ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ & ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ «ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN» Λάμπρου Κωνσταντίνος Χατζής Αλέξανδρος Χατζοβούλου Καλλιόπη

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύνδρομο Down: είναι η πιο κοινή βιώσιμη τρισωμία και χαρακτηρίζεται από πνευματική καθυστέρηση, σε όλα τα άτομα που πάσχουν. Η ασθένεια οφείλεται στην τρισωμία του χρωμοσώματος 21 από το μη- φυσιολογικό διαχωρισμό τους κατά τη μείωση.

3 Eίδη Τρισωμίας Ολόκληρες τρισωμίες προκύπτουν από μη φυσιολογικό διαχωρισμό κατά τη μείωση ή μίτωση. Μερικές τρισωμίες χρωμοσωμικά τμήματα που διαχωρίζονται σε κομμάτια και επανενώνονται, σε κάποιο άλλο σημείο του χρωμοσώματος. Μικροτρισωμίες δημιουργούνται από λάθη στη μείωση & αφορούν διπλασιασμό χρωμοσωμικών τμημάτων ó μη ισότιμος ανασυνδυασμός Τριπλασιασμός γονιδίων μη ισορροπημένη δόση ενός γονιδίου προκαλεί ανώμαλους φαινοτύπους. 2004, NATURE Stylianos E. Antonarakis et al.

4 ΑΙΤΙΑ ΜΗ ΣΩΣΤΟΥ ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΥ 1. Αυξημένη ηλικία μητέρας: σχετίζεται με το αυξημένο ποσοστό μη- διαχωρισμού στα ωοκύτταρα. Αποτελεί πηγή «λαθών», τόσο στη μείωση Ι, όσο και στη ΙΙ. 2. Βιολογική γήρανση: σχετίζεται με το επίπεδο ορμονών. Ο αριθμός των ωοθυλακίων μειώνεται και οδηγεί σε ανισορροπία των ορμονών στην ωοθήκη ó προδιάθεση για ανευπλοϊδία 3. Γενετική γήρανση: μερικές μητέρες με παιδιά με DS είναι γενετικά «γηρασμένες», σε σχέση με αυτές με ίδια ηλικία, αλλά φυσιολογικά παιδιά. Συνδέεται με το μήκος των τελομερών. 4. Μειωμένος ανασυνδυασμός κατά τη μείωση: απουσία χιάσματος, το ζεύγος ομολόγων μπορεί να μετατοπιστεί τυχαία στους πόλουςó ανευπλοϊδία. 5. Μη- φυσιολογικό χίασμα: φυσιολογικό χίασμα συμβαίνει στο μέσο των χρωμοσωμάτων. Αντίθετα, ένα χίασμα κοντά στο κεντρομερές ή κοντά στα τελομερή προσδίδει αστάθεια ó μη σωστός διαχωρισμός. Subrata Kumar Dey and Sujoy Ghosh (2011)

5 ΣΧΕΣΗ ΗΛΙΚΙΑΣ ΜΗΤΕΡΑΣ & ΓΕΝΝΗΣΗΣ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN

6 ΤΥΠΟΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΩΝ ü Οι φαινότυποι των ασθενών εμφανίζουν μεγάλη ποικιλότητα Ιατρική Γενετική, Thompson & Thompson 1. Υποτονία 2. Δυσμορφικά χαρακτηριστικά προσώπου 3. Μικρό ανάστημα 4. Βραχυκεφαλία 5. Κοντός λαιμός με δερματική πτύχωση στον αυχένα 6. Επίπεδη ρινική γέφυρα 7. Ανοιχτό στόμα με προβολή αυλακωτής γλώσσας 8. Χαμηλή πρόσφυση αυτιών 9. Κοντά & πλατιά χέρια 10. Απόσταση των δακτύλων στα πέλματα 11. Νοητική υστέρηση & νόσος Alzheimer 12. Συγγενής καρδιοπάθεια 13. Εμφάνιση λευχαιμίας.

7 ΥΠΟΘΕΣΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ περιπτώσεις 3,4,6: ολική έκφραση των 3 αλληλομόρφων & εμφάνιση φαινοτύπου. περιπτώσεις 1,2,5: μη έκφραση παθολογικών αποτελεσμάτων. 2004, NATURE Stylianos E. Antonarakis et al. Κατηγορίες γονιδίων στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 21 (HSA21): 1. Δοσο- εξαρτώμενα: προσδίδουν τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου Down. 2. Mη δοσο- εξαρτώμενα: δε συμβάλλουν σε κανέναν από τους φαινοτύπους. Περιλαμβάνονται γονίδια που δεν κωδικοποιούν πρωτεϊνες

8 ΓΟΝΙΔΙΑ ΠΟΥ ΕΥΘΥΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DOWN Tριπλασιασμός 33 γονιδίων στην κρίσιμη περιοχή του χρωμοσώματος 21 (DSCR) οδηγεί στο φαινότυπο της ασθένειας 1. APP (amyloid precursor protein) ó σχετίζεται με τη δημιουργία συνάψεων & συναπτική πλαστικότητα 2. SOD1 (superoxide dismutase 1) ó προστασία κυττάρων από ελεύθερες ρίζες ανιόντων H 2 O 2 3. RCAN1 (regulator of calsineurin)ó ανάπτυξη εγκεφάλου, μνήμη, προστασία κυττάρων από απόπτωση λόγω οξειδωτικού στρες 4. DYRK1A (dual- specificity tyrosin- (Y)- phosphorylawon regulated kinase 1A) ó κινάση, επηρεάζει μεταγραφικούς παράγοντες που εμπλέκονται στις διαδικασίες ανάπτυξης, νευρογένεσης, μνήμης Semin Cell Dev Biol April Diane M. Bushman and Jerold Chun

9 DYRK1A - ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Frances K. Wiseman et al. Human Molecular Gene cs, 2009

10 APP Πρωτεόλυση της APP από μία σεκρετάση ó δημιουργία β - αμυλοειδούς Συσσώρευση β- αμυλοειδούς προκαλεί σχηματισμό πλακών και άρα νευροεκφυλισμό, με αποτέλεσμα: ê μεγέθους εγκεφάλου (σχηματισμός κοιλοτήτων) ê IQ Γνωσιακά προβλήματα Προβλήματα στη μνήμη Άννοια Head E and Lo IT, Curr Opin Neurol. 2004

11 RCAN1 Φυσιολογική έκφραση: Προστασία νευρώνων από απόπτωση, προκαλούμενη από οξειδωτικό στρες. Υπερέκφραση στο DS: Καθιστά τους νευρώνες ευαίσθητους σε απόπτωση προκαλούμενη από οξειδωτικό στρες, οδηγώντας σε νευροεκφυλισμό. Semin Cell Dev Biol April Diane M. Bushman and Jerold Chun

12 RCAN1: Aλληλεπίδραση με καλσινευρίνη & GSK- 3β Arron JR et al., Nature 2006

13 Υπερφωσφορυλίωση της Tau από την DYRK1A & GSK- 3β Αδυναμία αποφωσφορυλίωσης της Tau από την καλσινευρίνη (επειδή έχει μπλοκαριστεί από την RCAN1) οδηγούν στη δημιουργία συσσωματωμάτων Tau ó σχηματισμός νευροϊνιδιακών δεματίων. Αποτέλεσμα: Νευροεκφυλισμός Semin Cell Dev Biol April Diane M. Bushman and Jerold Chun

14 SOD1 Φυσιολογική λειτουργία: Προστασία κυττάρων από τις ελεύθερες ρίζες ανιόντων υπεροξειδίου του οξυγόνου, καταλύοντας τη μετατροπή τους σε H 2 O 2 Υπερέκφρασή του στο DS: Προκαλείται ανισορροπία στο σύστημα αποτοξίνωσης ελεύθερων ριζών ó οξειδωτικό στρες, το οποίο προκαλεί βλάβες στο DNA και ανευπλοϊδίες. Επίσης, παρατηρείται é κυτταρικού θανάτου ó ανώμαλη ανάπτυξη εγκεφάλου & νοητική καθυστέρηση. Semin Cell Dev Biol April Diane M. Bushman and Jerold Chun

15 ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ü Κυτταρογενετική ανάλυση καρυοτύπου, κατά τη μετάφαση των χρωμοσωμάτων ü FISH, με ειδικούς ανιχνευτές για το HSA21 ü Ποσοτική φθορίζουσα PCR (QF- PCR), με χρήση μικροδορυφόρων ü ComparaWve genomic hybridizawon (CGH), σε μικροσυστοιχίες BAC 2004, NATURE Stylianos E. Antonarakis et al.

16 ΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η θεραπεία εστιάζεται κυρίως στα συμπτώματα που προκαλεί η ασθένεια. Συγκεριμένα: Μειώνονται τα επίπεδα του μεταγραφώματος των υπεύθυνων γονιδίων (RNA σίγηση) Φαρμακευτική αγωγή, για τα δυσλειτουργικά μεταβολικά μονοπάτια. Ωστόσο, η ασθένεια μπορεί να προβλεφθεί, μέσω προγεννητικού ελέγχου με μεθόδους: Λήψης χοριακών λαχνών (10 η - 12 η εβδομάδα κύησης) Αμνιοπαρακέντησης (16 η - 18 η εβδομάδα κύησης) 2004, NATURE Stylianos E. Antonarakis et al.

17 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ «CHROMOSOME 21 AND DOWN SYNDROME: FROM GENOMICS TO PATHOPHYSIOLOGY» Stylianos E. Antonarakis*, Robert Lyle*, Emmanouil T. Dermitzakis, Alexandre Reymond* and Samuel Deutsch*, Nature εκδ «Down syndrome recent progress and future prospects» Frances K. Wiseman, Kate A. Alford, Victor L.J. Tybulewicz and Elizabeth M.C. Fisher, Human Molecular GeneWcs, 2009 «EWology of Down Syndrome: Risk of Advanced Maternal Age and Altered MeioWc RecombinaWon for Chromosome 21 NondisjuncWon» Subrata Kumar Dey and Sujoy Ghosh (2011), h p:// «The Genomically Mosaic Brain: Aneuploidy and More in Neural Diversity and Disease» Diane M. Bushman and Jerold Chun, Semin Cell Dev Biol April «RCAN1 and Its PotenWal ContribuWon to the Down Syndrome Phenotype», Melanie A. Pritchard1 and Katherine R. Mar n1, Department Biochemistry & Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria, Australia, εκδ «NFAT dysregulawon by increased dosage of DSCR1 and DYRK1A on chromosome 21», Arron JR et al., Nature «Down syndrome and beta- amyloid deposiwon», Head E and Lo IT Curr Opin Neurol Ιατρική Γενετική, Thompson & Thompson h p://

18 ΕΥΧΑΡΙΣΤΟΥΜΕ ΠΟΛΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ!