αρχζσ τθσ δεκαετίασ του 90, οι Borden, Sidky και οι ςυνεργάτεσ τουσ ςτράφθκαν ςτθν διερεφνθςθ τθσ αντικαρκινικισ εφαρμογισ τθσ ιμικουϊμόδθσ. Ξεκινϊντασ από τον μφ ζδειξαν ότι θ ιμικουϊμόδθ ζχει τθν ικανότθτα να καταςτείλει 25
26 το MC-26 καρκίνωμα του κόλον, το ςάρκωμα RIF-1 και το καρκίνωμα των πνευμόνων Lewis, αλλά δεν εμφάνιςε καμία αντικαρκινικι δράςθ ζναντι τθσ λευχαιμίασ P388 (Sidky, Borden et al 1992). Ζπειτα ακολοφκθςαν οι κλινικζσ μελζτεσ τθσ ιμικουϊμόδθσ όπου θ διαπιςτϊκθκε ότι και ςτον άνκρωπο θ ιμικουϊμόδθ είναι επαγωγζασ τθσ ζκφραςθσ των κυτταροκινϊν IFN-α, TNF-α και IL- 6. Ραράλλθλα βρεκικαν αυξθμζνεσ ποςότθτεσ νεοπτερίνθσ ςτον ορό, θ οποία παράγεται και εκκρίνεται από τα μακροφάγα κφτταρα ζπειτα από διζγερςθ με IFN-γ και αποτελεί δείκτθ φλεγμονογόνου διεργαςίασ και ενεργοποίθςθσ τθσ κυτταρικισ ανοςίασ. Τζλοσ παρατθρικθκε αυξθμζνθ ενεργότθτα του ενηφμου 2-5 α ςυνκετάςθσ ςε περιφερικά μονοπφρθνα κφτταρα του αίματοσ. Το ζνηυμο αυτό ενεργοποιείται από ιντερφερόνεσ και οδθγεί μζςω ενόσ άλλου ενηφμου ςτθν καταςτροφι του ιϊκοφ RNA και ςτθν παρεμπόδιςθ τθσ αντιγραφισ του. (Witt et al, 1993, Tomai et al, 1995, Savage et al, 1996). Σιμερα θ ιμικουϊμόδθ χρθςιμοποιείται επιςιμωσ για τθν κεραπεία των εξωτερικϊν κονδυλωμάτων των γεννθτικϊν οργάνων, τθσ ακτινικισ υπερκερατϊςεωσ και του βαςικοκυτταρικοφ καρκινϊματοσ. Από κλινικζσ μελζτεσ ζχει αναφερκεί θ χριςθ τθσ και ςε άλλεσ περιπτϊςεισ όπωσ το οηϊδεσ βαςικοκυτταρικό καρκίνωμα, θ νόςοσ του Bowen, οι κακοικεισ φακζσ ςτθν ζναρξθ του μελανϊματοσ, θ ενδοεπικθλιακι νεοπλαςία του αιδίου, το δερματικό Τ λζμφωμα, ςε ειδικζσ περιπτϊςεισ μεταςτατικοφ μελανϊματοσ κ.α. (Gupta et al. 2004) 1.4 Η ανοςορρυθμιςτική δράςη τησ ιμικουΰμόδησ Θ ιμικουϊμόδθ ζχει χαρακτθριςτεί ωσ ανοςορρυκμιςτικόσ παράγοντασ ι ρυκμιςτισ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ. Ρολλά από τα αποτελζςματα που προκαλεί μετά από τθν πρόςδεςθ τθσ ςτον TLR7 εμφανίηονται ςτθν εικόνα 7. 26
ΑΠΑΝΣΗΕΙ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΙΔΕΙΑ ΣΕΣΑΡΣΗ 20 ΜΑΪΟΤ 2015
ΑΠΑΝΣΗΕΙ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΙΔΕΙΑ ΘΕΜΑ Α ΣΕΣΑΡΣΗ 20 ΜΑΪΟΤ 2015 Α1. - γ. ςφφιλθ Α2. - α. ερυκρόσ μυελόσ των οςτών Α3. - β. εντομοκτόνο Α4. - β. καταναλωτζσ 1θσ τάξθσ Α5. - δ. μία οικογζνεια ΘΕΜΑ Β Β1. 1.
Κατανομι των HPV-υπότυπων ςε Χανιά και Ρζκυμνο Κριτθσ
Κατανομι των HPV-υπότυπων ςε Χανιά και Ρζκυμνο Κριτθσ Μπατάκθσ Εμμανουιλ Χθμικόσ, MSc Κλινικισ Χθμείασ του Καποδιςτριακοφ Πανεπιςτθμίου Ακθνών. Tμιματοσ Χθμείασ του Εκνικοφ και Μπαλαντίνου Ειρινθ Βιολόγοσ,
Είναι μια μελζτθ αςκενι-μάρτυρα (case-control). Όςοι ςυμμετζχουν ςτθν μελζτθ ζχουν επιλεγεί με βάςθ τθν ζκβαςθ.
Ερϊτθςθ 1 Μια μελζτθ πραγματοποιείται για να εξετάςει αν θ μετεμμθνοπαυςιακι ορμονικι κεραπεία ζχει προςτατευτικό ρόλο για τθν πρόλθψθ εμφράγματοσ του μυοκαρδίου. 1013 γυναίκεσ με οξφ ζμφραγμα του μυοκαρδίου
Division of Pediatric-Adolescent Gynecology. Chairman: Prof. G. Creatsas
Division of Pediatric-Adolescent Gynecology 2 & nd Reconstructive Department of Surgery Obstetrics & Gynecology University 2 nd Department of Athens, of Obstetrics Medical School, & Gynecology, Aretaieion
Σ ΤΑΤ Ι Σ Τ Ι Κ Η. Statisticum collegium V
Σ ΤΑΤ Ι Σ Τ Ι Κ Η i Statisticum collegium V Στατιςτική Συμπεραςματολογία Ι Σημειακζσ Εκτιμήςεισ Διαςτήματα Εμπιςτοςφνησ Στατιςτική Συμπεραςματολογία (Statistical Inference) Το πεδίο τθσ Στατιςτικισ Συμπεραςματολογία,
Ζρευνα ικανοποίθςθσ τουριςτϊν
Ζρευνα ικανοποίθςθσ τουριςτϊν Ammon Ovis_Ζρευνα ικανοποίθςθσ τουριςτϊν_ Ραδιοςτακμόσ Flash 96 1 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ Σο δείγμα περιλαμβάνει 332 τουρίςτεσ από 5 διαφορετικζσ θπείρουσ. Οι περιςςότεροι εξ αυτϊν
Clinical trials have gone global: Is this a good thing? Επιλεγόμενο μάκθμα «Λευχαιμίεσ» Σταυροφλα Μπεροποφλθ Κωνςταντίνοσ Φωτιάδθσ
Clinical trials have gone global: Is this a good thing? Επιλεγόμενο μάκθμα «Λευχαιμίεσ» Σταυροφλα Μπεροποφλθ Κωνςταντίνοσ Φωτιάδθσ Τι είναι θ κλινικι δοκιμι; Σφμφωνα με το WHO Κάκε ερευνθτικι μελζτθ, θ
Μανοφςου Π 1, Α. Καραμουτςοσ 4, Χατηίδθσ Δ 1, Τηάλλασ Α 2, Συγκοφνασ Δ 1 Παποφδου Μπάθ Α 3, Γοφςια Α 3, Κατςάνοσ Κ 1, Βαρκολομάτοσ Γ 4, Τςιάνοσ ΕΒ 1
Άνοςολογικό προφίλ αςκενϊν με χρόνια θπατίτιδα Β Αλλαγζσ μετά από κεραπεία με νουκλεοσ(τ)ιδικα ανάλογα. Προςπάκεια ςυςχετιςθσ με τo κολλαγονο των αντίςτοιχων βίοψίων ιπατοσ Μανοφςου Π 1, Α. Καραμουτςοσ
ςυςτιματα γραμμικϊν εξιςϊςεων
κεφάλαιο 7 Α ςυςτιματα γραμμικϊν εξιςϊςεων αςικζσ ζννοιεσ Γραμμικά, λζγονται τα ςυςτιματα εξιςϊςεων ςτα οποία οι άγνωςτοι εμφανίηονται ςτθν πρϊτθ δφναμθ. Σα γραμμικά ςυςτιματα με δφο εξιςϊςεισ και δφο
Η θεωρία τησ ςτατιςτικήσ ςε ερωτήςεισ-απαντήςεισ Μέροσ 1 ον (έωσ ομαδοποίηςη δεδομένων)
1)Πώσ ορύζεται η Στατιςτικό επιςτόμη; Στατιςτικι είναι ζνα ςφνολο αρχϊν και μεκοδολογιϊν για: το ςχεδιαςμό τθσ διαδικαςίασ ςυλλογισ δεδομζνων τθ ςυνοπτικι και αποτελεςματικι παρουςίαςι τουσ τθν ανάλυςθ
cdna ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ Καρβέλης Φώτης Φώτο 1
cdna ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ Καρβέλης Φώτης Φώτο 1 Λόγοι για τουσ οποίουσ αναγκαςτικαμε να δθμιουργιςουμε τθ cdna βιβλιοκικθ Σα γονίδια των ευκαρυωτικών είναι αςυνεχι. Οι περιοριςτικζσ ενδονουκλεάςεισ δεν κόβουν ςτθν
Παράςταςη ακεραίων ςτο ςυςτημα ςυμπλήρωμα ωσ προσ 2
Παράςταςη ακεραίων ςτο ςυςτημα ςυμπλήρωμα ωσ προσ 2 Δρ. Χρήζηος Ηλιούδης Μθ Προςθμαςμζνοι Ακζραιοι Εφαρμογζσ (ςε οποιαδιποτε περίπτωςθ δεν χρειάηονται αρνθτικοί αρικμοί) Καταμζτρθςθ. Διευκυνςιοδότθςθ.
Φάσμα. προπαραςκευή για Α.Ε.Ι. & Σ.Ε.Ι.
ςφγχρονο Φάσμα προπαραςκευή για Α.Ε.Ι. & Σ.Ε.Ι. μαθητικό φροντιςτήριο 25ησ Μαρτίου 111 ΠΕΣΡΟΤΠΟΛΗ 210 50 20 990 210 50 27 990 25ησ Μαρτίου 74 ΠΕΣΡΟΤΠΟΛΗ 210 50 50 658 210 50 60 845 Γραβιάσ 85 ΚΗΠΟΤΠΟΛΗ
Ι. Βλαχογιαννάκοσ, Γ. Β. Παπακεοδωρίδθσ, Γ.Ν. Νταλζκοσ, Α. Αλεξοποφλου, Χ. Τριάντοσ, Ε. Χολόγκιτασ, Ι. Κοςκίνασ
ΚΑΣΕΤΘΤΝΣΗΡΙΕ ΟΔΗΓΙΕ ΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΣΗ ΗΠΑΣΟ (ΕΕΜΗ) ΓΙΑ ΣΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΗ ΣΟΤ ΙΟΤ ΣΗ ΗΠΑΣΙΣΙΔΑ Β ΚΑΣΑ ΣΗ ΧΟΡΗΓΗΗ ΑΝΟΟΚΑΣΑΣΑΛΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Ι. Βλαχογιαννάκοσ, Γ. Β. Παπακεοδωρίδθσ,
Ένα πρόβλθμα γραμμικοφ προγραμματιςμοφ βρίςκεται ςτθν κανονικι μορφι όταν:
Μζθοδος Simplex Η πλζον γνωςτι και περιςςότερο χρθςιμοποιουμζνθ μζκοδοσ για τθν επίλυςθ ενόσ γενικοφ προβλιματοσ γραμμικοφ προγραμματιςμοφ, είναι θ μζκοδοσ Simplex θ οποία αναπτφχκθκε από τον George Dantzig.
τατιςτικά ςτοιχεία ιςτότοπου Κ.Ε.Π.Α. Α.Ν.Ε.Μ, www.e-kepa.gr για τθν περίοδο 1/1/2011-31/12/2014
τατιςτικά ςτοιχεία ιςτότοπου Κ.Ε.Π.Α. Α.Ν.Ε.Μ, www.e-kepa.gr για τθν περίοδο 1/1/2011-31/12/2014 Ειςαγωγι Στο παρόν κείμενο παρουςιάηονται και αναλφονται τα ςτατιςτικά ςτοιχεία του ιςτοτόπου τθσ ΚΕΠΑ-ΑΝΕΜ,
Ακράτεια οφρων είναι οποιαςδιποτε μορφισ ακοφςια απώλεια οφρων.
Σί είναι η ακράτεια οφρων; Ακράτεια οφρων είναι οποιαςδιποτε μορφισ ακοφςια απώλεια οφρων. Ποιά είναι η επίπτωςή τησ ςτο γυναικείο πληθυςμό; Γενικά 27% των γυναικών κα παρουςιάςουν κάποιο τφπο ακράτειασ
Άςκθςθ 1θ: Να γραφεί αλγόρικμοσ που κα δθμιουργεί με τθ βοικεια διπλοφ επαναλθπτικοφ βρόχου, τον ακόλουκο διςδιάςτατο πίνακα:
2 ο Σετ Ασκήσεων Δομές Δεδομένων - Πίνακες Άςκθςθ 1θ: Να γραφεί αλγόρικμοσ που κα δθμιουργεί με τθ βοικεια διπλοφ επαναλθπτικοφ βρόχου, τον ακόλουκο διςδιάςτατο πίνακα: 2 3 4 5 3 4 5 6 4 5 6 7 5 6 7 8
ΘΥ101: Ειςαγωγι ςτθν Πλθροφορικι
Παράςταςη κινητήσ υποδιαςτολήσ ςφμφωνα με το πρότυπο ΙΕΕΕ Δρ. Χρήστος Ηλιούδης το πρότυπο ΙΕΕΕ 754 ζχει χρθςιμοποιθκεί ευρζωσ ςε πραγματικοφσ υπολογιςτζσ. Το πρότυπο αυτό κακορίηει δφο βαςικζσ μορφζσ κινθτισ
ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΚΆ ΤΣΉΜΑΣΑ. 7 θ Διάλεξθ Διαχείριςθ Μνιμθσ Μζροσ Γ
ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΚΆ ΤΣΉΜΑΣΑ 7 θ Διάλεξθ Διαχείριςθ Μνιμθσ Μζροσ Γ ελιδοποίθςθ (1/10) Σόςο θ κατάτμθςθ διαμεριςμάτων ςτακεροφ μεγζκουσ όςο και θ κατάτμθςθ διαμεριςμάτων μεταβλθτοφ και άνιςου μεγζκουσ δεν κάνουν
Παναγιϊτθσ Ακ. Θωμόπουλοσ Μαιευτιρασ Γυναικολόγοσ Γ Μαιευτικι και Γυναικολογικι Κλινικι Πανεπιςτθμίου Ακθνϊν Αττικό Νοςοκομείο
Παναγιϊτθσ Ακ. Θωμόπουλοσ Μαιευτιρασ Γυναικολόγοσ Γ Μαιευτικι και Γυναικολογικι Κλινικι Πανεπιςτθμίου Ακθνϊν Αττικό Νοςοκομείο Η κφθςθ είναι μία φυςιολογικι διεργαςία αλλά... Επίδραςθ τθσ κφθςθσ ςτθ λοίμωξθ
ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ Α Γυμνασίου
ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ Α Γυμνασίου Ενότητα 1β: Ισότητα - Εξίσωση ΠΑΙΔΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ Α Γυμνασίου Ενότητα 1β: Ισότητα - Εξίσωση Συγγραφή:
ΛΥΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 2010
ΛΥΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 2010 ΘΕΜΑ Α Α1 δ Α2 β Α3 α Α4 β Α5 γ ΘΕΜΑ Β Β1. Σελ.17 Τα κφτταρα διπλοειδι Β2. Σελ.14 Το DNA φωςφοδιεςτερικόσ δεςμόσ Β3. Σελ.37,38 Σθμειϊνεται.αντίγραφα ενόσ γονιδίου
Βαριά μυαςθζνεια Myasthenia gravis. Αλεξάνδρα Οικονόμου
Βαριά μυαςθζνεια Myasthenia gravis Αλεξάνδρα Οικονόμου Περιγραφή Νευρομυϊκι αναπθρία από ελάττωςθ του αρικμοφ των υποδοχζων ACh ςτθ νευρομυϊκι ςφναψθ Διαταραχι αυτοανοςίασ: Ο αςκενισ παράγει αντιςϊματα
Πειραματικι Ψυχολογία (ΨΧ66)
Πειραματικι Ψυχολογία (ΨΧ66) Διάλεξη 7 Σεχνικζσ για τθν επίτευξθ ςτακερότθτασ Πζτροσ Ροφςςοσ Μζθοδοι για την επίτευξη του ελζγχου Μζςω του κατάλλθλου ςχεδιαςμοφ του πειράματοσ (ςτόχοσ είναι θ εξάλειψθ
Δείκτεσ Διαχείριςθ Μνιμθσ. Βαγγζλθσ Οικονόμου Διάλεξθ 8
Δείκτεσ Διαχείριςθ Μνιμθσ Βαγγζλθσ Οικονόμου Διάλεξθ 8 Δείκτεσ Κάκε μεταβλθτι ςχετίηεται με μία κζςθ ςτθν κφρια μνιμθ του υπολογιςτι. Κάκε κζςθ ςτθ μνιμθ ζχει τθ δικι τθσ ξεχωριςτι διεφκυνςθ. Με άμεςθ
Θεςιακά ςυςτιματα αρίκμθςθσ
Θεςιακά ςυςτιματα αρίκμθςθσ Δρ. Χρήστος Ηλιούδης αρικμθτικό ςφςτθμα αρίκμθςθσ (Number System) Αξία (value) παράςταςθ Οι αξίεσ (π.χ. το βάροσ μιασ ποςότθτασ μιλων) μποροφν να παραςτακοφν με πολλοφσ τρόπουσ
3 ο ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΤΡΙΚΑΛΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ
3 ο ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΤΡΙΚΑΛΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 1) Τίτλοσ τθσ ζρευνασ: «Ποια είναι θ επίδραςθ τθσ κερμοκραςίασ ςτθ διαλυτότθτα των ςτερεϊν ςτο νερό;» 2) Περιγραφι του ςκοποφ τθσ ζρευνασ: Η ζρευνα
Οδηγίεσ προσ τουσ εκπαιδευτικοφσ για το μοντζλο του Άβακα
Οδηγίεσ προσ τουσ εκπαιδευτικοφσ για το μοντζλο του Άβακα Αυτζσ οι οδθγίεσ ζχουν ςτόχο λοιπόν να βοθκιςουν τουσ εκπαιδευτικοφσ να καταςκευάςουν τισ δικζσ τουσ δραςτθριότθτεσ με το μοντζλο του Άβακα. Παρουςίαςη
ΑΣΛΑΝΣΙΚΗ ΕΝΩΗ ΠΑΝΕΤΡΩΠΑΪΚΟ STRESS TEST ΑΦΑΛΙΣΙΚΩΝ ΕΣΑΙΡΙΩΝ ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ 2014
ΑΣΛΑΝΣΙΚΗ ΕΝΩΗ ΠΑΝΕΤΡΩΠΑΪΚΟ STRESS TEST ΑΦΑΛΙΣΙΚΩΝ ΕΣΑΙΡΙΩΝ ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ 2014 τθ διάρκεια του τρζχοντοσ ζτουσ εξελίχκθκε θ ευρωπαϊκι άςκθςθ προςομοίωςθσ ακραίων καταςτάςεων για τισ Αςφαλιςτικζσ Εταιρίεσ
Οδηγίεσ προσ τουσ εκπαιδευτικοφσ για το μοντζλο τησ Αριθμογραμμήσ
Οδηγίεσ προσ τουσ εκπαιδευτικοφσ για το μοντζλο τησ Αριθμογραμμήσ Αυτζσ οι οδθγίεσ ζχουν ςτόχο να βοθκιςουν τουσ εκπαιδευτικοφσ να καταςκευάςουν τισ δικζσ τουσ δραςτθριότθτεσ με το μοντζλο τθσ Αρικμογραμμισ.
Συν-νοσηρότητες στον Καρδιολογικό Ασθενή: Τι νεώτερο ςτη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Αικατερίνθ Αυγεροποφλου Διευκφντρια ΕΤ
Συν-νοσηρότητες στον Καρδιολογικό Ασθενή: Τι νεώτερο ςτη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Αικατερίνθ Αυγεροποφλου Διευκφντρια ΕΤ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Οι αςκενείσ με καρδιακι ανεπάρκεια λόγω τθσ ςφγχρονθσ
Ποσοτικές Μέθοδοι Δρ. Χάϊδω Δριτσάκη
Ποσοτικές Μέθοδοι Δρ. Χάϊδω Δριτσάκη MSc Τραπεζική & Χρηματοοικονομική Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Δυτικής Μακεδονίας Western Macedonia University of Applied Sciences Κοίλα Κοζάνης 50100 Kozani GR
ΒΙΟΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΦΥΣΙΚΟΥΣ
ΦΥΣΙΚΗ vs ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΒΙΟΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΦΥΣΙΚΟΥΣ «Προτείνω να αναπτφξουμε πρώτα αυτό που κα μποροφςε να ζχει τον τίτλο: «ιδζεσ ενόσ απλοϊκοφ φυςικοφ για τουσ οργανιςμοφσ». Κοντολογίσ, τισ ιδζεσ που κα μποροφςαν
ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Β ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ
ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Β ΛΥΚΕΙΟΥ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Όνομα. Ημερομηνία. Ζήτημα Α : Να βάλετε ςε κφκλο τθ ςωςτι απάντθςθ 1. Κυτταρικόσ κφκλοσ είναι το χρονικό διάςτθμα που μεςολαβεί: α. μεταξφ δφο μιτωτικϊν
Επιμζλεια. Δρ. Ιωάννησ. Δετοράκησ
HIV / AIDS Επιμζλεια. Δρ. Ιωάννησ. Δετοράκησ 2011 Σελίδα 0 από 12 HIV / AIDS Το AIDS είναι ζνα ςεξουαλικό μεταδοτικό νόςθμα και δεν αποτελεί πλζον μια κανατθφόρα αςκζνεια, αλλά μία χρόνια νόςο, για τθν
ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΣΩΝ ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ ΣΗΛΕΨΗΦΟΦΟΡΙΩΝ ο ΤΜΠΟΙΟ ΕΛΟΤΝΣΑ ΚΡΗΣΗ ΜΙΧΑΛΗ ΠΟΛΤΧΡΟΝΙΑΔΗ ΡΕΤΜΑΣΟΛΟΓΟ
ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΣΩΝ ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ ΣΗΛΕΨΗΦΟΦΟΡΙΩΝ 2010 2 ο ΤΜΠΟΙΟ ΕΛΟΤΝΣΑ ΚΡΗΣΗ ΜΙΧΑΛΗ ΠΟΛΤΧΡΟΝΙΑΔΗ ΡΕΤΜΑΣΟΛΟΓΟ Ερωτιματα προσ τουσ ςυνζδρουσ Ποιά τα κριτιρια επιλογισ 1 ου βιολογικοφ παράγοντα
Πανελλαδικε σ Εξετα ςεισ Γ Τα ξησ Ημερη ςιου και Δ Τα ξησ Εςπερινου Γενικου Λυκει ου
Ζνωςθ Ελλινων Χθμικϊν Πανελλαδικε σ Εξετα ςεισ Γ Τα ξησ Ημερη ςιου και Δ Τα ξησ Εςπερινου Γενικου Λυκει ου Χημεία 03/07/2017 Τμιμα Παιδείασ και Χθμικισ Εκπαίδευςθσ 0 Πανελλαδικε σ Εξετα ςεισ Γ Τα ξησ Ημερη
Γενικόσ Δείκτησ Τιμών Καταναλωτή (ΔΤΚ) Γενικοφ ΔΤΚ. Εκπαίδευςη Αλκοολοφχα ποτά & Καπνό Χρηςιμοποιήςαμε τα λογιςμικά Excel, PowerPoint & Piktochart.
Τι είναι ο Γενικόσ Δείκτησ Τιμών Καταναλωτή (ΔΤΚ); Ροιεσ από τισ ομάδεσ που μελετά ο δείκτθσ εμφανίηουν τουσ υψθλότερουσ, ποιεσ τουσ χαμθλότερουσ μζςουσ ετιςιουσ υποδείκτεσ τθν περίοδο 2008-2018; Οι υποδείκτεσ
ΕΦΑΡΜΟΓΖσ ΒΆΕΩΝ ΔΕΔΟΜΖΝΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΔΙΚΣΥΟΤ. Ειρινθ Φιλιοποφλου
ΕΦΑΡΜΟΓΖσ ΒΆΕΩΝ ΔΕΔΟΜΖΝΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΔΙΚΣΥΟΤ Ειρινθ Φιλιοποφλου Ειςαγωγι Ο Παγκόςμιοσ Ιςτόσ (World Wide Web - WWW) ι πιο απλά Ιςτόσ (Web) είναι μία αρχιτεκτονικι για τθν προςπζλαςθ διαςυνδεδεμζνων εγγράφων
Διαγώνισμα Χημείας Γ Λυκείου στα Κεφάλαια 1-4
Διαγώνισμα Χημείας Γ Λυκείου στα Κεφάλαια 1-4 Επιμέλεια: Σ. Ασημέλλης Θέμα Α Να γράψετε ςτο φφλλο απαντιςεϊν ςασ τον αρικμό κακεμιάσ από τισ παρακάτω ερωτιςεισ 1-5 και δίπλα το γράμμα που αντιςτοιχεί ςτθ
Στατιςτικζσ δοκιμζσ. Συνεχι δεδομζνα. Γεωργία Σαλαντι
Στατιςτικζσ δοκιμζσ Συνεχι δεδομζνα Γεωργία Σαλαντι Τι κζλουμε να ςυγκρίνουμε; Δφο δείγματα Μζςθ αρτθριακι πίεςθ ςε δφο ομάδεσ Πικανότθτα κανάτου με δφο διαφορετικά είδθ αντικατακλιπτικϊν Τθν μζςθ τιμι
NanoTech micro. Κερδίςτε τθ μάχθ απζναντι ςτα Βακτιρια!
NanoTech micro Κερδίςτε τθ μάχθ απζναντι ςτα Βακτιρια! Κερδίςτε τθ μάχθ απζναντι ςτα Βακτιρια 2 Κερδίςτε τθ μάχθ απζναντι ςτα Βακτιρια Η καταπολζμθςθ των Βακτθρίων αποτελεί πρωταρχικό ςτόχο Οι χϊροι των
Slide 1. Εισαγωγή στη ψυχρομετρία
Slide 1 Εισαγωγή στη ψυχρομετρία 1 Slide 2 Σφντομη ειςαγωγή ςτη ψυχρομετρία. Διάγραμμα Mollier (πίεςησ-ενθαλπίασ P-H) Σο διάγραμμα Mollier είναι μία γραφικι παράςταςθ ςε ζναν άξονα ςυντεταγμζνων γραμμϊν
ΠΡΟΦΟΡΑ ΖΗΣΗΗ ΚΡΑΣΘΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΗ
ΠΡΟΦΟΡΑ ΖΗΣΗΗ ΚΡΑΣΘΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΗ 1 Ειςαγωγι: Οι αγοραίεσ δυνάµεισ τθσ προςφοράσ και ηιτθςθσ Προσφορά και Ζήτηση είναι οι πιο γνωςτοί οικονοµικοί όροι. Η λειτουργία των αγορϊν προςδιορίηεται από δφο βαςικζσ
ΔΕΛΣΙΟ ΣΤΠΟΤ ΣΟΧΑΙ ΑΕ: «ΚΛΑΔΙΚΕ ΣΟΧΕΤΕΙ» ΜΕΛΕΣΗ ΑΓΟΡΑ ΑΛΤΙΔΩΝ ΛΙΑΝΙΚΟΤ ΕΜΠΟΡΙΟΤ
ΔΕΛΣΙΟ ΣΤΠΟΤ ΣΟΧΑΙ ΑΕ: «ΚΛΑΔΙΚΕ ΣΟΧΕΤΕΙ» ΜΕΛΕΣΗ ΑΓΟΡΑ ΑΛΤΙΔΩΝ ΛΙΑΝΙΚΟΤ ΕΜΠΟΡΙΟΤ Μείωςθ 1,9% ςε ςχζςθ με το 2009, παρουςίαςε θ αγορά των αλυςίδων λιανικοφ εμπορίου των οκτϊ εξεταηόμενων κατθγοριϊν το 2010
ANA, anti-dna, anti-ena
ANA, anti-dna, anti-ena Κλινικι και Προγνωςτικι Αξιολόγθςθ ΣΑΜΑΣΗ-ΝΙΚΟ ΛΙΟΗ Αναπλθρωτισ Κακθγθτισ Δ/ντισ: Ρευματολογικό Σμιμα Πανεπιςτθμιακι Πακολογικι Κλινικι Ιατρικι χολι Παν/μίου Πατρών ΑΝΑ Πρόκειται
Καρβέλης Φώτης ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ
Καρβέλης Φώτης ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ Λόγοι για τουσ οποίουσ κάνουμε γονιδιωματικι βιβλιοκικθ Για οργανιςμοφσ που κινδυνεφουν να εξαφανιςτοφν. Για εκπαιδευτικοφσ λόγουσ. Για να κάνουμε μελζτθ ςτθν εξελικτικι
Παράςταςη ςυμπλήρωμα ωσ προσ 1
Δρ. Χρήστος Ηλιούδης Θζματα διάλεξησ ΣΤ1 Προςθεςη αφαίρεςη ςτο ΣΤ1 2 ή ΣΤ1 Ονομάηουμε ςυμπλιρωμα ωσ προσ μειωμζνθ βάςθ R ενόσ μθ προςθμαςμζνου αρικμοφ Χ = ( Χ θ-1 Χ θ-2... Χ 0 ) R ζναν άλλον αρικμό Χ'
Φυςιολογικι χλωρίδα Αναηιτθςθ αντιγόνων με ςφγχρονεσ μεκόδουσ Χρώςθ Gram. Αιμιλία Χατηθγιάννθ Επίκουρθ Κακθγιτρια
Φυςιολογικι χλωρίδα Αναηιτθςθ αντιγόνων με ςφγχρονεσ μεκόδουσ Χρώςθ Gram Αιμιλία Χατηθγιάννθ Επίκουρθ Κακθγιτρια Φυςιολογικι χλωρίδα Μικροοργανιςμοί ςτισ επιφάνειεσ βλεννογόνων, δζρματοσ και ανοικτϊν κοιλοτιτων,
ΥΡΟΝΣΙΣΗΡΙΟ ΜΕΗ ΕΚΠΑΙΔΕΤΗ Ο Μ Η Ρ Ο Σ
ΠΑΝΕΛΛΗΝΕ ΕΞΕΣΑΕ Γϋ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΟΤ ΓΕΝΚΟΤ ΛΤΚΕΟΤ ΣΕΣΑΡΣΗ 4 ΟΤΝΟΤ 2 0 1 4 ΒΟΛΟΓΑ ΘΕΣΚΗ ΚΑΣΕΤΘΤΝΗ ΑΠΑΝΤΗΣΕΣ ΘΕΜΑ Α: Α 1 - δ Α 2 -γ Α 3 -β Α 4 -γ Α 5 -β ΘΕΜΑ Β : Β1: 4 2 1 6 3 5 Β2: Α)DNA Πολυμεράςθ Β) Πριμόςωμα
Ακολουκιακά Λογικά Κυκλώματα
Ακολουκιακά Λογικά Κυκλώματα Τα ψθφιακά λογικά κυκλϊματα που μελετιςαμε μζχρι τϊρα ιταν ςυνδυαςτικά κυκλϊματα. Στα ςυνδυαςτικά κυκλϊματα οι ζξοδοι ςε κάκε χρονικι ςτιγμι εξαρτϊνται αποκλειςτικά και μόνο
Ενθμζρωςθ και προςταςία των καταναλωτών από τουσ κινδφνουσ που απορρζουν από τα χθμικά προϊόντα
Ενθμζρωςθ και προςταςία των καταναλωτών από τουσ κινδφνουσ που απορρζουν από τα χθμικά προϊόντα Γενικό Χθμείο του Κράτουσ Διεφκυνςθ Περιβάλλοντοσ Δρ. Διμθτρα Δανιιλ Χθμικά προϊόντα Οι χθμικζσ ουςίεσ υπάρχουν
Ρομποτική. Η υγεία ςασ το αξίηει
Ρομποτική Μάκετε γριγορά και εφκολα ό τι χρειάηεται να ξζρετε για τισ λαπαροςκοπικζσ μεκόδουσ αντιμετϊπιςθσ γυναικολογικϊν πακιςεων Ενθμερωκείτε ςωςτά και υπεφκυνα Η υγεία ςασ το αξίηει Μζκοδοσ και πλεονεκτιματα
ΦΥΕ 14 ΑΚΑΔ. ΕΤΟΣ Η ΕΡΓΑΣΙΑ. Ημερομηνία παράδοςησ: 12 Νοεμβρίου (Όλεσ οι αςκιςεισ βακμολογοφνται ιςοτίμωσ με 10 μονάδεσ θ κάκε μία)
ΦΥΕ ΑΚΑΔ. ΕΤΟΣ 007-008 Η ΕΡΓΑΣΙΑ Ημερομηνία παράδοςησ: Νοεμβρίου 007 (Όλεσ οι αςκιςεισ βακμολογοφνται ιςοτίμωσ με 0 μονάδεσ θ κάκε μία) Άςκηςη α) Να υπολογιςκεί θ προβολι του πάνω ςτο διάνυςμα όταν: (.
Μελέτη του ρόλου ανοσο-τροποποιητικής δράσεως της p38 µιτογονο-ενεργοποιηµένης κινάσης ( p38 MAPK ) Μαυρόπουλος Αθανάσιος, PhD ΕΙΣΑΓΩΓΗ-Ι H p38 MAPK ενεργοποιείται από τις ιντερλευκίνες IL-12 και IL-18
ΛΕΙΤΟΥΓΙΚΆ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ. 5 ο Εργαςτιριο Ειςαγωγι ςτθ Γραμμι Εντολϊν
ΛΕΙΤΟΥΓΙΚΆ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ 5 ο Εργαςτιριο Ειςαγωγι ςτθ Γραμμι Εντολϊν Τι είναι θ Γραμμι Εντολϊν (1/6) Στουσ πρϊτουσ υπολογιςτζσ, και κυρίωσ από τθ δεκαετία του 60 και μετά, θ αλλθλεπίδραςθ του χριςτθ με τουσ
ΠΡΩΙΜΕ ΕΠΙΠΣΩΕΙ ΣΗ ΠΑΧΤΑΡΚΙΑ ΣΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΤΣΗΜΑ ΣΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ
ΠΡΩΙΜΕ ΕΠΙΠΣΩΕΙ ΣΗ ΠΑΧΤΑΡΚΙΑ ΣΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΤΣΗΜΑ ΣΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ Κυριακή Παπαδοποφλου-Λεγμπζλου Λζκτορας Παιδιατρικής-Παιδοκαρδιολογίας ΑΠΘ ΔϋΠαιδιατρικι Κλινικι Νοςοκομείο «Παπαγεωργίου» Θεςςαλονίκθ Η
8 τριγωνομετρία. βαςικζσ ζννοιεσ. γ ςφω. εφω και γ. κεφάλαιο
κεφάλαιο 8 τριγωνομετρία Α βαςικζσ ζννοιεσ τθν τριγωνομετρία χρθςιμοποιοφμε τουσ τριγωνομετρικοφσ αρικμοφσ, οι οποίοι ορίηονται ωσ εξισ: θμω = απζναντι κάκετθ πλευρά υποτείνουςα Γ ςυνω = εφω = προςκείμενθ
Εγχειρίδιο Χρήςησ Προςωποποιημζνων Υπηρεςιών Γ.Ε.ΜΗ. (Εθνικό Τυπογραφείο)
Εγχειρίδιο Χρήςησ Προςωποποιημζνων Υπηρεςιών Γ.Ε.ΜΗ. (Εθνικό Τυπογραφείο) Ιοφνιοσ 2013 Περιεχόμενα: Ειςαγωγή... 3 1.Εθνικό Τυπογραφείο... 3 1.1. Είςοδοσ... 3 1.2. Αρχική Οθόνη... 4 1.3. Διεκπεραίωςη αίτηςησ...
Συγγραφι επιςτθμονικισ εργαςίασ. Η κορφφωςθ τθσ προςπάκειάσ μασ
Συγγραφι επιςτθμονικισ εργαςίασ Η κορφφωςθ τθσ προςπάκειάσ μασ Περίγραμμα Ειςήγηςησ Στάδια υλοποίθςθσ τθσ επιςτθμονικισ εργαςίασ Δομι επιςτθμονικισ / πτυχιακισ εργαςίασ Ζθτιματα ερευνθτικισ και ακαδθμαϊκισ
Ανϊτερεσ πνευματικζσ λειτουργίεσ Μνιμθ Μάκθςθ -Συμπεριφορά
Ανϊτερεσ πνευματικζσ λειτουργίεσ Μνιμθ Μάκθςθ -Συμπεριφορά Οδθγίεσ Προτείνεται να γίνει ςαφισ ο ρόλοσ κάκε τμιματοσ του ΚΝΣ και να αναδειχκεί θ ςχζςθ που ζχουν τα μζρθ αυτά με τισ ανϊτερεσ πνευματικζσ
Εισαγωγή στα Lasers. Γ. Μήτσου
Εισαγωγή στα Lasers Γ. Μήτσου Θζματα προσ ανάπτυξθ Η ανακάλυψθ του Laser Στακμοί ςτθν τεχνολογία Εφαρμογζσ Μοναδικζσ ιδιότθτεσ των Lasers Χωρικζσ ιδιότθτεσ τθσ δζςμθσ Κατανομι τθσ ζνταςθσ Συμφωνία Φαινόμενα
Γεωργικός Πειραματισμός ΙΙ ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΣΧΕΔΙΑ
ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΣΧΕΔΙΑ Συχνά ςυμβαίνει ςτα πρϊτα ςτάδια ενόσ βελτιωτικοφ προγράμματοσ να μθν υπάρχει επαρκι ποςότθτα γενετικοφ υλικοφ των νζων ςειρϊν, γεγονόσ που δυςχεράνει τθν πραγματοποίθςθ πειραμάτων αξιολόγθςθσ
ΕΦΑΡΜΟΓΕ ΒΑΕΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΗ ΝΟΗΛΕΤΣΙΚΗ. Φιλιοποφλου Ειρινθ
ΕΦΑΡΜΟΓΕ ΒΑΕΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΗ ΝΟΗΛΕΤΣΙΚΗ Φιλιοποφλου Ειρινθ Προςθήκη νζων πεδίων Ασ υποκζςουμε ότι μετά τθ δθμιουργία του πίνακα αντιλαμβανόμαςτε ότι ζχουμε ξεχάςει κάποια πεδία. Είναι ζνα πρόβλθμα το οποίο
Μέτρηςη τησ Εμφάνιςησ τησ Νόςου Νοςηρότητα : Επίπτωςη, Επιπολαςμόσ. Δρ. Ιωάννθσ Δετοράκθσ
Μέτρηςη τησ Εμφάνιςησ τησ Νόςου Νοςηρότητα : Επίπτωςη, Επιπολαςμόσ Δρ. Ιωάννθσ Δετοράκθσ Πληθυςμόσ : Η εξζλιξη τησ νόςου από υγιζσ άτομα ςε άτομα με βαθμό ςοβαρότητασ τησ νόςου που είναι μεταβαλλόμενοσ
Επίδραςθ επιγενετικών μθχανιςμών κατά τθ διάρκεια τθσ ηωισ. Εμμ. Μ. Καραβιτάκθσ Παιδίατροσ Επιμ. Α ΜΕΝΝ Γ.Ν.Χανίων
Επίδραςθ επιγενετικών μθχανιςμών κατά τθ διάρκεια τθσ ηωισ Εμμ. Μ. Καραβιτάκθσ Παιδίατροσ Επιμ. Α ΜΕΝΝ Γ.Ν.Χανίων ΣΟΧΟΙ ΣΗ ΠΑΡΟΤΙΑΗ οριςμόσ τθσ επιγενετικισ και των μθχανιςμϊν τθσ επίδραςθ επιγενετικϊν
Δομζσ Αφαιρετικότθτα ςτα Δεδομζνα
Δομζσ Αφαιρετικότθτα ςτα Δεδομζνα Περιεχόμενα Ζννοια δομισ Οριςμόσ δομισ Διλωςθ μεταβλθτϊν Απόδοςθ Αρχικϊν τιμϊν Αναφορά ςτα μζλθ μιασ δομισ Ζνκεςθ Δομισ Πίνακεσ Δομϊν Η ζννοια τθσ δομισ Χρθςιμοποιιςαμε
ΗΛΕΚΣΡΟΝΙΚΗ ΤΠΗΡΕΙΑ ΑΠΟΚΣΗΗ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΗ ΣΑΤΣΟΣΗΣΑ
ΗΛΕΚΣΡΟΝΙΚΗ ΤΠΗΡΕΙΑ ΑΠΟΚΣΗΗ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΗ ΣΑΤΣΟΣΗΣΑ Οδηγός Χρήσης Εφαρμογής Ελέγχου Προσφορών Αφοφ πιςτοποιθκεί ο λογαριαςμόσ που δθμιουργιςατε ςτο πρόγραμμα ωσ Πάροχοσ Προςφορϊν, κα λάβετε ζνα e-mail με
ΟΔΗΓΙΑ ΕΡΓΑΙΑ 7 (ΟΕ-07) ΔΙΑΧΕΙΡΙΗ ΕΞΟΠΛΙΜΟΤ Κωδικόσ Ζκδοςθ Ζγκριςθ ΟΔ-Λ-ΕΓΧ 2 θ /2017 ΟΕΦ-ΕΑ ΛΑΚΩΝΙΑ ΑΕ ΑΕ -ΕΟΠ
Α) 1. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Πριν τθν εφαρμογι των λιπάνςεων και τθν ζναρξθ των ψεκαςμϊν, είναι απαραίτθτο να γίνουν οι παρακάτω ζλεγχοι και ςυντθριςεισ ςτουσ λιπαςματοδιανομείσ και ςτα ψεκαςτικά μθχανιματα, ϊςτε να
Μθχανολογικό Σχζδιο, από τθ κεωρία ςτο πρακτζο Χριςτοσ Καμποφρθσ, Κων/νοσ Βαταβάλθσ
Λεπτζσ Αξονικζσ γραμμζσ χρθςιμοποιοφνται για να δθλϊςουν τθν φπαρξθ ςυμμετρίασ του αντικειμζνου. Υπενκυμίηουμε ότι οι άξονεσ ςυμμετρίασ χρθςιμοποιοφνται μόνον όταν το ίδιο το εξάρτθμα είναι πραγματικά
Εργαςτιριο Βάςεων Δεδομζνων
Εργαςτιριο Βάςεων Δεδομζνων 2010-2011 Μάθημα 1 ο 1 Ε. Σςαμούρα Σμήμα Πληροφορικήσ ΑΠΘ Σκοπόσ του 1 ου εργαςτθριακοφ μακιματοσ Σκοπόσ του πρϊτου εργαςτθριακοφ μακιματοσ είναι να μελετιςουμε ερωτιματα επιλογισ
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓIΑ. Επιμέλεια : Δρ. Ι. Δετοράκης
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓIΑ Επιμέλεια : Δρ. Ι. Δετοράκης ΣΙ ΕIΝΑΙ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓIΑ Επιδθμιολογία είναι θ μελζτθ τθσ κατανομισ μιασ νόςου ςτον πλθκυςμό και οι παράγοντεσ που επθρεάηουν ι προςδιορίηουν αυτι τθν κατανομι.
Εγχειρίδιο Χρήςησ Προςωποποιημζνων Υπηρεςιών Γ.Ε.ΜΗ. (Εθνικό Τυπογραφείο)
Εγχειρίδιο Χρήςησ Προςωποποιημζνων Υπηρεςιών Γ.Ε.ΜΗ. (Εθνικό Τυπογραφείο) Πάτρα, 2013 Περιεχόμενα: Ειςαγωγή... 4 1. Επιμελητήριο... Error! Bookmark not defined. 1.1 Διαχειριςτήσ Αιτήςεων Επιμελητηρίου...
Μάθημα 9 ο ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΕΙΚΟΝΙΚΗΣ ΜΝΗΜΗΣ
Μάθημα 9 ο ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΕΙΚΟΝΙΚΗΣ ΜΝΗΜΗΣ Ειςαγωγό Όπωσ είδαμε, ο χϊροσ εικονικϊν διευκφνςεων μνιμθσ που χρθςιμοποιεί κάκε διεργαςία, είναι αρκετά μεγαλφτεροσ από το χϊρο των φυςικϊν διευκφνςεων.
Έρεσνα για τις εσωκομματικές εκλογές της Νέας Δημοκρατίας
Έρεσνα για τις εσωκομματικές εκλογές της Νέας Δημοκρατίας Ιανοσάριος 2016 2 ΣΑΤΣΟΣΗΣΑ ΕΡΕΤΝΑ Η ζρευνα πραγματοποιικθκε ςτο ςφνολο τθσ επικράτειασ. Σο δείγμα ανιλκε ςε 930 άτομα, άνδρεσ και γυναίκεσ, 18
Διαγωνιςμόσ "Μακθτζσ ςτθν Ζρευνα (ΜΕΡΑ) 2011-2012"
Διαγωνιςμόσ "Μακθτζσ ςτθν Ζρευνα (ΜΕΡΑ) 2011-2012" Ο Διαγωνιςμόσ «ΜΕΡΑ» προκθρφςςεται από το 2001 ςε ετιςια βάςθ, ωσ αποτζλεςμα τθσ διαπίςτωςθσ ότι θ καλλιζργεια πνεφματοσ δθμιουργικότθτασ και πρωτοβουλίασ
Βενιοφ Αναςταςία 1, Σεντολοφρησ Αναςτάςιοσ 2,, Κοντοδημόπουλοσ Νικόλαοσ 1, Νιάκασ Δημήτριοσ 1, Μάρκου Γεωργία 2, Σεντολοφρησ Νικόλαοσ 2
ΠΟΙΟΣΗΣΑ ΖΩΗ ΑΘΕΝΩΝ ΜΕ ΔΙΑΒΗΣΙΚΟ ΠΟΔΙ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΣΕ ΠΟΤ ΣΗΝ ΕΠΗΡΕΑΖΟΤΝ Βενιοφ Αναςταςία 1, Σεντολοφρησ Αναςτάςιοσ 2,, Κοντοδημόπουλοσ Νικόλαοσ 1, Νιάκασ Δημήτριοσ 1, Μάρκου Γεωργία 2, Σεντολοφρησ Νικόλαοσ
ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΚΆ ΤΣΉΜΑΣΑ. 2 ο Εργαςτιριο Διαχείριςθ Διεργαςιϊν
ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΚΆ ΤΣΉΜΑΣΑ 2 ο Εργαςτιριο Διαχείριςθ Διεργαςιϊν Τπόβακρο (1/3) τουσ παλαιότερουσ υπολογιςτζσ θ Κεντρικι Μονάδα Επεξεργαςίασ (Κ.Μ.Ε.) μποροφςε κάκε ςτιγμι να εκτελεί μόνο ζνα πρόγραμμα τουσ ςφγχρονουσ
Ρεριβαλλοντικι Οργάνωςθ. για τθν Ρροςταςία των Υδάτινων Οικοςυςτθμάτων
Ζκκεςθ αποτελεςμάτων ερωτθματολογίων ςτο πλαίςιο τθσ ςυμμετοχισ τθσ isea, ςτισ δράςεισ τθσ Διεφκυνςθσ Διαχείριςθσ Αςτικοφ Ρεριβάλλοντοσ του Διμου Θεςςαλονίκθσ: «Θάλαςςα και πράςινο οι δυο πνεφμονεσ τθσ
Ψυχικι Υγεία και Χρόνια Σωματικι Νόςοσ ςτθν εποχι τθσ Κρίςθσ
Ψυχικι Υγεία και Χρόνια Σωματικι Νόςοσ ςτθν εποχι τθσ Κρίςθσ Αλλθλεπίδραςθ υποςτρϊματοσ και περιβάλλοντοσ: γενετικοί δείκτεσ, ψυχολογικι ανκεκτικότθτα και κατάκλιψθ ςτθν εποχι τθσ κρίςθσ Φωτεινι Δελι,
Γ' ΛΥΚΕΙΟΥ Η ΤΑΞΗ ΤΗΣ ΤΕΛΙΚΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ. Στθ ΓϋΛυκείου οι Ομάδεσ Προςανατολιςμοφ είναι τρεισ:
Γ' ΛΥΚΕΙΟΥ Η ΤΑΞΗ ΤΗΣ ΤΕΛΙΚΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Στθ ΓϋΛυκείου οι Ομάδεσ Προςανατολιςμοφ είναι τρεισ: 1. Ομάδα Ανκρωπιςτικών Σπουδών 2. Ομάδα Οικονομικών, Πολιτικών, Κοινωνικών & Παιδαγωγικών Σπουδών 3. Ομάδα Θετικών
Α ΕΚΦΕ ΑΝ. ΑΤΤΙΚΗΣ Υπ. Κ. Παπαμιχάλθσ. Μζτρηςη του λόγου γ=c P /C V των αερίων με τη μζθοδο Clement Desormes
Α ΕΚΦΕ ΑΝ. ΑΤΤΙΚΗΣ Υπ. Κ. Παπαμιχάλθσ Μζτρηςη του λόγου γ=c P /C V των αερίων με τη μζθοδο Clement Desormes Στόχοι 1. Ανάλυςθ τθσ λειτουργίασ τθσ πειραματικισ διάταξθσ 2. Εφαρμογι των νόμων τθσ κερμοδυναμικισ
Α) Ενδεικτικϋσ απαντόςεισ των θεμϊτων
Πανελλόνιεσ εξετϊςεισ Γ Τϊξησ 2011 Ανϊπτυξη Εφαρμογών ςε Προγραμματιςτικό Περιβϊλλον ΘΕΜΑ Α Α) Ενδεικτικϋσ απαντόςεισ των θεμϊτων Α1. Σ/Λ 1. Σωςτι 2. Σωςτι 3. Λάκοσ 4. Λάκοσ 5. Λάκοσ Α2. Σ/Λ 1. Σωςτι 2.
Πειραματικι Ψυχολογία (ΨΧ66)
Πειραματικι Ψυχολογία (ΨΧ66) Διδάςκουςα: Αλεξάνδρα Οικονόμου Παρουςίαςη διαλζξεων: Πζτροσ Ροφςςοσ Διάλεξη 1 Ειςαγωγι Αντικείμενο και τρόποσ λειτουργίασ του μακιματοσ Τι είναι επιςτιμθ; Καλωςορίςατε ςτο
Ιςοηυγιςμζνα δζντρα και Β- δζντρα. Δομζσ Δεδομζνων
Ιςοηυγιςμζνα δζντρα και Β- δζντρα Δομζσ Δεδομζνων Περιεχόμενα Ιςοηυγιςμζνα δζντρα Μζκοδοι ιςοηφγιςθσ δζντρων Μονι Περιςτροφι Διπλι Περιςτροφι Β - δζντρα Ιςοηυγιςμζνα δζντρα Η μορφι ενόσ δυαδικοφ δζντρου
Ανάπτυξη Εφαρμογών με Σχεςιακέσ Βάςεισ Δεδομένων
Ανάπτυξη Εφαρμογών με Σχεςιακέσ Βάςεισ Δεδομένων Δρ. Θεοδώρου Παύλοσ theodorou@uoc.gr Περιεχόμενα Τι είναι οι Βάςεισ Δεδομζνων (DataBases) Τι είναι Σφςτθμα Διαχείριςθσ Βάςεων Δεδομζνων (DBMS) Οι Στόχοι
ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΟ 11 12 (Β - Γ Λυκείου)
ΕΠΙΠΕΔΟ 11 12 (Β - Γ Λυκείου) 19 Μαρτίου 2011 10:00-11:15 3 point/μονάδες 1) Στθν πιο κάτω εικόνα πρζπει να υπάρχει αρικμόσ ςε κάκε κουκκίδα ϊςτε το άκροιςμα των αρικμϊν ςτα άκρα κάκε ευκφγραμμου τμιματοσ
Βαςεις δεδομενων 1. Δρ. Αλζξανδροσ Βακαλουδθσ
Βαςεις δεδομενων 1 Δρ. Αλζξανδροσ Βακαλουδθσ επικοινωνια Email: avakaloudis@hotmail.com Website: http://teiser.alvak.gr Ερωτιςεισ Στο ΤΕΙ Σερρϊν Δευτζρα, Τριτθ (κατοπιν ςυννενόθςθσ) Σιμερα Μοντζλο οντοτιτων
ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ
ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥ Ειςαγωγή Τπάρχουν τρία επίπεδα ςτα οποία καλείςτε να αξιολογιςετε το εργαςτιριο D-ID: Νζα κζματα Σεχνολογία Διδακτικι Νέα θέματα Σο εργαςτιριο κα ειςαγάγουν τουσ ςυμμετζχοντεσ
Βιολογία Γενικισ παιδείασ Γ Λυκείου. 4. Σε ποια από τισ παρακάτω αςκζνειεσ κα μποροφςε να είναι αποτελεςματικι θ πενικιλίνθ :
4. Σε ποια από τισ παρακάτω αςκζνειεσ κα μποροφςε να είναι αποτελεςματικι θ πενικιλίνθ : Α. ςτθν αμοιβαδοειδι δυςεντερία Β. ςτθν πολιομυελίτιδα Γ. ςτθ χολζρα Δ. ςτθν αςκζνεια του φπνου 10. Οι λεμοφριοι,
ΕΡΓΑΣΗΡΙΟ ΕΦΑΡΜΟΜΕΝΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ
Στο εργαςτιριο αυτό κα δοφμε πωσ μποροφμε να προςομοιϊςουμε μια κίνθςθ χωρίσ τθ χριςθ εξειδικευμζνων εργαλείων, παρά μόνο μζςω ενόσ προγράμματοσ λογιςτικϊν φφλλων, όπωσ είναι το Calc και το Excel. Τα δφο
Δ ιαγώνιςμα ς το μάθημα Ανάπτυξη Εφαρμογών ςε Προγ ραμματιςτικό Περιβάλ λον
Δ ιαγώνιςμα ς το μάθημα Ανάπτυξη Εφαρμογών ςε Προγ ραμματιςτικό Περιβάλ λον Ο ν ο μ α τ ε π ώ ν υ μ ο : _ Θ Ε Μ Α 1 ο Α. Ν α χ α ρ α κ τ θ ρ ι ς τ ο φ ν ο ι α κ ό λ ο υ κ ε σ π ρ ο τ ά ς ε ι σ μ ε τ ο
Αυτόνομοι Πράκτορες. Αναφορά Εργασίας Εξαμήνου. Το αστέρι του Aibo και τα κόκαλα του
Αυτόνομοι Πράκτορες Αναφορά Εργασίας Εξαμήνου Το αστέρι του Aibo και τα κόκαλα του Jaohar Osman Η πρόταςθ εργαςίασ που ζκανα είναι το παρακάτω κείμενο : - ξ Aibo αγαπάει πάρα πξλύ ρα κόκαλα και πάμρα ρα
«Χάρβεϊ» *Art therapy* Αριάδνθ Λεγάκθ
«Χάρβεϊ» *Art therapy* Αριάδνθ Λεγάκθ *Art therapy* H Art therapy, ι αλλιϊσ θεραπεία τέχνησ, είναι μια μορφι κεραπείασ που χρθςιμοποιεί τθ δθμιουργικι διαδικαςία μζςω τθσ τζχνθσ, για να βελτιϊςει τθ φυςικι
ΕΝΟΤΗΤΑ 2: ΤΟ ΛΟΓΙΣΜΙΚΟ ΤΟΥ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΗ. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Γνωριμία με το λογιςμικό του υπολογιςτι
ΕΝΟΤΗΤΑ 2: ΤΟ ΛΟΓΙΣΜΙΚΟ ΤΟΥ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΗ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Γνωριμία με το λογιςμικό του υπολογιςτι Λογιςμικό (Software), Πρόγραμμα (Programme ι Program), Προγραμματιςτισ (Programmer), Λειτουργικό Σφςτθμα (Operating
ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΘΘ ΝΕΡΟΤ!!!!
ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΘΘ ΝΕΡΟΤ!!!! Χωρίσ νερό δεν μπορεί να υπάρξει ανκρϊπινθ ηωι! Ζνασ μζςοσ άνκρωποσ μπορεί να αντζξει χωρίσ τροφι 2 μινεσ, ενϊ χωρίσ νερό μόνο 2-3 μζρεσ. Αν ο ανκρϊπινοσ οργανιςμόσ χάςει μεγάλθ ποςότθτα
Εγχειρίδιο Χριςθσ τθσ διαδικτυακισ εφαρμογισ «Υποβολι και παρακολοφκθςθ τθσ ζγκριςθσ Εκπαιδευτικών Πακζτων»
Εγχειρίδιο Χριςθσ τθσ διαδικτυακισ εφαρμογισ «Υποβολι και παρακολοφκθςθ τθσ ζγκριςθσ Εκπαιδευτικών Πακζτων» Το Πλθροφοριακό Σφςτθμα τθσ δράςθσ «e-κπαιδευτείτε» ζχει ςτόχο να αυτοματοποιιςει τισ ακόλουκεσ
ΓΕΦΤΡΟΠΟΙΪΑ: ΜΟΝΙΜΑ ΚΑΙ ΚΙΝΗΣΑ ΦΟΡΣΙΑ. ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ Ε. ΜΠΙΣΚΙΝΗΣ Τμήμα Πολιτικών Μηχανικών Τ.Ε. Τ.Ε.Ι. Δυτικής Ελλάδας
1 ΓΕΦΤΡΟΠΟΙΪΑ: ΜΟΝΙΜΑ ΚΑΙ ΚΙΝΗΣΑ ΦΟΡΣΙΑ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ Ε. ΜΠΙΣΚΙΝΗΣ Τμήμα Πολιτικών Μηχανικών Τ.Ε. Τ.Ε.Ι. Δυτικής Ελλάδας Μόνιμα Φορτία Ίδιον Βάροσ (για Οπλιςμζνο Σκυρόδεμα): g=25 KN/m 3 Σε οδικζσ γζφυρεσ πρζπει
Η άςκθςθ αποτελεί τροποποιθμζνθ εκδοχι του κζματοσ φυςικισ, τθσ Ευρωπαϊκισ Ολυμπιάδασ Φυςικών Επιςτθμών 2009_επιμζλεια κζματοσ: Κώςτασ Παπαμιχάλθσ
ΕΚΦΕ Αχαρνών Η άςκθςθ αποτελεί τροποποιθμζνθ εκδοχι του κζματοσ φυςικισ, τθσ Ευρωπαϊκισ Ολυμπιάδασ Φυςικών Επιςτθμών 9_επιμζλεια κζματοσ: Κώςτασ Παπαμιχάλθσ Εφαρμογζσ τθσ Αρχισ του Αρχιμιδθ & τθσ ςυνκικθσ