H θέση του Βρωμιούχου Ακλιδινίου στη θεραπεία της Xρόνιας Aποφρακτικής Πνευμονοπάθειας

Transcript

1 H θέση του Βρωμιούχου Ακλιδινίου στη θεραπεία της Xρόνιας Aποφρακτικής Πνευμονοπάθειας Aθανάσιος Κωνσταντινίδης Επίκουρος Καθηγητής Πνευμονολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

2 Honoraria ή/και συμβουλευτικές υπηρεσίες - AstraZeneca - Chiesi - GlaxoSmithKline - Novartis - Μenarini - Εlpen - UCB

3 Φλεγμονή στη ΧΑΠ Νόσος μικρών αεραγωγών Καταστροφή παρεγχύματος

4 Στόχοι των θεραπευτικών παρεμβάσεων στη ΧΑΠ Mείωση των συμπτωμάτων Μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των παροξύνσεων Βελτίωση της ικανότητας άσκησης Βελτίωση της ποιότητας ζωής Management of Stable COPD GOLD 2015

5 Βελτιώνουν την πνευμονική λειτουργία Μειώνουν το αναπνευστικό έργο Μειώνουν τo αίσθημα δύσπνοιας Βελτιώνουν την ικανότητα άσκησης και την ποιότητα ζωής Sutherland ER & Cherniack RM N Engl J Med 2004;350:

6 GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C A ICS + LABA or LAMA SAMA or SABA ICS + LABA and/or LAMA LABA or LAMA D B >2 1 0 Exacerbations per year mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc > 2 CAT > 10

7 GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C A LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh or LABA and PDE4-inh LAMA or LABA or SABA and SAMA ICS + LABA and LAMA or ICS + LABA and PDE4-inh or LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. LAMA and LABA D B >2 1 0 Exacerbations per year mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc > 2 CAT > 10

8 Φυσικά αλκαλοειδή Αντιχολινεργικά αλκαλοειδή υπάρχουν στα φύλλα, στους σπόρους και στις ρίζες της belladonna Τα πιο σημαντικά φυσικά αλκαλοειδή είναι η ατροπίνη και η σκοπολαμίνη Το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του τόνου της βρογχικής σύσπασης μέσω κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου και μέσω των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων Woods JA et al Ann Pharmacother 2013

9 Μουσκαρινικοί υποδοχείς Οι M1 υποδοχείς βρίσκονται στα περιβρογχικά γαγγλιακά κύτταρα, όπου τα προγαγγλιακά νεύρα διεγείρουν μέσω έκκρισης ακετυλχολίνης τα μεταγγλιακά νεύρα Οι M2 υποδοχείς βρίσκονται στα μεταγγλιακά προσυναπτικά νεύρα και στον καρδιακό μυ Οι M3 υποδοχείς βρίσκονται στις λείες μυικές ίνες Woods JA et al Ann Pharmacother 2013

10 Μουσκαρινικοί υποδοχείς στον πνεύμονα H ενεργοποίηση των υποδοχέων M1 στα παρασυμπαθητικά γάγγλια ευοδώνει την περαιτέρω έκκριση Αch Η ενεργοποίηση των M3 υποδοχέων προκαλεί βρογχοσύσπαση και έκκριση βλέννης από τους βλεννώδεις αδένες του τραχειοβρογχικού δέντρου Αντίθετα, η ενεργοποίηση των Μ2 υποδοχέων μειώνει την περαιτέρω έκκριση Αch και προστατεύει έναντι της βροσποσύσπασης, ενώ προκαλεί βραδυκαρδία Σύμφωνα με τα παραπάνω, ένα ιδανικό του πνεύμονα θα έπρεπε να αναστέλει τη δράση των Μ1 και Μ3 υποδοχέων και να μην επηρεάζει τη δράση των Μ2 υποδοχέων Woods JA et al Ann Pharmacother 2013

11 Υπότυποι μουσκαρινικών υποδοχέων των αεραγωγών

12 Χημική δομή των αντιχολινεργικών Οι τεταρτοταγείς ενώσεις του αμωνίου (όπως ιπρατρόπιο, τιοτρόπιο και ακλιδίνιο) είναι συνθετικά παράγωγα των τριτοταγών φυσικών αντιχολινεργικών (όπως η ατροπίνη) Η χημική δομή των τεταρτοταγών ενώσεων του αμωνίου τα καθιστά διαλυτά στο νερό αλλά αδιάλυτα στα λιπίδια, με αποτέλεσμα τη δυσκολία να περνούν βιολογικούς φραγμούς και να έχουν μικρή συγκέντρωση στο αίμα Αντίθετα οι τριτοταγείς ενώσεις του αμωνίου, όπως η ατροπίνη, είναι ιδιαίτερα λιποδιαλυτές και περνούν εύκολα βιολογικούς φραγμούς Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-51

13 Τριτοταγή και τεταρτοταγή αντιχολινεργικά

14 Bretaris Genuair Μηχανισμός δράσης Προγαγγλιακό νεύρο Η ακετυλχολίνη (Ach) Aclidinium προκαλεί σύσπαση του λείου μυός του αεραγωγού και έκκριση βλέννας μέσω των μουσκαρινικών υποδοχέων 1 Μεταγαγγλιακό νεύρο Aclidinium Acl Ach Ach Παρασυμπαθητικό γάγγλιο M 2 Η σύνδεση του Aclidinium στους Μ 3 υποδοχείς οδηγεί σε ταχεία έναρξη και μακράς διάρκειας δράση 2 M 3 Λείος μυς αεραγωγού 1 Belmonte KE Proc Am Thorac Soc 2005 ;2: Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-51

15 Bretaris Genuair Μοναδικό προφίλ έναντι άλλων μουσκαρινικών ανταγωνιστών S HO O S O N Br O Ισχυρός ανταγωνιστής του M 3 με παρατεταμένη παραμονή σε αυτόν 1 Μακρά διάρκεια δράσης in vivo 1 Ταχεία υδρόλυση στο ανθρώπινο πλάσμα σε δύο ανενεργούς μεταβολίτες 2 Χαμηλή συστηματική έκθεση 1 1 Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009;331: Sentellas S et al Eur J Pharm Sci 2010;39:283-90

16 Bretaris Genuair 322 μg (Aclidinium bromide) Το aclidinium αποτελεί αδειοδοτημένο προϊόν της Almirall, S.A.

17 Bretaris Genuair Το Bretaris Genuair είναι ένας νέος, ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, μακράς διάρκειας δράσης (LAMA) Οι μελέτες Φάσης II και III έδειξαν ότι το Bretaris Genuair δις ημερησίως παρέχει: Σημαντική βρογχοδιαστολή έναντι του placebo όλο το 24ωρο 1 Χορήγηση δύο φορές ημερησίως με σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα της νύχτας και των πρωινών ωρών έναντι του placebo 1,2 Ελάττωση τόσο των παροξύνσεων της ΧΑΠ 3 όσο και στη χρήση σκευασμάτων ανακούφισης 2,3 έναντι του placebo Στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση, της δύσπνοιας και της κατάστασης της υγείας συγκριτικά με το placebo 2,3 Το Bretaris Genuair είναι καλά ανεκτό με χαμηλή συχνότητα εμφάνισης αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω της ταχείας υδρόλυσης σε ανενεργούς μεταβολίτες 2,3 1 Fuhr R et al Chest 2012;141: Kerwin EM et al COPD 2012;9: Jones PW et al Eur Respir J 2012;40: Maltais F et al Respir Med 2011;105:1331-7

18 Bretaris Genuair (aclidinium bromide) Eγκεκριμένο για τη βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Ο μηχανισμός δράσης στηρίζεται στον ανταγωνιστικό αποκλεισμό της ακετυλχολίνης στο μουσκαρινικό (κυρίως Μ 3 ) υποδοχέα Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-51

19 Το Bretaris Genuair αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς M 1 -M 5 Ικανότητα σύνδεσης Ουσία M 1 (nm) M 2 (nm) M 3 (nm) M 4 (nm) M 5 (nm) Aclidinium 0,10 0,14 0,14 0,21 0,16 Ipratropium 1,31 1,12 1,24 1,92 3,22 Tiotropium 0,13 0,13 0,19 0,30 0,18 Το aclidinium ήταν σχεδόν το ίδιο ισχυρό με το tiotropium και 8 16 φορές πιο ισχυρό από το ipratropium στους υποδοχείς M 1 M 5 Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-51

20 Το Bretaris Genuair αποσυνδέεται αργά από τους M 3 υποδοχείς με κινητική εκλεκτικότητα ως προς τους υποδοχείς M 2 Ουσία M 2 αποσύνδεση t ½ (h) M 3 αποσύνδεση t ½ (h) M 3 / M 2 λόγος Aclidinium 4, , ,2 6.2 Ipratropium 0, , ,9 4.1 Tiotropium 15, , ,1 5.9 Η αποσύνδεση από τον υποδοχέα M 3 ήταν περίπου 6-φορές πιο βραδεία σε σχέση με την αποσύνδεση από το M 2 Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-51

21 Μελέτες του Bretaris Genuair Μελέτες Φάσης III ACCORD COPD I 1 (LAS 33) Μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ 12 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του aclidinium bromide 200 µg και 400 µg δις ημερησίως έναντι του placebo (n=561) ACCORD COPD II 2 (LAS 38) Μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ 12 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του aclidinium bromide 200 µg και 400 µg δις ημερησίως έναντι του placebo ακολουθούμενη από μία επέκταση 9 μηνών ελέγχου της ασφάλειας του aclidinium bromide 400 µg (n=544) ATTAIN 3 (LAS 34) Μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ 24 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του aclidinium bromide 200 µg και 400 µg δις ημερησίως έναντι του placebo(n=828) Μελέτες Φάσης ΙΙΙb LAS 39 4 Μία μελέτη Φάσης ΙΙΙb 6 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του aclidinium bromide 400 µg δις ημερησίως έναντι του tiotropium bromide 22,5 µg άπαξ ημερησίως και του placebo (n=414) Το aclidinium bromide κυκλοφορεί στη δόση των 400 μg δις ημερησίως και ενδείκνυται στη βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση από τα συμπτώματα σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) Τα στοιχεία για το Aclidinium bromide 200 μg δις ημερησίως αναφέρονται σχετικά με τα πρωτογενή τελικά σημεία. Εντούτοις αυτή η δόση δε διαθέτει άδεια κυκλοφορίας 1 Kerwin EM et al, COPD Almirall, data on file 3 Jones PW et al, Eur Respir J Beier J et al, COPD 2013

22 Στη ΧΑΠ είναι καλλίτερα να αρχίζουμε με βρογχοδιασταλτικά ταχείας δράσης; 22 Το θέμα αυτό δεν έχει επιλυθεί ακόμη αλλά φαίνεται σε ασθενείς με πρωινά συμπτώματα είναι προτιμότερο να χορηγούμε βρογχοδιασταλτικά με ταχύτερη έναρξη δράσης Συνεπώς η Φορμοτερόλη και η Ινδακατερόλη είναι προτιμότερα της Σαλμετερόλης Και το Γλυκοπυρρόνιο ή το Ακλιδίνιο του Τιοτροπίου Roche N et al Respir Res 2013;14:112 Cazzola M et al Breathe 2014;10:11

23 LAS - 39: Σχεδιασμός μελέτης 6 εβδομάδες 6 weeks Τυχαιοποίηση Randomisation ratio: Ratio:2:2:1 Run in Aclidinium 400 µg BID (n=171) Tiotropium 18 µg QD (n=158) Placebo (n=85) Days Ημέρες 1 & 1&2 2: 24ωρες 24-h serial PFTs PFTs Θεραπεία Rescueανακούφισης medication and και συμπτώματα daily COPDΧΑΠ symptoms -EXACT-RS EXACT-RS - Πρόσθετα Additional συμπτώματα symptoms Ημέρες Days 4242&43 & 43-24ωρες 24-h serial PFTs PFTs - Προτίμηση Device preference συσκευής ιπλή τυφλή, 6εβδομάδων μελέτη σε ασθενείς (n=414) με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή FEV 1 AUC 0-24 (aclidinium vs placebo) ευτερεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή FEV 1 AUC 0-24 (1 η σύγκριση aclidinium vs placebo, 2 η σύγκριση aclidinium vs placebo) AUC, area under the curve; EXACT-RS, EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool-Respiratory Symptoms; FEV 1, forced expiratory volume in 1 second; PFT, pulmonary function test Beier J et al, COPD 2013

24 Αποτελεσματικότητα στην βρογχοδιαστολή

25 Το Bretaris Genuair παρέχει αποτελεσματική βρογχοδιαστολή στο 24ωρο την ημέρα 1 Aclidinium bromide 400 µg BID Tiotropium 18 µg QD Placebo 9 π.μ. 9 μ.μ. 9 π.μ. Μεταβολή από την έναρξη του FEV1 (ml) Βραδυνή δόση * * * * * *p<0.05 aclidinium bromide vs tiotropium; Και οι 2 θεραπείες είναι στατιστικά σημαντικά καλύτερες από το placebo σε όλα τα χρονικά σημεία Χρόνος (h) Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, double-dummy, ελεγχόμενη με placebo μελέτη σε ασθενείς (n=414) με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:2:1) σε aclidinium bromide 400 µg BID, tiotropium 18 µg QD, ή placebo για 6 εβδομάδες. Προσαρμογή από Beier J et al, COPD 2013

26 Το Bretaris Genuair παρέχει αποτελεσματική βρογχοδιαστολή στο 24ωρο την έκτη εβδομάδα Aclidinium bromide 400 µg BID Tiotropium 18 µg QD Placebo π.μ. 9 μ.μ 9 π.μ. Μεταβολή από την έναρξη του FEV1 (ml) Βραδυνή δόση Και οι 2 θεραπείες είναι στατιστικά σημαντικά καλύτερες από το placebo σε όλα τα χρονικά σημεία Χρόνος (h) Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, double-dummy, ελεγχόμενη με placebo μελέτη σε ασθενείς (n=414) με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:2:1) σε aclidinium bromide 400 µg BID, tiotropium 18 µg QD, ή placebo για 6 εβδομάδες. Προσαρμογή από Beier J et al, COPD 2013

27 Το Bretaris Genuair έχει άμεση έναρξη δράσης Στις κλινικές δοκιμές αποτελεσματικότητας σημειώθηκε έναρξη δράσης μέσα σε 30 από τη χορήγηση της πρώτης δόσης Σε 30' από τη χορήγηση, περίπου 36% των ασθενών επέτυχαν >10% βελτίωση στον FEV 1 συγκριτικά με το placebo Ο μέγιστος βαθμός βρογχοδιαστολής σημειώθηκε εντός 1-3 ωρών από τη χορήγηση

28 Η ΠΑΡΑ ΟΣΙΑΚΗ ΑΝΤΙΛΗΨΗ ΓΙΑ ΤΗ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΣΤΗ ΧΑΠ Lopez-Campos JL et al Int J COPD 2013;8:231-8

29 ΕΙΝΑΙ Η ΧΑΠ ΣΤΑΘΕΡΗ ΝΟΣΟΣ ;

30 30 ΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΧΑΠ 46% των ασθενών (ιδίως με σοβαρή ΧΑΠ) ανέφεραν ότι τα συμπτώματα ήταν σαφώς χειρότερα τις πρωινές ώρες (δύσπνοια) και τους εμπόδιζε σημαντικά στις πρωινές τους δραστηριότητες Η πλειονότητα αυτών των ασθενών δεν ρύθμιζε ή προσάρμοζε την αγωγή τους για τον έλεγχο των πρωινών συμπτωμάτων Partridge MR et al Curr Med Res Opin 2009;25:2043-8

31 . Ασθενείς n=472, σταδίου III &IV [ C-D ] Η επίταση των συμπτωμάτων τις πρώτες πρωινές και τις βραδινές ώρες απασχολεί την πλειοψηφία των ασθενών Monteros MJ et al Arch Bronconeumol 2012;48:3 7

32 . Ασθενείς n=2.258, σταδίου III &IV [ C-D ] ύσπνοια Πτύελα Βήχας Συριγμός Βάρος στο στήθος Ξύπνημα Αργά το πρωϊ Απόγευμα Βράδυ Νύκτα Οι ασθενείς που ανέφεραν συμπτώματα τις τελευταίες 7 ημέρες ερωτήθηκαν ποια ώρα της ημέρας τα συμπτώματα ήταν περισσότερο ενοχλητικά Kesler R et al Eur Respir J 2011;37:264-72

33 ΤΟ ΙΛΗΜΜΑ ΓΙΑ ΤΗ ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΧΑΠ Η ένταση των συμπτωμάτων της ΧΑΠ παρουσιάζει διακύμανση ακόμα και στη διάρκεια του ίδιου 24ώρου Άρα η ΧΑΠ δεν είναι σταθερή νόσος (τουλάχιστον όσο φανταζόμαστε)

34 Στη ΧΑΠ είναι προτιμότερη η χορήγηση 1 ή 2 δόσεων την ημέρα; ιαφορά από placebo στην μεταβολή από την έναρξη Bαθμολογία έναρξης Σύνολο Πτύελα ύσπνοια Συριγμός *p<0.05; p<0.01; p< vs placebo * * -0.7 (-0.23, -0.08) * Βήχας Aclidinium bromide 400 µg BID Tiotropium 18 µg QD Τυχαιοποιημένη, διπλή - τυφλή, double-dummy, placebo ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς (n=414) με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. ΟΙ ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:2:1) σε aclidinium bromide 400 µg BID, tiotropium 18 µg QD,ή placebo για 6 εβδομάδες. 34 Προσαρμογή από Beier J et al, COPD. 2013

35 Μεταβολή από την έναρξη στην βαρύτητα των νυχτερινών συμπτωμάτων της ΧΑΠ και στον περιορισμό της δραστηριότητας την 6 η εβδομάδα Βαρύτητα Ενοχλητικές αφυπνίσεις Περιορισμός δραστηριότητας ιαφορά από το placebo στην μεταβολή από την έναρξη ** =-0.14 ns =-0.07 ns =-0.6 ns =-0.12 ** =-0.18 ns =-0.08 **p<0.01 vs placebo; p<0.05 vs tiotropium; ns, μη σημαντική Aclidinium bromide 400 µg BID Tiotropium 18 µg QD Βαθμολογία έναρξης Τυχαιοποιημένη, διπλή - τυφλή, double-dummy, placebo ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς (n=414) με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ. ΟΙ ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:2:1) σε aclidinium bromide 400 µg BID, tiotropium 18 µg QD,ή placebo για 6 εβδομάδες. Προσαρμογή από Beier J et al, COPD. 2013;10:511-22

36 Πότε ένα βρογχοδιασταλτικό θεωρείται αποτελεσματικό; Όταν πληρεί: Βρογχοδιαστολή (trough FEV1) > 120 ml Ποιότητα Ζωής (SGRQ) > 4 μονάδες είκτη δύσπνοιας (TDI) > 1 μονάδα

37 Aclidinium bromide:bretaris Genuair Αποτελεσματικότητα στη βρογχοδιαστολή: βελτίωση του κατώτατου (trough)fev 1 N=561 N=828 Kerwin EM et al COPD 2012;9:1-12 Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-36

38 Aclidinium bromide:bretaris Genuair Αποτελεσματικότητα στη βρογχοδιαστολή: βελτίωση του μέγιστου FEV 1 - N=561 N=828 Kerwin EM et al COPD 2012;9:1-12 Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-36

39 Aclidinium bromide:bretaris Genuair βελτιώνει την κατάσταση της υγείας των ασθενών Εβδομάδα θεραπείας **p<0.01 Μεταβολή από την έναρξη στο ολικό άθροισμα του SGRQ ** *** Placebo Aclidinium bromide 400 µg δις/ημέρα MCID *** ***p< vs placebo Κλινικά σημαντική διαφορά p<0,0001 4,6 μονάδες Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με placebo μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς (n=828) μετρίας έως σοβαρής ΧΑΠ Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 400 μg BIDή placebo Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-6

40 Aclidinium bromide:bretaris Genuair βελτιώνει τη δύσπνοια των ασθενών 2,5 **p<0,01 Placebo Aclidinium bromide 400 µg δις ημερησίως Μέση μεταβολή από την έναρξη της βαθμολογίας TDI 2,0 1,5 1,0 0,5 ***p<0,001 vs placebo *** ** MCID *** 1 μονάδα κλινικά σημαντική διαφορά 0, Εβδομάδα θεραπείας Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη Φάσης ΙΙΙ 24 εβδομάδων σε ασθενείς (n=828) με μετρία έως σοβαρή ΧΑΠ Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 400 μg BID ή placebo Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-6

41 Το Bretaris Genuair ελαττώνει τα ποσοστά παροξυσμών της ΧΑΠ (ανεξαρτήτου βαρύτητας) 828 patients, 24-week, double-blind trial Μείωση παροξύνσεων Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-6

42 Κλινικά οφέλη από τη χρήση βρωμιούχου ακλιδίνιου Μείωση των νοσηλειών Ni H et al Cochrane Database Syst Rev 2014

43 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΚΑΙ ΧΩΡΗΤΙΚΟΤΗΤΕΣ TLC TLC IC Volume V T IRV IC FRC ERV RV FRC ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΧΑΠ

44 ΦΥΣΙΚΗ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΧΑΠ Το χαμηλό επίπεδο φυσικής δραστηριότητας στους ασθενείς με ΧΑΠ συσχετίζεται άμεσα με τη θνητότητα από όλες τις αιτίες Waschki B et al. Physical activity is the strongest predictor all cause mortality in COPD Chest 2011;140:

45 διασταυ Τυχαιοποιήθηκαν 112 ασθενείς [ GOLD II-III ], διπλά τυφλή, διασταυρούμενη Θεραπεία 3 εβδομάδων Αύξηση του χρόνου αντοχής στην άσκηση Μείωση της δυναμικής υπερδιάτασης Baeeh KM et al BMJ Pulmon Med 2014;14:209

46 Το Bretaris Genuair ελαττώνει τη χρήση σκευασμάτων ανακούφισης Μεταβολή από την έναρξη στη συνολική χρήση σκευασμάτων ανακούφισης (εισπνοές/ημέρα) 0,0-0,4-0,8-1,2 Placebo BID 7% ελάττωση -0,25 εισπνοές ***p<0,01 vs placebo Aclidinium bromide 400 µg BID 34% ελάττωση *** -1,20 εισπνοές -1,6 Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με placebo μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς (n=828) μετρίας έως σοβαρήςχαπ Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 400 μg BIDή placebo Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-6

47 Πoιο είναι το προφίλ ασφάλειας των μουσκαρινικών ανταγωνιστών; Aclidinium half-life 2.4 mins Το aclidinium υδρολύεται ταχέως στο πλάσμα σε σύγκριση τόσο με το γλυκοπυρρόνιο όσο και το τιοτρόπιο, το οποίο μπορεί να μεταφραστεί σε μια μειωμένη τάση για συστηματικές αντιχολινεργικές παρενέργειες Gavaldà A et al Pulm Pharmacol Ther 2014;28:114-21

48 Το Bretaris Genuair σχετίζεται με χαμηλή εμφάνιση τυπικών αντιχολινεργικών AE 2,0 Placebo Aclidinium 400 µg BID Αντιχολινεργικές AΕ (%) 1,6 1,2 0,8 0,4 1,6 1,1 0,6 0,8 0,5 0,6 0,3 0,8 0,3 0,9 0,0 0,0 0,0 Oropharyngeal Dry mouth Dysphonia Pharyngitis Throat infection Constipation Φαρυγγοδυνία Ξηροστομία υσφωνία Φαρυγγίτιδα Λοίμωξη υσκοιλιότητα pain αναπνευστικού ACCORD COPD I:Πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo, παραλλήλων ομάδων, 12 εβδομάδων μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς (n=561) μετρίας έως σοβαρής ΧΑΠ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 400μg BID ή placebo. ATTAIN: Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με placebo μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς (n=828) μετρίας έως σοβαρής ΧΑΠ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 400 μg BID ή placebo. ACCORD COPD II: Πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo, παραλλήλων ομάδων, 12 εβδομάδων μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς (n=544) μετρίας έως σοβαρής ΧΑΠ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 400μg BID ή placebo. Jones PW et al Eur Respir J 2012;40:830-6 Kerwin EM et al COPD 2012;9:1-12

49 Εμφάνιση ξηροστομίας Aclidinium Bromide Rapid hydrolysis. Low absolute bioavailability (<5%). Low and transient systemic exposure Incidence of dry mouth 1,2% Tiotropium Bromide The absolute bioavailability following dry powder inhalation is 19.5% Incidence of dry mouth 4% Glycopyrronium Bromide The absolute systemic bioavailability of glycopyrronium bromide after inhalation is estimated to be 45% of the delivered dose Incidence of dry mouth 2,4% Bretaris Genuair SmPC, May 2014, Sentellas S et al Eur J Pharm Sci 2010 Spiriva SmPC, Carter et al 2013, Seebri Breezhaler SmPC

50 Το Bretaris Genuair δεν επηρεάζει το διάστημα QT QTcI (msec) Aclidinium bromide 800 µg ημ 1 Aclidinium bromide 800 µg ημ 3 Aclidinium bromide 200 µg ημ 1 Aclidinium bromide 200 µg ημ 3 Moxifloxacin 400 mg ημ 1 Moxifloxacin 400 mg ημ 3 5 msec όριο Χρόνος (ώρες) Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo και ενεργό παράγοντα, παραλλήλων ομάδων μελέτη Φάσης Ι σε 272 υγιή άτομα, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν aclidinium bromide 200 μg ή 800μg, το αντίστοιχο placebo ή γνωστή μοξιφλοξασίνη 400 mg ημερησίως για 3 ημέρες. Lasseter KC et al J Clin Pharmacol 2011;71:429-36

51 Bretaris Genuair : ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ Ικανοποιητικό προφίλ ασφαλείας: Ni Het al Cochrane Database Syst Rev 2014

52 εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Bretaris Genuair σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία Συγκέντρωση στο πλάσμα (pg/ml) Φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ήπια νεφρική δυσλειτουργία Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία 0 0 1,0 2,0 3,0 4, Χρόνος (ώρες) Μονοκεντρική, ανοιχτή, μοναδικής δόσης μελέτη Φάσης Ι σε ασθενείς (n=24) με διαφόρου βαθμού νεφρική λειτουργία με βάση την κάθαρση της κρεατινίνης (φυσιολογική, ήπια, μέτρια, σοβαρή) Κάθε συμμετέχων έλαβε μία εφάπαξ δόση aclidinium bromide 400 μg Schmid K et al Clin Ther 2010;38:

53 εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Bretaris Genuair σε νεότερους και ηλικιωμένους ασθενείς Συγκέντρωση στο πλάσμα (pg/ml) Νεότεροι ασθενείς (n=12), Ημ 1 Ηλικιωμένοι ασθενείς (n=12), Ημ 1 Νεότεροι ασθενείς (n=12), Ημ 3 Ηλικιωμένοι ασθενείς (n=12) Ημ Χρόνος (ώρες) Ανοιχτή, πολλαπλών δόσεων, 2 περιόδων μελέτη Φάσης Ι σε νεότερους (ηλικίας ετών, n=12) και ηλικιωμένους (ηλικίας 70 ετών, n=12) ασθενείς μετρίας έως σοβαρής ΧΑΠ. Οι ασθενείς έλαβαν aclidinium bromide 200 μg άπαξ ημερησίως για 3 ημέρες, έπειτα από περίοδο απομάκρυνσης 7 ημερών οι ασθενείς έλαβαν aclidinium bromide 400 μg άπαξ ημερησίως για 3 ημέρες. Motte S et al Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50:375-82

54 Συσκευή εισπνοής Genuair

55 Η συσκευή Genuair Νέο DPI, πολλαπλών δόσεων, ενεργοποιούμενο με την εισπνοή Προστατευτικό κάλυμμα Ένδειξη δόσης Κουμπί Έγχρωμο παράθυρο ελέγχου Στόμιο Συσκευή έτοιμη προς χρήση με το άνοιγμα της συσκευασίας εν χρειάζεται καθάρισμα εν επαναχρησιμοποιείται Πολλαπλοί μηχανισμοί ενημέρωσης και ασφάλειας Εύκολη στο χειρισμό, αξιόπιστη στη χρήση Chrystyn H & Niederlaender C Int J Clin Pract 2012;66:309-17

56 Συσκευή εισπνοής Genuair : Η εισπνοή είναι μία απλή διαδικασία δύο σταδίων 2 απλά βήματα Ενεργοποίηση της συσκευής Πράσινο και έτοιμο Εισπνεύστε έντονα και βαθειά Κόκκινο και τέλος Συσκευή έτοιμη για χρήση Επιτυχής πλήρης εισπνοή Ενημέρωση σωστής εισπνοής Ηχητικό σήμα «κλικ» όταν ο ασθενής εισπνέει σωστά Παράθυρο ελέγχου που γίνεται κόκκινο όταν ολοκληρωθεί η εισπνοή

57 Συσκευή εισπνοής Genuair : Ενσωματωμένα μέτρα ασφαλείας Ένδειξη δόσης είχνει πότε ο ασθενής πλησιάζει στην τελευταία δόση Σύστημα πρόληψης και ενημέρωσης όταν αδειάζει η συσκευή εισπνοής Το κουμπί κλειδώνεται και δεν είναι δυνατό να απελευθερωθεί μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης Σύστημα πρόληψης υπερδοσολογίας Πριν την εισπνοή απελευθερώνεται μόνο μία δόση, ανεξάρτητα από το πόσες φορές θα πατηθεί το κουμπί

58 Genuair : Υψηλό ποσοστό εναπόθεσης στους πνεύμονες 70 Εναπόθεση στους πνεύμονες (% μετρούμενης δόσης) Συνολική πνευμονική εναπόθεση: 30,1% της μετρημένης δόσης 34,0% της λαμβανόμενης δόσης 0 Σύνολο των πνευμόνων Στοματοφάρυγγας Συσκευή Εκπνεόμενος αέρας Μονοκεντρική, μιας δόσης, ανοιχτή, κλινική μελέτη Φάσης Ι όπου σε 12 υγιείς άνδρες εθελοντές χορηγήθηκε εφάπαξ δόση σεσημασμένου με 99m Tc aclidinium bromide μέσω της συσκευής εισπνοής Genuair και στοχευμένο ρυθμό εισπνεόμενης ροής 90 λίτρα/λεπτό. Newman SP et al Respiration 2009;78:322-8

59 Genuair : Υψηλό ποσοστό εναπόθεσης στους πνεύμονες 70 Εναπόθεση στους πνεύμονες (% μετρούμενης δόσης) Συνολική πνευμονική εναπόθεση: 30,1% της μετρημένης δόσης 34,0% της λαμβανόμενης δόσης 0 Σύνολο των πνευμόνων Στοματοφάρυγγας Συσκευή Εκπνεόμενος αέρας Μονοκεντρική, μιας δόσης, ανοιχτή, κλινική μελέτη Φάσης Ι όπου σε 12 υγιείς άνδρες εθελοντές χορηγήθηκε εφάπαξ δόση σεσημασμένου με 99m Tc aclidinium bromide μέσω της συσκευής εισπνοής Genuair και στοχευμένο ρυθμό εισπνεόμενης ροής 90 λίτρα/λεπτό. Newman SP et al Respiration 2009;78:322-8

60 Η συνολική επιτυχία είναι υψηλότερη για το Genuair συγκριτικά με άλλες συσκευές εισπνοής Genuair HandiHaler Respimat Diskus 100 % ασθενών που πέτυχαν % 35% 23% 67% 0 Συνολική επιτυχία της συσκευής εισπνοής Πιλοτική μελέτη σε ασθενείς (n=48) διαγνωσμένους με ΧΑΠ, χρόνια βρογχίτιδα ή εμφύσημα. Από τους ασθενείς ζητήθηκε να αξιολογήσουν τις 4 συσκευές εισπνοής (Genuair, Diskus, HandiHaler και Respimat ) κατά σειρά συνολικής προτίμησης με τη βοήθεια ενός συστήματος μετρικού κανόνα. Hass C et Al παρουσίαση στο CHEST 2010

61 Συγκριτική μελέτη : Genuair vs HandiHaler - Λάθη συσκευών Λάθη συσκευών Ασθενείς % * * ** 1 ή περισσότερα σημαντικά λάθη 2 ή περισσότερα σημαντικά Λάθηλάθη Τυχαιοποιημένη, ανοικτού τύπου, πολυκεντρική, διασταρούμενη μελέτη σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ (n=130). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να εισπνεύσουν placebo μέσω και Genuair και HandiHaler μια φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες. *p<0.0001; **p<0.01 vs HandiHaler Ασθενείς που έκαναν τουλάχιστον ένα λάθος με μόνο το Genuair ή μόνο με το HandiHaler στη 2 η επίσκεψη Οποιοδήποτε λάθος (σημαντικό ή μη σημαντικό) van der Palen J et al Expert Opin Drug Deliv 2013;10:

62 Συγκριτική μελέτη Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς προτιμούν το Genuair vs HandiHaler Προτίμηση συσκευών (ITT-Population, n = 105) 79.1** 20.9 Ποσοστό ασθενών Τυχαιοποιημένη, ανοικτού τύπου, πολυκεντρική, διασταρούμενη μελέτη σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ (n=130) Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να εισπνεύσουν placebo μέσω και Genuair και HandiHaler μια φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες **p< vs HandiHaler. ITT: Intent-to-treat van der Palen J et al Expert Opin Drug Deliv 2013;10:

63 Συμπεράσματα Το βρωμιούχο ακλιδίνιο είναι ένας νέος ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, μακράς διάρκειας δράσης (LAMA) Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το βρωμιούχο ακλιδίνιο δις ημερησίως παρέχει: - σημαντική βρογχοδιασταλτική δράση τόσο στο μέγιστο όσο και στον trough FEV 1 - ελάττωση της δύσπνοιας, βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής - μείωση των παροξύνσεων - σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα της νύχτας και των πρωινών ωρών - ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας Η συσκευή χορήγησής του Genuair, είναι εύκολη στο χειρισμό, επιτυγχάνει υψηλή πνευμονική εναπόθεση και χαρακτηρίζετε από υψηλή αποδοχή από τους ασθενείς