LABAs, LAMAs

Transcript

1 LABAs, LAMAs ο Σεμινάριο Συνεχιζόμενης Ιατρικής Εκπαίδευσης Ημέρες Άσθματος 2009 ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΤΣΑΟΥΝΟΥ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΜΟΝΑΔΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- Κ.Ε.Θ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ

2 GINA 2006: ΒΗΜΑ 2 ο - ΘΕΡΑΠΕΙΑ 5 ΣΟΒΑΡΟ ΕΠΙΜΟΝΟ 4 ΣΟΒΑΡΟ ΕΠΙΜΟΝΟ ICS + LABA + OCS Anti-IgE ICS + LABA 3 ΜΕΤΡΙΟ ΕΠΙΜΟΝΟ ΙCS + LABA 2 ΗΠΙΟ ΕΠΙΜΟΝΟ 1 ΗΠΙΟ ΔΙΑΛΕΙΠΩΝ ICS SABA ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ

3 IΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ 1900 β-διεγερτεσ Adrenaline Isoprenaline Salbutamol SABAs Terbutaline Salmeterol, Formoterol LABAs Ultra- LABAs Indacaterol

4 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ LABAs ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ-ΣΑΛΜΕΤΡΟΛΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑ ΣΤΟ ΣΟΒΑΡΟ ΑΣΘΜΑ

5 ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΤΑΞΥ LABAs ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ: Τρόπος δράσης στην περιοχή του β 2 -υποδοχέα Ισχύς Δραστικότητα (πχ. πλήρης/μερικός αγωνιστής) Ειδικότητα

6 1. ΧΗΜΙΚΕΣ ΔΟΜΕΣ HO CH 2 OH CH 3 HO CH 2 OH HO CHCH 2 NH CH 3 HO CHCH 2 NH (CH 2 ) 6 O (CH 2 ) 4 CH 3 Salbutamol: βραχεία άλυσος Salmeterol: μακρά άλυσος O H HO N H OH CH 3 CHCH 2 NHCHCH 2 CH 3 O Formoterol: μεσαίου μεγέθους άλυσος

7 ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΑΞΕΙΣ β 2 -αγωνιστών ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ LABAs Τ Α Χ Ε Ι Α Ταχεία έναρξη, μικρή διάρκεια inh terbutaline inh salbutamol ταχεία έναρξη, μεγάλη διάρκεια inh formoterol Θ ΕΡ Α Π ΕΙ Α Β Ρ Α Δ Ε Ι Α βραδεία έναρξη, μικρή διάρκεια terbutaline p.os salbutamol p.os formoterol p.os ΜΙΚΡΗ βραδεία έναρξη, μεγάλη διάρκεια inh salmeterol oral bambuterol ΜΕΓΑΛΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Δ Ι Α Τ Η Ρ Η Σ Η Σ

8 ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ - Έχει προταθεί αυτό το μοντέλο για να εξηγηθεί η έναρξη δράσης και η διάρκεια δράσης των β 2 -διεγερτών. - Στηρίζεται στη λιπιδική διπλοστοιβάδα που υπάρχει στην κυτταρική μεμβράνη.

9 ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ Υδατική βιοφάση Κυτταρική μεμβράνη με ß 2 -υποδοχέα Σαλβουταμόλη Υδρόφιλη Ταχεία έναρξη Βραχεία διάρκεια Φορμοτερόλη Μέτρια Λιπόφιλη Ταχεία έναρξη Μακρά διάρκεια Σαλμετερόλη Λιπόφιλη Αργή έναρξη Μακρά διάρκεια Anderson., Life Sci 1993

10 ΜΙΚΡΟΚΙΝΗΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΙΑΧΥΣΗΣ The exosite binding hypothesis HOH 2 C HO -HO CH NH - CH CH CH - 2 CH 2 CH 2 CH O - CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 Active site Exo-site ß 2 -receptor Johnson, Med Res Rev, 1995

11 2. ΕΝΑΡΞΗ ΔΡΑΣΗΣ FEV 1 (% αύξηση από την αρχική τιμή) 25 3 min, (p<0.05) 18 µg FOR 20 9 µg FOR µg SALMETEROL Placebo Λεπτά 60 Palmqvist et al. ERJ 1997

12 3. ΣΥΓΓΕΝΕΙΕΣ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΓΙΑ β 1 - ΚΑΙ β 2 - ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ * (ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ) pk I * Competing Agonist β 1 Site β 2 Site Selectivity β 2 / β 1 Isoproterenol 6.10 ± ± Salmeterol 5.69 ± ± Formoterol 6.32 ± ± Fenoterol 5.67 ± ± Soterenol 6.13 ± ± Salbutamol 4.71 ± ± * Values are mean SEM of all experiments yielding affinity values (pk I ) for β 1 -andβ 2 -adrenoceptors Selectivity is the ratio of the inhibition constants 10 ( pk I β 2 - pk I β 1 ) Roux et al., 1996

13 4. ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ LABAs (Potency) Maximal possible relaxation (100%) 50% relaxation for formoterol Δ Potency 50% relaxation for salmeterol Log (mol l -1 ) Formoterol Salmeterol Terbutaline Källström et al., Br J Pharmacol 1994

14 4. ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ LABAs (Potency)

15 5. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ (EFFICACY) Ιδιότητα διαφορετική από τη δραστικότα. Σχετίζεται με την ικανότητα του αγωνιστή να ενεργοποιεί τον υποδοχέα, ώστε να έχουμε κυτταρική δράση (βρογχοδιαστολή). ΠΛΗΡΗΣ ή ΜΕΡΙΚΟΣ ΑΓΩΝΙΣΤΗΣ. Σε συνήθεις συνθήκες ασήμαντο διότι και μόνο η σύνδεση % β 2 - υποδοχέων είναι αρκετή για πλήρη βρογχοδιαστολή.

16 5. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ β Μικροκινητικό μοντέλο 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ (Efficasy) διάχυσης Relaxation (%) 100 max. relaxation for formoterol 50 max. relaxation for salmeterol Δ Efficacy Formoterol Log (mol l -1 ) Salmeterol Terbutaline Källström et al., Br J Pharmacol 1994

17 5. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ (Efficasy)

18 5. ΠΛΗΡΗΣ-ΜΕΡΙΚΟΣ ΑΓΩΝΙΣΤΗΣ

19 5. ΠΛΗΡΗΣ-ΜΕΡΙΚΟΣ ΑΓΩΝΙΣΤΗΣ Ο μερικός αγωνιστής, δρα και ως ανταγωνιστής του κατειλημένου υποδοχέα. Η σύνδεση σαλμετερόλης στον β 2 -υποδοχέα μειώνει την μετέπειτα απόκρισή του στην επινεφρίνη.

20 Περιπτώσειςασθματικώνπουδενανταποκρίνονταιστη σαλμετερόλη, αλλά ανταποκρίνονται στη φορμοτερόλη. Φαρμακολογικές ιδιότητες (πλήρης αγωνιστής, μεγαλύτερη δραστικότητα και αποτελεσματικότητα, σαλμετερόλη ανταγωνίζεται τους SABA). Σημασία στο οξύ σοβαρό άσθμα.

21 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ β 2 -ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ: Η ΣΑΛΜΕΤΕΡΟΛΗ ΑΝΑΣΤΕΛΛΕΙ ΤΗΝ ΑΠΟ ΤΗ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΡΟΚΑΛΟΥΜΕΝΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΟΛΗ 100 Relaxation (%) Formoterol (Log mol/l) Relaxant effect of 10 mmol/l salmeterol Formoterol alone Formoterol + 10 mmol/l salmeterol Jeppsson et al., 1992

22 6. ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ FEV 1 (L) 2.8 *** p <0.001 γιαόλεςτιςδόσειςφορμοτερόληςκαι σαλμετερόλης σε σύγκριση με placebo στις 12 ώρες µg FOR 9 µg FOR 2.2 *** 50 µg SALΜΕΤEROL Placebo Ωρες Palmqvist et al. ERJ 1997

23 6. ΔIAΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ Formoterol 24µg Formoterol 12µg Formoterol 6µg Salbutamol 400µg Placebo FEV 1 (L) NS NS NS NS NS NS NS ** *** Wallin A et al. Thorax 1993 Χρόνος (Ωρες)

24 6. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ihn vs per os φορμοτερόλη Πρώτα πειράματα σε ανθρώπους Εισπνεόμενη Per os Βρογχοδιασταλτική ικανότητα (%) φορμοτερόλη 6 µg σαλβουταμόλη 100 µg σαλβουταμόλη 4 mg φορμοτερόλη 80 µg Χρόνος (hrs) Χρόνος (hrs) Löfdahl and Svedmyr, Allergy 1989

25 7. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Αυθαίρετες μονάδες Αποτελεσματικότητα στους πνεύμονες μετά την εισπνοή Σχηματική περίληψη αποτελεσμάτων από κλινικές μελέτες FOR SABA Συστηματικές επιδράσεις Ωρες Löfdahl & Svedmyr 1989; Borgström et al 1996; Palmqvist et al 1997; Tötterman et al 1998; Rosenborg et al 2000; Rosenborg et al 2002

26 7. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ QTc (ms) Επίπεδα καλίου του ορού (mmol/l) Ημέρες Ημέρες FOR 90 μg/ημέρα TER 10 mg/ημέρα Tötterman et al. ERJ 1998

27 7. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Καρδιακός ρυθμός (παλμοί ανά λεπτό) 112 bpm Φορμοτερόλη 90 µg Τερβουταλίνη 10 mg Χορήγηση φορμοτερόλης/τερβουταλ. Χορήγηση 40 mg μεθυλπρεδνιζολόνης i.v Λεπτά μετά την πρώτη δόση 720 Malolepszy et al, ERJ J 2001; 18(6):

28 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ Είναι μετρίως λιπόφιλη, άοσμη, μη υγροσκοπική και ελαφρά διαλυτή στο νερό και στα υδατικά διαλύματα Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη εμφανίζει μακρά διάρκεια δράσης, ενώ η συστηματικά χορηγούμενη έχει βραχεία διάρκεια δράσης Η εισπνεόμενη φορμοτερόλη έχει ταχεία έναρξη δράσης & μακρά διάρκεια δράσης Εμφανίζει υψηλή δραστικότητα Είναι πλήρης διεγέρτης Εμφανίζει υψηλή εκλεκτικότητα Επομένως για το ίδιο αποτέλεσμα έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

29 H ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΑΡΕΧΕΙ ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ (ανταπόκριση στη μεταχολίνη) Διπλασιασμός Δόσεων Μεταχολίνης Formoterol Salmeterol Δόση 1 Δόση 2 Δόση 3 Formoterol 12 Formoterol 60 Formoterol 120 Salmeterol 50 Salmeterol 250 Salmeterol 500 Palmqvist M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

30 ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΠΟ BHR (Formoterol vs Terbutaline) doubling dose * * T F 6 F 12 F AMP Histamine * P < 0.01 AMP vs histamine

31 ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΕΠΑΓΩΜΕΝΟΥ ΑΠΌ ΑΛΛΕΡΓΙΟΓΟΝΟ ΑΠΟ ΤΗ ΣΑΛΜΕΤΕΡΟΛΗ 120 (Twentyman et al, Lancet 1990;336: ) FEV1 % of baseline Salm eterol Placebo h 32h Post allergen minutes hours Time

32 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΠΑΡΕΧΕΙ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΚΑΙ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Πρίν τη χορήγηση PEF (πρωινή) (L/min) Formoterol 24µg b.i.d. Διπλή -τυφλήανοικτή παρακολούθηση Formoterol 12µg b.i.d. Salbutamol 400µg q.i.d. Αλλαγή σε θεραπεία φορμοτερόλης Μήνες Clinical trial report DP/RD2 (data on file, Novartis Pharma AG) and Maesen FPV et al. Eur Respir J 1994 (abstract)

33 ΗΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ τις εισπνοές διάσωσης 2 Ημερήσια χρήση Τακτική χρήση φορμοτερόλης Τακτική χρήση σαλβουταμόλης Κατ'επίκληση χρήση σαλβουταμόλης Αριθμός εισπνοών Βραδυνή χρήση * * * * * * Aρχική περίοδος 2 εβδομάδων Διπλή τυφλή περίοδος 6 μηνών Τελευταία εβδομάδα διπλής τυφλής περιόδου Στατιστικα σημαντική vs *κατ επίκληση χρήση σαλβουταμόλης; τακτική χρήση σαλβουταμόλης FitzGerald JM et al. JACI 1999

34 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΕΛΕΓΧΕΙ ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Βαθμολογία συμπτωμάτων (κλίμακα 0 4) ,2 0 Ημερήσια συμπτώματα Νυκτερινά συμπτώματα Αρχική περίοδος 2 εβδομάδων * * Τακτική χρήση φορμοτερόλης Τακτική χρήση σαλβουταμόλης Κατ'επίκληση χρήση σαλβουταμόλης * * Διπλή τυφλή περίοδος 6 μηνών * * Τελευταία εβδομάδα διπλής τυφλής περιόδου Στατιστικα σημαντική vs *κατ επίκληση χρήση σαλβουταμόλης; τακτική χρήση σαλβουταμόλης FitzGerald JM et al. JACI 1999

35 Η ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ % Ασθενών με ανάγκη συστηματικών κορτικοστεροειδών ***p<0.001 vs baseline *** *** *** *** *** Baseline Ετη Häcki MA et al. Clin Drug Invest 1997

36 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ β 2 -ΔΙΕΓΕΡΤΩΝ ΒΡΑΧΕΙΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ (SABAs) ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΑ Δρουν γρήγορα ανοκουφίζοντας τον βρογχόσπασμο και τα οξέα συμπτώ-ματα όπως βήχα, συριγμό και συσφι-κτικό αίσθημα ( εισπνοές διάσωσης rescue medication ) Βραχείας Διάρκειας Βρογχοδιαστολής (4 6 h). Ταχεία έναρξη δράσης (1 3 min) ΜΑΚΡΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ (LABAs) ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ Χρησιμοποιούνται καθημερινά για επίτευξη και διατήρηση του ελέγχου στο Επιμένον Ασθμα. Μακράς Διάρκειας Βρογχοδιαστολής (12 h). Ταχεία έναρξη δράσης (1 3 min FOR) ήσχετι-κά καθυστερημένη (10-20 min SALMETEROL). Βελτιώνουν FEV 1,PEF, QL. συμπτώματα, ανάγκη για εισπνοές διάσω σης, Δ CS ( steroid sparing ), παροξύνσεις (+CS) Προλαμβάνουν το Ασθμα από Ασκηση (EIB). Προφυλάασουν από ταχυφυλαξία.

37 ΓΙΑΤΙ ΟΙ LABAs ΒΕΛΤΙΩΝΟΥΝ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ; Το οίδημα των αεραγωγών, μειώνοντας την εξοίδηση του πλάσματος. Επηρεάζουν τα αισθητήρια νεύρα των αεραγωγών. την απελευθέρωση φλεγμονωδών διαβιβαστών από τα μαστοκύτταρα. τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Ενεργοποιούν τους υποδοχείς κορτικοειδών.

38 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ ΣΤΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΤΩΝ ΠΤΥΕΛΩΝ ΤΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΕΙΝΑΙ ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΣΕ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΣΤΟ ΣΟΒΑΡΟ ΑΣΘΜΑ Maneechotesuwan et al, Chest 2005

39 TO ΚΑΠΝΙΣΜΑ MEIΩΝΕΙ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ICS KI EΠΟΜΕΝΩΣ ΟΙ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΙ ΠΟΥ ΚΑΠΝΙΖΟΥΝ ΑΠΑΙΤΟΥΝ ΥΨΗΛΟΤΕΡΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ

40 ΔΡΑΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΚΑΙ β 2 διεγερτών Κορτικοειδές ß 2 -Διεγέρτης ß 2 -Υποδοχείς Κορτικοειδικοί Υποδοχείς Αντι-φλεγμονώδης δράση Βρογχοδιαστολή Δράση ΙCS σε ß 2 -υποδοχείς Δράση ß 2 -υποδοχέων σε CS υποδοχείς

41 Νέος Μικροσωματιδιακός Σταθερός Συνδυασμός Φορμοτερόλη Μπεκλομεθαζόνη 6 μgr 100 μgr Ποσότητα σωματιδίων ιδανικού μεγέθους FPD 2.2 μg (42.85%) Ποσότητα σωματιδίων ιδανικού μεγέθους FPD 36.1 μg (42.78%) Τα δύο συστατικά επιδεικνύουν παρόμοια κατανομή μεγέθους σωματιδίων, εξασφαλίζοντας μια ομοιογενή απόδοση του φαρμάκου σε όλο το βρογχικό δέντρο. Το μεγάλο κλάσμα σωματιδίων ιδανικού μεγέθους εξασφαλίζει υψηλή πνευμονική εναπόθεση και για τα δύο συστατικά.

42 Τεχνολογία Modulite (μικροσωματιδιακού αερολύματος) στοχεύσουμε στους περιφερικούς αεραγωγούς : Ομοιόμορφη κατανομή σε όλο τον πνεύμονα Το εκνέφωμα σε κάθε puff είναι X 3 πιο παρατεταμένο και με μικρότερη ταχύτητα, σε σχέση με τα MDIs, ΔΙΑΣΦΑΛΙΖΟΝΤΑΣ ευκολότερη συμμόρφωση, εφόσον ο ασθενής έχει περισσότερο χρόνο για να εισπνεύσει. κεντρικοί αεραγωγοί 48-52% περιφερικοί αεραγωγοί 42-48% Nicolini et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008;4(5):1-11

43 ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗ 6μg/ ΜΠΕΚΛΟΜΕΘΑΖΟΝΗ 100μg pmdi Μέτριο προς σοβαρό άσθμα, 6μηνη θεραπεία Ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτων p<0.002 p< % ημερών με το άσθμα υπό έλεγχο p=0.025 p<0.05 Ποσοστό % (N = 212) (N = 220) (N = 213) Inuvair ελεύθερος BDP CFC συνδυασμός 400/ / μg (N = 212) (N = 220) (N = 213) Inuvair ελεύθερος BDP CFC συνδυασμός 400/ / μg

44 ULTRA-LABA: Indacaterol Tαχεία έναρξη δράσης. Μακρά δράση (μια φορά την ημέρα). πλήρης αγωνιστής (Maximal effect, No inhibition of other bronchodilators). όχι ταχυφυλαξία

45 Indacaterol: ταχεία έναρξη δράσης Human lung slices Airway lumen surface (% of maximum relaxation) Albuterol 30 nm Indacaterol 30 nm * Formoterol 3 nm Salmeterol 30 nm Time (minutes) *p<0.05 vs albuterol, formoterol and indacaterol p<0.05 vs albuterol, formoterol Adapted from Sturton et al. 2008

46 Indacaterol: παρατεταμένος χρόνος δράσης Airway lumen surface (% of maximum carbachol constriction) * * * * * * Control Indacaterol 30 nm * Human lung slices * * Formoterol 3 nm Salmeterol 30 nm Time (hours) Data presented as mean SEM (2 7 patients) *p<0.05 vs control p<0.05 vs salmeterol Adapted from Sturton et al. 2008

47 Indacaterol vs tiotropium 2.2 Indacaterol 50 µg MDDPI (n=47) Indacaterol 200 µg MDDPI (n=43) Indacaterol 400 µg SDDPI (n=40) Placebo (n=43) Indacaterol 100 µg MDDPI (n=49) Indacaterol 400 µg MDDPI (n=47) Tiotropium (n=269) Standardized AUC of FEV 1 (L) ** *** * *** * * * 1.6 Day 1 Day 7/8 Day 7/8 0 4 hours 0 4 hours hours post-dose post-dose post-dose *p<0.05 vs tiotropium, **p=0.001, ***p Tiotropium vs placebo significant at all time points (p<0.0001) Rennard et al. 2008

48 Indacaterol x1 vs formoterol x2 FEV 1 (L) * Indacaterol 300 μg SDDPI (n=30) Formoterol 12 μg b.i.d. (n=30) Placebo (n=30) * 1.2 2nd dose of formoterol Time post-dose (hours) p<0.001 indacaterol vs placebo at all time points *p<0.05 vs formoterol Pascoe et al. (ERS abstract) 2007

49 Indacaterol Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με tiotropium και formoterol Αποδεκτή ασφάλεια και ανεκτικότητα. Φάση ΙΙΙ μελέτες.

50 OI ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΑ ΥΠΕΡΚΕΙΜΕΝΑ ΠΤΥΕΛΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΟΒΑΡΟ ΜΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ ΜΟΙΑΖΟΥΝ ΜΕ ΑΥΤΟΥΣ ΤΩΝ ΧΑΠ - IL-1, IL-6, IL-8, IP-10, IL-12 (p40), MCP-1, MIP-1, F-, RANTES, eotaxin, INF-γσεσοβαρόμηαλλεργικόάσθμα. - IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12(p40), IP-10, MCP-1, MIP-1a σε ΧΑΠ. -Επομένως οι ασθενείς με σοβαρό μη αλλεργικό άσθμα υποδεικνύουν περισσότερο ΤH 1 απόκριση με ανάμειξη ουδετεροφίλων και μακροφάγων, εικόνα που μοιάζει με αυτή των ασθενών με ΧΑΠ. Katsaounou P. et al, Comparison between mediators in sputum supernatants of COP patients and severe non allergic asthmatics. ATS 2008

51 ΒΕΛΤΙΩΝΟΝΤΑΣ ΤΟ ΚΟΣΤΟΣ/ΟΦΕΛΟΣ ΑDD-ON ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΧΑΜΗΛΗ ΔΟΣΗ ICS (400μg) ΕΦΟΣΟΝ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΔΕΝ ΕΛΕΓΧΕΤΑΙ ΔΟΣΕΙΣ ICS LABA ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΗ ΑΝΤΙΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΑ

52 LAMAs

53 ΔΡΑΣΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ

54 Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Pre-ganglionic nerve Parasympathetic ganglion Nicotinic receptors (+) M 1 receptors (+) Post-ganglionic nerve Airway smooth muscle ACh M 2 receptors ( ) M 3 receptors (+) Hansel T / Barnes P. An Atlas of COPD. 2004

55 ΑΣΘΜΑ-ΤΙΟΤΡΟΠΙΟ- ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Iwamoto H. et al.tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype. ERJ 2008 Jun;31(6): Park HW et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy Jan 20. Gosens R et al. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling. AJRCCM 2005 May 15;171(10):

56 ΜΗ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ LAMAs Μ 3 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ- IL-8, Oυδετεροφιλική φλεγμονή. ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Ach. ΜΟΥΣΚΑΡΙΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕ ΙΝΟΒΛΑΣΤΕΣ. ΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΣΤΑ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ. ΣΥΝΕΡΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ LABAs-LAMAs

57 ΚΑΙΝΟΥΡΓΙΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ LABAs +LAMAs