ΑΣΘΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ

Transcript

1 ΑΣΘΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΜΟΝΑΔΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- Κ.Ε.Θ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ

2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΛΕΙΩΝΜΥΙΚΩΝΙΝΩΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ: Βρογχόσπασμος Bρογχική υπεραντιδραστικότητα Υπερτροφία/ Υπερπλασία Απελευθέρωση φλεγμονωδών Διαβιβαστών β2-διεγέρτες Αντιχολινεργικά ANAKOYΦΙΣΤΙΚΑ Θεοφυλλίνη ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ: Ενεργοποίηση/ Διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων Κορτικοειδή Οίδημα βλεννογόνου Καταστροφή Επιθηλίου Αντιλευκοτριένια Πάχυνση Βασικής Μεμβράνης anti-ige ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ/ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ

3 Παρά τη θεραπεία με ICS ή ICS + LAB, το 72% των ασθενών δεν ελεγχόταν καλά σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο (ACQ- Asthma Control Questionnaire) INSPIRE study (n=3,415) 51% uncontrolled (poor) 28% well controlled ACQ-6 summary score Well controlled: 0.0 to 0.74 Not well controlled: 0.75 to 1.5 Uncontrolled: >1.5 21% not well controlled Partridge MR, et al. BMC Pulm Med 2006

4 ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εκτίμηση της μοίρας του εισπνεόμενου φαρμάκου in-vivo. Κατανόηση της σημασίας του μεγέθους των εισπνεομένων σωματιδίων και της διαμέτρου του βρογχικού δένδρου. Επίγνωση της διαφορετικής εναπόθεσης στον πνεύμονα, ανάλογα με την τεχνική εισπνοής.

5 4 ΤΥΠΟΙ ΣΥΣΚΕΥΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟ (Στερεό ή Υγρό) MDI/DPI ΝΕΦΕΛΟΠΟΙΗΤΕΣ ΕΥΧΡΗΣΤΑ ΕΤΟΙΜΑ ΓΙΑ ΧΡΗΣΗ ΟΓΚΩΔΗ (>1ml) ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ MDI DPI ΣΤΑΘΕΡΗ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟ Jet Ultrasound ΣΟΒΑΡΗ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΑΝΑΠΕΡΚΕΙΑ

6 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 20% ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ 80% ΚΑΤΑΠΙΝΟΝΤΑΙ ΟΥΡΑ

7 ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ 1. ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ Τα σωματίδια δεν μπορούν να ακολουθήσουν την πορεία των βρόγχων και συγκρούονται με τα τοιχώματα των αεραγωγών. 2. ΚΑΘΙΖΗΣΗ Τα σωματίδια καθιζάνουν στους αεραγωγούς λόγω βαρύτητας

8 ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ; Inflammatory index (activated eosinophils/mm) Airways > 2mm mm Airways < 0.5 mm Hamid et al, J Allergy Clin Immunol 100: (1997)

9 ΜΕΓΕΘΟΣ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ (microns) ΤΟΠΙΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟ ΤΗΤΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ > 5 ΣΤΟΜΑ/ ΟΙΣΟΦΑΓΟΣ ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΔΡΑΝΕΣ ΑΝ ΚΑΤΑΠΟΘΕΙ ΑΠΟΡΡΟΦΑΤΑΙ ΑΠΟ ΓΕΣ ΑΝΩΤΕΡΟΙ / ΚΕΝΤΡΙΚΟΙ ΑΕΡΑΓΩΓΟΙ 2 5 ΑΝΩΤΕΡΟΙ < 2 ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΙ ΑΕΡΑΓΩΓΟΙ / ΚΥΨΕΛΙΔΕΣ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟ ΚΑΠΟΙΑ ΤΟΠΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΌ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΜΕΓΑΛΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

10 ΜΕΣΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ (CS, β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ)

11 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΣΤΟ ΙΔΙΟ ΑΤΟΜΟ Leach CL et al. Presented at the ATS, 2000

12 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ Εξαρτάται από: 1. Μορφολογία αεραγωγών 2. Ταχύτητα σωματιδίων 3. Μέγεθος σωματιδίων

13 Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΕΝΤΟΠΙΖΕΤΑΙ ΣΕ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥΣ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ Άσθμα: δείκτες φλεγμονής περιφερικοί αεραγωγοί (<2μm) κεντρικοί αεραγωγοί (>2μm) κύτταρα Τ λεμφοκύτταρα Ολικά ηωσινόφιλα Ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα Μαστοκύτταρα ERJ 2002; 20:

14 ΟΙ ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΙ ΑΕΡΑΓΩΓΟΙ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΤΟ 80-90% ΤΗΣ ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΣ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Γενιά 0-8 Γενιά 9-23 Όγκος: Επιφάνεια: 50 ml Όγκος: 290 cm 2 Επιφάνεια: 4500 ml 140 m 2 Rozanek M. et al PWASET 2007; 24:

15 Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟΥΣ ΜΙΚΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ ΣΥΝΔΕΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΝΥΧΤΕΡΙΝΟ ΑΣΘΜΑ 40 Μη νυχτερινό άσθμα (n=10) 40 Νυχτερινό άσθμα (n=11) (26.4, 57.1)* ηωσινόφιλα ( 10 3 /mm 3 ) (0.7, 5.9) (0.0, 13.3) Airway (5.4, 14.5) (2.7, 16.8)** Alveolar (0.0, 2.0) Airway (0.0, 1.4)*** (2.1, 35.2)*** Alveolar 4 PM 4 AM. *p=0.005 vs. **, *p=0.05 vs. *** Kraft M et al AJRCCM 1996 Martin et al. JACI. 2002

16 Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟΥΣ ΜΙΚΡΟΥΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΥΣ ΟΔΗΓΕΙ ΣΕ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΡΟΗ ΤΟΥ ΑΕΡΑ Kraft et al AJRCCM 2001;163:1551

17 % ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΜΕ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΥΣΚΕΥΕΣ Συμβατικά αερολύματα (p-mdis) Συμβατικά αερολύματα με αεροθάλαμο Αερολύματα HFA Αερολύματα ενεργοποιούμενα με την αναπνοή Συσκευή Turbuhaler (χαμηλή εισπνευστική ροή) Συσκευή Turbuhaler (υψηλή εισπνευστική ροή) Diskus Aerolizer 4-15% 25-35% 35-56% 59% 15% 28-32% 15% 20-32%

18 Τεχνολογία Modulite (μικροσωματιδιακού αερολύματος) στοχεύσουμε στους περιφερικούς αεραγωγούς : Ομοιόμορφη κατανομή σε όλο τον πνεύμονα Το εκνέφωμα σε κάθε puff είναι X 3 πιο παρατεταμένο και με μικρότερη ταχύτητα, σε σχέση με τα MDIs, ΔΙΑΣΦΑΛΙΖΟΝΤΑΣ ευκολότερη συμμόρφωση, εφόσον ο ασθενής έχει περισσότερο χρόνο για να εισπνεύσει. κεντρικοί αεραγωγοί 48-52% περιφερικοί αεραγωγοί 42-48% Nicolini et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008;4(5):1-11

19 Ποικιλομορφία της περιοχής του λάρυγγα: η αποφασιστικής σημασίας μεταβλητή της πνευμονικής εναπόθεσης

20 ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Μετά την εισπνοή το φάρμακο εναποτίθεται: στο στόμα στους πνεύμονες στη συστηματική κυκλοφορία Η εναπόθεση στους πνεύμονες εξαρτάται από: τη διάμετρο των αεραγωγών την τεχνική εισπνοής τη εκπεμπόμενη δόση

21 ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ Αποτελούν την αποτελεσματικότερη αντιφλεγ-μονώδη αγωγή για το επίμονο άσθμα. Είναι αποτελεσματικά στη: - των συμπτωμάτων - Βελτίωση της ποιότητας ζωής - Βελτίωση της PEF, FEV1 - BH - θνησιμότητας - παροξύνσεων - Έλεγχο φλεγμονής των αεραγωγών.

22 ΠΟΙΑ ΕIΝΑΙ Η ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ICS ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ- ΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

23 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ HPA ΑΞΟΝΑ Stress Υψηλότερα εγκεφαλικά κέντρα ΥΠΟΦΥΣΗ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ CRF ACTH ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ Biofeedback ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ cortex

24 ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ Φυσιολογική ημερήσια παραγωγή CS mg (10 25 mg cortisol) Boulet et al. 1998

25 ΚΟΣΤΟΣ/ΟΦΕΛΟΣ 100 PEF morning Effect (% of maximum) Cortisol suppression (post co-syntropin) 0 Busse et al Daily dose (µg) 3200

26 ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ META 6 w. ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 1200 Budesonide Turbuhaler 800 µg bid nmol/l µg bid 3200 µg bid Oral prednisone 10 mg bid Placebo n = Hours since start of ACTH infusion Aaronson et al. 1998

27 ΠΡΩΪΝΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ * Placebo Budesonide 800 µg daily Budesonide 1600 µg daily Budesonide 3200 µg daily Prednisone 10 mg once daily 0 Baseline End of treatment Mean basal plasma cortisol (nmol/l) Aaronson et al * p=0.025

28 ΣΙΓΜΟΕΙΔΗΣ ΚΑΜΠΥΛΗ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ-ICS ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ, integrated 24 hours sample % of placebo µg bid Budesonide pmdi Fluticasone pmdi n = 21 Relative potency 3.7 ( ) Boorsma et al. 1996

29 Dose response curves % of placebo Cortisol suppression, AUC 0-24 Budesonide Turbuhaler Fluticasone Diskhaler Relative potency 1.7 (1.3, 2.4) bid dose (µg) Grahnén et al. 1997

30 ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΣΕ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΥΣ % from placebo (AUC 0-20 ) % p<0.05 Bud 400 µg Bud 1600 µg FP 400 µg FP 2000 µg * * = 95% confidence interval Derom et al. 1996

31 ΙΣΤΙΚΗ ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ GCSs ΤΡΑΧΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΙΟΙ ΒΡΟΓΧΟΙ Tissue radioactivity (pmol/g/adm.nmol) Mean (95% CI) Bud 3.3% min 2 h 6 h Time after instillation FP 24 h 0.09% Miller-Larsson et al. 1998

32 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ICS ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ MDIs Ciclesonide 52% Fluticasone 16% Budesonide 5-12% BDP HFA MDI 51% DPIs Different flow rates Budesonide Turbuhaler 17-39% Budesonide Novolizer 19-32% Budesonide Airmax 28-30% One flow rate Budesonide Clickhaler 27% Fliticasone Diskus 13%

33 In vivo ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ CSs Inhaled steroids GI Lung Inactive metabolites Liver First pass metabolism in liver Pedersen and O Byrne, 1997

34 ΚΑΘΑΡΣΗ (CL) CL (L/h) BMP FLU TAA BUD FP CIC Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:400. Derendorf H. Respir Med 1997;91(suppl A):22.

35 Dose response ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΑΘΜΑΤΙΚΟΥΣ Mean change from baseline Morning PEF (L/min) Two-week interval Budesonide Turbuhaler 100 µg bid 200 µg bid 400 µg bid 800 µg bid Placebo Busse et al. 1998

36 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ CFC pmdi Dry Powder Budesonide Turbuhaler BDP 2? Fluticasone Diskhaler Pedersen and O Byrne, 1997 and Barnes et al. 1998

37 ANΤΙΑΣΘΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ICS CFC pmdi Dry Powder Budesonide 1 2 BDP 1 1 Fluticasone 2? 2 Pedersen and O Byrne 1997 Barnes et al. 1998

38 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ CFC pmdi Dry Powder Budesonide Turbuhaler BDP 0.5? Fluticasone Diskhaler Pedersen and O Byrne, 1997 and Barnes et al. 1998

39 YΠΟΛΟΓΙΖΟΜΕΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Medication Topical potency Receptor binding affinity Receptor binding half-life BDP hours Bud hours Flun hours FP hours TAAC hours National Heart, Lung and Blood Institute, 1997

40 BUDESONIDE CH 2 OH C=O HO O O C H C 3 H 7 O = Brattsand and Axelsson, 1997

41 ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ CH 2 OH microsomes ATP CoA O = CH 2 O-C-(CH 2 ) n CH 3 HO C=O O H O C C 3 H 7 HO C=O O H O C C 3 H 7 = O lipase = O Budesonide Budesonide-21-fatty acid ester Tunek et al. 1997

42 ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟ Nucleus GC-receptor Budesonide Budesonide esterification lipolysis ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ airway selectivity Budesonide esters INACTIVE! Miller-Larsson et al and Wieslander et al. 1997

43 ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ Budesonide Budesonide oleate 15 pmol/g (pat 1) 6.0 (pat 2) 11.8 (pat 3) 12.3 (pat 4) 14.8 (pat 5) 17.0 (pat 6) Time after dose (hrs) Thorsson et al. 1998

44 ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗΣ 800 µg once daily 100 With budesonide esterification %Lung %Systemic Without budesonide esterification Time (hrs) Edsbäcker and Jendbro, 1998

45 ΒΕΛΤΙΩΝΟΝΤΑΣ ΤΟ ΚΟΣΤΟΣ/ΟΦΕΛΟΣ CH 2 OH HO C=O O H O C C 3 H 7 O = Budesonide ΠΝΕΥΜΟΝΑΣ ΥΠΟΛΟΙΠΟ ΣΩΜΑ High intrinsic activity High airway binding Low tissue retention Rapid systemic elimination Low oral availability High lung deposition Low GI deposition

46 ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ ΔΟΣΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟ Χαμηλή Μέτρια Υψηλή ημερήσια δόση ημερήσια δόση ημερήσια δόση (μg) (μg) (μg) Beclomethasone CFC > > Beclomethasone HFA > >500 Fluticasone > > Budesonide > > Ciclesonide > > Mometasone furoate > > Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines, 2008 Update

47 ΑΕ ICS (ΤΟΠΙΚΕΣ) Οροφαρυγγική καντιτίαση (σικλεσονίδη). Δυσφωνία. Βήχας από ερεθισμό των ανώτερων αεραγωγών.

48 ΑΕ (ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ) Συσκευή. Συστηματική απορρόφηση. Μεταβολισμό από ήπαρ (ανενεργοί μεταβολίτες). Χρόνος ημιζωής του κλάσματος (πνεύμονας, έντερο). 400μg BUD (CIC,FP)

49 TO ΚΑΠΝΙΣΜΑ MEIΩΝΕΙ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ICS KI EΠΟΜΕΝΩΣ ΟΙ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΙ ΠΟΥ ΚΑΠΝΙΖΟΥΝ ΑΠΑΙΤΟΥΝ ΥΨΗΛΟΤΕΡΕΣ ΔΟΣΕΙΣ

50 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ β2-αγωνιστεσ

51 ΤΑΞΕΙΣ β 2 -αγωνιστών ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Τ Α Χ Ε Ι Α Ταχεία έναρξη, μικρή διάρκεια inh terbutaline inh salbutamol ταχεία έναρξη, μεγάλη διάρκεια inh formoterol Θ ΕΡ Α Π ΕΙ Α Β Ρ Α Δ Ε Ι Α βραδεία έναρξη, μικρή διάρκεια terbutaline p.os salbutamol p.os formoterol p.os ΜΙΚΡΗ βραδεία έναρξη, μεγάλη διάρκεια inh salmeterol oral bambuterol ΜΕΓΑΛΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Δ Ι Α Τ Η Ρ Η Σ Η Σ

52 ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΤΑΞΥ β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ: Τρόπος δράσης στην περιοχή του β 2 -υποδοχέα Ισχύς Δραστικότητα (πχ. πλήρης/μερικός αγωνιστής) Ειδικότητα

53 ΧΗΜΙΚΕΣ ΔΟΜΕΣ HO CH 2 OH CH 3 HO CH 2 OH HO CHCH 2 NH CH 3 HO CHCH 2 NH (CH 2 ) 6 O (CH 2 ) 4 CH 3 Salbutamol: βραχεία άλυσος Salmeterol: μακρά άλυσος O H HO N H OH CH 3 CHCH 2 NHCHCH 2 CH 3 O Formoterol: μεσαίου μεγέθους άλυσος HO HO OH CH 3 CHCH 2 NHCHCH 2 Fenoterol O H

54 ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ - Έχει προταθεί αυτό το μοντέλο για να εξηγηθεί η έναρξη δράσης και η διάρκεια δράσης των β 2 -διεγερτών - Στηρίζεται στη λιπιδική διπλοστοιβάδα που υπάρχει στην κυτταρική μεμβράνη

55 ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ Υδατική βιοφάση Κυτταρική μεμβράνη με ß 2 -υποδοχέα Σαλβουταμόλη Υδρόφιλη Ταχεία έναρξη Βραχεία διάρκεια Φορμοτερόλη Μέτρια Λιπόφιλη Ταχεία έναρξη Μακρά διάρκεια Σαλμετερόλη Λιπόφιλη Αργή έναρξη Μακρά διάρκεια Anderson., Life Sci 1993

56 ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ The exosite binding hypothesis HOH 2 C HO -HO CH NH - CH CH CH - 2 CH 2 CH 2 CH O - CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 Active site Exo-site ß 2 -receptor Johnson, Med Res Rev, 1995

57 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ Maximal possible relaxation (100%) 50% relaxation for formoterol Δ Potency 50% relaxation for salmeterol Log (mol l -1 ) Formoterol Salmeterol Terbutaline Källström et al., Br J Pharmacol 1994

58 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Μικροκινητικό μοντέλο β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ διάχυσης Relaxation (%) 100 max. relaxation for formoterol 50 max. relaxation for salmeterol Δ Efficacy Formoterol Log (mol l -1 ) Salmeterol Terbutaline Källström et al., Br J Pharmacol 1994

59 ΣΥΓΓΕΝΕΙΕΣ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ pk I (affinity) Competing agonist ß1 receptor ß2 receptor Selectivity ß2 / ß1 Isoprenaline Salmeterol Formoterol Fenoterol Salbutamol Selectivity is the ratio of the inhibition constants 10 (pk I ß 2 -pk I ß 1 ) Roux et al., AJRCCM 1996

60 Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά της φορμοτερόλης Είναι μετρίως λιπόφιλη, άοσμη, μη υγροσκοπική και ελαφρά διαλυτή στο νερό και στα υδατικά διαλύματα Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη εμφανίζει μακρά διάρκεια δράσης, ενώ η συστηματικά χορηγούμενη έχει βραχεία διάρκεια δράσης Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη έχει ταχεία έναρξη δράσης & μακρά διάρκεια δράσης Εμφανίζει υψηλή δραστικότητα Είναι πλήρης διεγέρτης Εμφανίζει υψηλή εκλεκτικότητα

61 Μετρούμενη δόση 12 μg ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ Πνευμονική εναπόθεση 3,5μg Πυλαία φλέβα Ήπαρ Συστηματική βιοδιαθεσιμότητα 5,0μg Γαστρ/ρικό 5,5μg Μεταβολισμός 4μg Το συνολικό ποσοστό που πηγαίνει συστηματική κυκλοφορία είναι το άθροισμα του ποσοστού που εναποτίθεται στους πνεύμονες και του ποσοστού που καταπίνεται και διαφεύγει από τον μεταβολισμό 1ης διόδου

62 ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ -ΤΑΧΕΙΑ ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ FEV 1 (% αύξηση από την αρχική τιμή) 25 3 min, (p<0.05) 18 µg FOR 20 9 µg FOR µg SALMETEROL Placebo Λεπτά 60 Palmqvist et al. ERJ 1997

63 ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ- ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΟΞΥ ΒΡΟΓΧΟΣΠΑΣΜΟ 3 min ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΙΣΠΝΟΗ Formoterol 9 μg ** Salbutamol 50 μg Salmeterol 50 μg Placebo FEV (%) Politiek et al, ERJ 1999

64 ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ - ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ FEV 1 (L) 2.8 *** p <0.001 γιαόλεςτιςδόσειςφορμοτερόληςκαι σαλμετερόλης σε σύγκριση με placebo στις 12 ώρες µg FOR 9 µg FOR 2.2 *** 50 µg SALΜΕΤEROL Placebo Ωρες Palmqvist et al. ERJ 1997

65 ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ - ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Formoterol 24µg Formoterol 12µg Formoterol 6µg Salbutamol 400µg Placebo FEV 1 (L) NS NS NS NS NS NS NS ** *** Wallin A et al. Thorax 1993 Χρόνος (Ωρες)

66 ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ -MAKΡΑ ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Μετρούμενη στην τελευταία επίσκεψη της 3-μηνης μελέτης FEV 1 (mean % change from baseline) nd dose of salbutamol Formoterol 24µg Formoterol 12µg Salbutamol 200µg Placebo Ωρες μετα τη χορήγηση Levin DC et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 (abstract) and data on file, Novartis Pharma AG

67 ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ihn vs per os φορμοτερόλη Πρώτα πειράματα σε ανθρώπους Εισπνεόμενη Per os Βρογχοδιασταλτική ικανότητα (%) φορμοτερόλη 6 µg σαλβουταμόλη 100 µg σαλβουταμόλη 4 mg φορμοτερόλη 80 µg Χρόνος (hrs) Χρόνος (hrs) Löfdahl and Svedmyr, Allergy 1989

68 H ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΑΡΕΧΕΙ ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ (ανταπόκριση στη μεταχολίνη) Διπλασιασμός Δόσεων Μεταχολίνης Formoterol Salmeterol Δόση 1 Δόση 2 Δόση 3 Formoterol 12 Formoterol 60 Formoterol 120 Salmeterol 50 Salmeterol 250 Salmeterol 500 Palmqvist M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

69 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΑΡΕΧΕΙ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΚΑΙ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Πρίν τη χορήγηση PEF (πρωινή) (L/min) Formoterol 24µg b.i.d. Διπλή -τυφλήανοικτή παρακολούθηση Formoterol 12µg b.i.d. Salbutamol 400µg q.i.d. Αλλαγή σε θεραπεία φορμοτερόλης Μήνες ical trial report DP/RD2 (data on file, Novartis Pharma AG) and Maesen FPV et al. Eur Respir J 1994 (abstract)

70 ΗΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ τις εισπνοές διάσωσης 2 Ημερήσια χρήση Τακτική χρήση φορμοτερόλης Τακτική χρήση σαλβουταμόλης Κατ'επίκληση χρήση σαλβουταμόλης Αριθμός εισπνοών Βραδυνή χρήση * * * * * * Aρχική περίοδος 2 εβδομάδων Διπλή τυφλή περίοδος 6 μηνών Τελευταία εβδομάδα διπλής τυφλής περιόδου Στατιστικα σημαντική vs *κατ επίκληση χρήση σαλβουταμόλης; τακτική χρήση σαλβουταμόλης FitzGerald JM et al. JACI 1999

71 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΕΞΑΣΦΑΛΙΖΕΙ ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΣΑΛΜΕΤΕΡΟΛΗ Μέση βραδυνή PEF Φορμοτερόλη 12μg b.i.d. Σαλμετερόλη 50μg b.i.d. * * * *p<0.05 vs salmeterol PEF (L/min) Baseline Χρόνος (Μήνες) Vervloet D et al. Respir Med 1998

72 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΕΛΕΓΧΕΙ ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Βαθμολογία συμπτωμάτων (κλίμακα 0 4) ,2 0 Ημερήσια συμπτώματα Νυκτερινά συμπτώματα Αρχική περίοδος 2 εβδομάδων * * Τακτική χρήση φορμοτερόλης Τακτική χρήση σαλβουταμόλης Κατ'επίκληση χρήση σαλβουταμόλης * * Διπλή τυφλή περίοδος 6 μηνών * * Τελευταία εβδομάδα διπλής τυφλής περιόδου Στατιστικα σημαντική vs *κατ επίκληση χρήση σαλβουταμόλης; τακτική χρήση σαλβουταμόλης FitzGerald JM et al. JACI 1999

73 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ % Ασθενών με ανάγκη συστηματικών κορτικοστεροειδών ***p<0.001 vs baseline *** *** *** *** *** Baseline Ετη Häcki MA et al. Clin Drug Invest 1997

74 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Αυθαίρετες μονάδες Αποτελεσματικότητα στους πνεύμονες μετά την εισπνοή Σχηματική περίληψη αποτελεσμάτων από κλινικές μελέτες FOR SABA Συστηματικές επιδράσεις Ωρες Löfdahl & Svedmyr 1989; Borgström et al 1996; Palmqvist et al 1997; Tötterman et al 1998; Rosenborg et al 2000; Rosenborg et al 2002

75 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ QTc (ms) Επίπεδα καλίου του ορού (mmol/l) Ημέρες Ημέρες FOR 90 μg/ημέρα TER 10 mg/ημέρα Tötterman et al. ERJ 1998

76 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Καρδιακός ρυθμός (παλμοί ανά λεπτό) 112 bpm Φορμοτερόλη 90 µg Τερβουταλίνη 10 mg Χορήγηση φορμοτερόλης/τερβουταλ. Χορήγηση 40 mg μεθυλπρεδνιζολόνης i.v Λεπτά μετά την πρώτη δόση 720 Malolepszy et al, ERJ J 2001; 18(6):

77 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΒΡΑΧΕΙΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ (SABAs) ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΑ Δρουν γρήγορα ανοκουφίζοντας τον βρογχόσπασμο και τα οξέα συμπτώματα όπως βήχα, συριγμό και συσφικτικό αίσθημα ( εισπνοές διάσωσης rescue medication ) Βραχείας Διάρκειας Βρογχοδιαστολής (4 6 h). Ταχεία έναρξη δράσης (1 3 min) ΜΑΚΡΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ (LABAs) ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ Χρησιμοποιούνται καθημερινά για επίτευξη και διατήρηση του ελέγχου στο Επιμένον Ασθμα. Μακράς Διάρκειας Βρογχοδιαστολής (12 h). Ταχεία έναρξη δράσης (1 3 min FOR) ή σχετικά καθυστερημένη (10-20 min SALMETEROL). Βελτιώνουν FEV 1,PEF, QL. συμπτώματα, ανάγκη για εισπνοές διάσωσης, Δ CS ( steroid sparing ), παροξύνσεις(+cs) Προλαμβάνουν το Ασθμα από Ασκηση (EIB)

78 ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ Χρήση β-διεγερτών, συσχέτιση με επιδείνωση άσθματος, θανάτους. Εξοικείωση υποδοχέων β 2 R. Πολυμορφισμοί: ομοζυγώτες Β16 Arg/Arg. Παρακολούθηση ασθενών με έναρξη θεραπείας για 6w.

79 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΥΝΕΡΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ Αλληλεπίδραση σε επίπεδο υποδοχέων Συνδυασμένη εναπόθεση

80 ΔΡΑΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΚΑΙ β 2 διεγερτών Κορτικοειδές ß 2 -Διεγέρτης ß 2 -Υποδοχείς Κορτικοειδικοί Υποδοχείς Αντι-φλεγμονώδης δράση Βρογχοδιαστολή Δράση ΙCS σε ß 2 -υποδοχείς Δράση ß 2 -υποδοχέων σε CS υποδοχείς

81 ΔΡΑΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΚΑΙ β2 διεγερτών ΤΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ: Επάγουν την σύνθεση ß 2 -R Προφυλάσσουν από ταχυφυλαξία ß 2 -R ΟΙ ΜΑΚΡΑΣ ΔΡΑΣΗΣ ß 2 ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ: Αυξάνουν τη δραστικότητα CS Χρειάζεται μικρότερη δόση CS για την ίδια δραστηριότητα

82 ΜΕΤΑΚΙΝΗΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΩΝ GS ΣΤΟΝ ΠΥΡΗΝΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Usmani O, AJRCCM 2005

83 H προσθήκη LABA είναι πιο αποτελεσματική από το διπλασιασμό της δόσης ICS. ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΛΕΤΟΥΡΓΙΑΣ Μεταβολή στην PEF (L / min) Eπιβεβαιώθηκεσετουλάχιστον15 am pmακόμη μελέτες weeks BDP + salmeterol Yψηλές Δόσεις BDP BDP200 μg bd + salmeterol 50 μg bd BDP500 μg bd σε ασθματικούς με BDP 200 μg bd Greening et al, Lancet 1994

84 ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FACET STUDY Pauwels et al, NEJM 1997

85 ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FACET STUDY Pauwels et al, NEJM 1997

86 ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΕ ICS FACET STUDY Pauwels et al, NEJM 1997

87 ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ (FACET ΜΕΛΕΤΗ) % CHANGE FROM DAY -14 Rescue β 2 Day relative to exacerbation

88 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΤΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΤΩΝ ΠΤΥΕΛΩΝ ΤΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΕΙΝΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΣΕ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Maneechotesuwan et al, Chest 2005

89 STRESS ΚΑΙ ΑΣΘΜΑ

90 TΟ ΑΣΘΜΑ ΕΙΝΑΙ ΜΙΑ ΝΟΣΟΣ ΜΕ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΕΙΣ Επιδείνωση Ιογενής λοίμωξη Αλλεργιογόνο Όριο εμφάνισης παροξυσμών Όριο εμφάνισης συμπτωμάτων Άσκηση Άσκηση Περιβαλλοντική ρύπανση Χρόνος

91 ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΝΑ ΠΑΡΑΘΥΡΟ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ ΠΡΟΦΙΛ 425 ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ % ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ ΠΑΡΑΘΥΡΟ ΕΥΚΑΙΡΙΑΣ ΝΑ ΑΥΞΗΘΕΙ Η ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΓΩΓΗ; SABA ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗΣ ΥΠΟΘΕΤΙΚΗ ΕΚΒΑΣΗ ΕΑΝ ΠΡΟΣΤΕΘΟΥΝ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ICS ΟΤΑΝ ΧΡΕΙΑΣΤΕΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗΣ ΗΜΕΡΕΣ ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΜΙΑ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗ Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

92 ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΦΙΞΑΡΙΣΜΕΝΟΥ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ Μεγαλύτερη ευκολία για τον ασθενή Καλύτερη συμμόρφωση μακροχρόνια Μείωση κόστους Καλύτερο έλεγχο άσθματος Γρηγορότερο έλεγχο άσθματος Χαμηλότερες απαιτούμενες δόσεις ICS Βέβαιη λήψη ICS

93 ΜΕΛΕΤΗ ΒALANAG Balanag VM, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19(2):

94 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ BALANAG Το Symbicort είναι εξίσου αποτελεσματικό με τη σαλβουταμόλη στην αντιμετώπιση της οξείας ασθματικής παρόξυνση, σε ενήλικες και έφηβους. Το Symbicort είναι ασφαλές και καλώς ανεκτό στη θεραπεία τηςοξείαςασθματικήςπαρόξυνσης O Byrne et al. Am J Respir Crit Care Med 2005(71):

95 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ STAY Το Symbicort SMART παρείχε καλύτερο έλεγχο του άσθματος σε σύγκριση με: τετραπλάσια δόση βουδεσονίδης + SABA Symbicort + SABA: Μειώθηκαν οι παροξυσμοί Μειώθηκε η χρήση κατ επίκλησης ανακουφιστικής θεραπείας Λιγότερες νυχτερινές αφυπνίσεις Μεγαλύτερη βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία Μεγαλύτερη βελτίωση στην ποιότητα ζωής O Byrne et al. Am J Respir Crit Care Med 2005(71):

96 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ STAY Βελτιωμένος έλεγχος με το Symbicort SMART επιτεύχθηκε με: Λιγότερο εισπνεόμενο στεροειδές Λιγότερη χρήση στεροειδών per os O Byrne et al. Am J Respir Crit Care Med 2005(71):

97 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ STAY To Symbicort SMART επιμήκυνε σημαντικά το χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες Οι ασθενείς της ομάδας Symbicort SMART εμφάνισαν λιγότερα πρωινά και νυχτερινά συμπτώματα σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες Οι ασθενείς της ομάδας Symbicort SMART έλεγξαν το άσθμα τους με χαμηλότερη δόση εισπνεόμενων στεροειδών σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες

98 ΜΕΛΕΤΗ SMILE Rabe KF et al. Lancet 2006;368:744 53

99 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ SMILE Να διερευνήσει εάν η αποτελεσματικότητα του Symbicort SMART οφείλεται: - στη βουδεσονίδη - στη φορμοτερόλη ή - και στα δυο συστατικά του Symbicort Επιπλέον, να διερευνήσει το αποτέλεσμα του Symbicort SMART ως ανακουφιστική θεραπεία σε σύγκριση με τα παραδοσιακά ανακουφιστικά σκευάσματα

100 ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Συνολικός αριθμός σοβαρών παροξύνσεων Ημέρες νοσηλείας και επίσκεψης σε ΤΕΠ FEV 1 και PEF Βαθμολογία συμπτωμάτων άσθματος (ACQ) Χρήση ανακουφιστικής θεραπείας

101 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ SMILE Η θεραπεία με Symbicort SMART σε σύγκριση με: Symbicort + Dracanyl Symbicort + Oxez Παρέτεινε το χρόνο μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία Μείωσε τα ημερήσια συμπτώματα, τιςνυχτερινέςαφυπνίσεις & τη χρήση ανακουφιστικής θεραπείας

102 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ SMILE Στους ασθενείς που χρησιμοποιούν για θεραπεία συντήρησης Symbicort ηχρήσηlaba αντί SABA προκαλεί μείωση των παροξύνσεων και των συμπτωμάτων. Η χρήση Symbicort αντί LABA ή SABA προκαλεί περαιτέρω μείωση των παροξύνσεων και των συμπτωμάτων, γεγονός που σημαίνει ότι η αποτελεσματικότητα του Symbicort SMART, βασίζεται και στη συνέργεια και των δύο συστατικών του.

103 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COSMOS Vogelmeier C et al. Eur Respir J 2005;26: Να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα του Symbicort SMART με SERETIDE (σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη) (ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ) + AEROLIN (σαλβουταμόλη) (ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΗΣ)

104 ΜΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ Οι γιατροί είχαν την ελευθερία να αυξήσουν/μειώσουν τη δοσολογία συντήρησης ανάλογα με τη συνήθη κλινική πρακτική τους Η αποτελεσματικότητα κρίθηκε βάση κριτηρίων σημαντικών στον έλεγχο του άσθματος όπως οι παροξύνσεις, χωρίς τη χρήση ημερολογιακών καρτών

105 ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΜΕΤΡΗΘΗΚΑΝ Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Συνολικός αριθμός σοβαρών παροξύνσεων FEV 1 Χρήση φαρμάκου κατ επίκληση Αριθμός ημερών με λήψη στεροειδών per os Συνολική επιβάρυνση από τη θεραπεία Ασφάλεια Ποιότητα ζωής

106 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COSMOS Το Symbicort SMART vs Seretide + SABA: Μείωσε τον κίνδυνο και τη συχνότητα εκδήλωσης σοβαρών παροξύνσεων. Διατήρησε υψηλότερη FEV 1 μετά από βρογχοδιαστολή. Αυτό επιτεύχθηκε: Χωρίς να επιβαρυνθούν οι ασθενείς με περισσότερο εισπνεόμενο στεροειδές Μικρότερη επιβάρυνση στεροειδών per os Μικρότερο κόστος

107 ΜΕΛΕΤΗ COMPASS Kuna P et al, Int J Clin Pract 2007;61(5): Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού βουδεσονίδης/φορμοτερόλης ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης στο άσθμα

108 Σκοπός της μελέτης COMPASS Να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Symbicort SMART με: α. διπλάσια δόση συντήρησης Symbicort + τερβουταλίνη κατ επίκληση β. Seretide + τερβουταλίνη κατ επίκληση

109 ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ Χρόνος μέχρι την πρώτη σοβαρή παρόξυνση Συχνότητα παροξύνσεων Διάρκεια και συχνότητα επίσκεψης σε ΤΕΠ Συνολική χρήση στεροειδών FEV 1 και PEF Αριθμός ημερών ελέγχου του άσθματος

110 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COMPASS Το Symbicort SMART σε σύγκριση με: Symbicort 320/9 μg Χ 2 Seretide Παρέτεινε το χρόνο μέχρι την 1η σοβαρή παρόξυνση Μείωσε τον αριθμό των σοβαρών παροξύνσεων Μείωσε τη συνολική λήψη στεροειδών Όλες οι θεραπείες ήταν καλά ανεκτές

111 ΜΕΛΕΤΗ AHEAD Βousquet J., Respiratory Medicine 2007 Σύγκριση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του Symbicort χρησιμοποιούμενου ως θεραπεία ελέγχου (Maintenance) και ανακούφησης (Reliever) [Symbicort SMART] με την υψηλότερα επιτρεπόμενη για θεραπεία ελέγχου δόση του Seretide (50/500 µg bid) και SABA

112 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΜΕΛΕΤΗΣ AHEAD Το Symbicort SMART σε σχέση με τη μέγιστη δόση Seretide + SABA : Μείωσε το ρυθμό των παροξύνσεων, παρά το χαμηλότερο φορτίο ICS. Δεν υπήρξαν διαφορές αναφορικά με τον έλεγχο του άσθματος και την ανοχή των φαρμάκων.

113 GINA 2006 ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ ΣΤΟΧΟΣ Ο ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βασικά βήματα στις νέες οδηγίες Συνιστώμενη θεραπευτική προσέγγιση του άσθματος (κυκλικότητα): 1. Αξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου 2. Θεραπεία για την επίτευξη ελέγχου 3. Παρακολούθηση για τη διατήρηση ελέγχου

114 PK16 GINA 2006 ΒΗΜΑ 1ο Αξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου του άσθματος Χαρακτηριστικά ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ (όλα τα ακόλουθα) ΜΕΡΙΚΩΣ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ Ημερήσια συμπτώματα Κανένα (2 φορές ή λιγότερα/εβδομάδα) Περισσότερα από δύο φορές / εβδομάδα Περιορισμός των δραστηριοτήτων Νυχτερινά συμπτώματα/ αφυπνίσεις Ανάγκη για ανακουφιστική θεραπεία Κανένα Κανένα Καμία (2 φορές ή λιγότερα / εβδομάδα) Ελάχιστα Ελάχιστα Περισσότερα από δύο φορές / εβδομάδα 3 χαρακτηριστικά μερικώς ελεγχόμενου άσθματος σε οποιαδήποτε εβδομάδα Πνευμονική λειτουργία (PEF ή FEV 1 ) Φυσιολογική <80% της προβλεπόμενης ή της καλύτερης ατομικής (αν είναι γνωστή) Παροξυσμοί Κανένας Ένας ή περισσότεροι/ έτος Ένας σε οποιαδήποτε εβδομάδα

115 Slide 114 PK16 Στους περισσότερους ασθενείς με άσθμα, ο ΕΛΕΓΧΟΣ της νόσου μπορεί να επιτευχθεί και πρέπει να διατηρείται KATSAOUNOU; 21/10/2008

116 PK17 GINA 2006 ΒΗΜΑ 3 ο Παρακολούθησε για να διατηρήσεις τον έλεγχο ΕΠΙΠΕΔΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΜΕΡΙΚΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΙΩΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Διατηρήστε και βρείτε το ελάχιστο επίπεδο όπου διατηρείται ο έλεγχος Εξετάστε την αύξηση γιαναεπιτευχθείέλεγχος Αυξήστε μέχρι να επιτευχθεί έλεγχος Αντιμετωπίστε σαν παρόξυνση

117 Slide 115 PK17 Προσαρμονή της θεραπείας μέχρι να επιτευχθεί ο έλεγχος KATSAOUNOU; 21/10/2008

118 ΟΔΗΓΙΕΣ GINA 2006 ΣΤΟΧΟΣ Ο ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Οι προσπάθειες για πρόληψη θα πρέπει να εστιαστούν στην πρόληψη των συμπτωμάτων και των παροξυσμών. Ο Στόχος στη θεραπεία του άσθματος είναι η επίτευξη και διατήρηση του ΕΛΕΓΧΟΥ για μεγάλες χρονικές περιόδους. Στους περισσότερους ασθενείς με άσθμα, ο ΕΛΕΓΧΟΣ της νόσου μπορεί να επιτευχθεί και πρέπει να διατηρείται.

119 GINA 2006 ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ ΣΤΟΧΟΣ Ο ΠΛΗΡΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βασικά βήματα στις νέες οδηγίες Συνιστώμενη θεραπευτική προσέγγιση του άσθματος (κυκλικότητα): 1. Αξιολόγηση του επιπέδου ελέγχου 2. Θεραπεία για την επίτευξη ελέγχου 3. Παρακολούθηση για τη διατήρηση ελέγχου

120 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΑΝΑ 1-6 ΜΗΝΕΣ & ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΙΑ 3 ΜΗΝΕΣ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ STEP UP Διαλείπον Χρόνιο ήπιο Χρόνιο μέτριο Χρόνιο σοβαρό STEP DOWN Αφού ο έλεγχος επιτευχθεί και διατηρηθεί τουλάχιστον για 3 m., η θεραπεία μπορεί να μειωθεί σταδιακά έως το ελάχιστο επίπεδο που εξασφαλίζει τον έλεγχο.

121 ΘEΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΤΗΝ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Καθημερινή χρήση αντιφλεγμονώδους θεραπείας (μακροπρόθεσμη θεραπεία ελέγχου) Χρήση βρογχοδιασταλτικών επί συμπτμάτων (φάρμακα ανακούφισης ταχείας δράσης) Κλιμακωτή θεραπευτική προσέγγιση: Πλήρης έλεγχος των συμπτωμάτων, στη συνέχεια ελάτ-τωση της θεραπείας ώστε να διατηρείται ο έλεγχος με μικρότερη δόση φαρμάκου Τακτικές επισκέψεις παρακολούθησης Εκπαίδευση των ασθενών (γραπτό σχέδιο δράσης) Αναζήτηση βοήθειας σε ειδικό γιατρό

122 Ελάττωση της δόσης των φαρμάκων Όταν δίνεται συνδυασμός ICS-LABA, τότε προτείνεται αρχικά ελάττωση της δόσης του ICS κατά 50% με διατήρηση του LABA στην ίδια δόση. Αν ο έλεγχος διατηρείται προτείνεται περαιτέρω ελάττωση της δόσης του ICS μέχριναφτάσουμεσεχαμηλήδόση, οπότε διακόπτουμε και τα LABA. (Ο ίδιος σχεδιασμός ακολουθείται αν αντί για LABA τα ICS συνδυάζονται με άλλο φάρμακο ελέγχου της νόσου.) Εναλλακτικά, μπορούμε να ελαττώσουμε το συνδυασμό σε μια φορά την ημέρα χορήγηση. Εναλλακτικά, διακόπτεται ο LABA νωρίτερα, διατηρώντας τη δόση των ICS. Συνήθως όμως αυτές οι εναλλακτικές λύσεις οδηγούν σε απώλεια του ελέγχου της νόσου. Η θεραπεία ελέγχου της νόσου μπορεί να διακοπεί όταν έχουμε έλεγχο της νόσου με τη μικρότερη δυνατή δόση ICS και δεν υπάρχει υποτροπή των συμπτωμάτων για ένα χρόνο.

123 ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΣΤΟΧΟΥ: ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Είναι σημαντικό οι ασθενείς να παρακολουθούνται συχνά όταν βρίσκονται στην περίοδο ελάττωσης των φαρμάκων. Οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρούν τη χαμηλότερη δυνατή δόση ICS που διατηρεί τη ελεγχόμενη τη νόσο για τουλάχιστον 3 m. Όταν χορηγούνται ICS σε ενδιάμεση ή υψηλή δόση ως μονοθεραπεία συστήνεται ελάττωση της δόσης κατά 50% τη φορά, με 3μηνα μεσοδιαστήματα. Όταν ο έλεγχος επιτυγχάνεται με τη χαμηλή δόση ICS μόνο, μπορούμε να περάσουμε σε χορήγηση μια φορά/ημέρα. Pharmacological management. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i1-i92

124 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μέθοδος εκτίμησης 2 βημάτων: 1. Αναγνώριση σύμφωνα με χρήση ανακουφιστικής αγωγής Τα GINA υποδεικνύουν ότι η χρήση ανακουφιστικής αγωγής >2/εβδομάδα υποδηλώνει πτωχό έλεγχο της νόσου. 2. Επιβεβαίωση εκτίμησης Το ACT παρέχει μία έγκυρη εκτίμηση του ελέγχου και συστήνεται από τα GINA και την Ελληνική Πνευμονολογική Εταιρεία. GINA 2006 ( Nathan R et al. J Allergy Clin Immunol 2004;113:59 65

125 Τι είναι το ACT; Το ACT είναι ένα εργαλείο αξιολογημένο. Μπορεί να συμπληρωθεί γρήγορα με 5 μόνο ερωτήσεις και μπορεί να καθορίσει αν ο ασθενής έχει ΠΛΗΡΗ ΕΛΕΓΧΟ, ΚΑΛΟ ΕΛΕΓΧΟ ή αν δεν έχει έλεγχο του άσθματος.

126 Asthma Control Test-ACT

127 Asthma Control Test-ACT

128