Μεγάλες μελέτες στη ΧΑΠ

Transcript

1 Μεγάλες μελέτες στη ΧΑΠ Θεόδωρος Βασιλακόπουλος Καθηγητής Πνευμονολογίας-Εντατικής Θεραπείας Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Νοσοκομείο «ο Ευαγγελισμός» Adjunct Professor, McGill University, Montreal, Canada Γενικός Γραμματέας, Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρείας

2 Μεγάλες μελέτες Τελευταία 10 έτη Περιοδικά με τον υψηλότερο impact factor New England Journal of Medicine Lancet JAMA

3 TORCH Study Διάρκεια: 3 έτη Υλικό: 6184 ασθενείς με ΧΑΠ (FEV 1 < 60% pred προ βρογχοδιαστολή)

4 Σχεδιασμός μελέτης SALM/FP 50/500 µg bd 2-εβδομάδες Run-in FP 500 µg bd SALM 50 µg bd Placebo 3 χρόνια ~ ασθενείς

5 Σκοποί της μελέτης TORCH Κύριος σκοπός Να διερευνηθεί η επίδραση του συνδιασμού σαλμετερόλης φλουτικαζόνης vs εικονικού φαρμάκου στην ολική θνησιμότητα σε διάστημα 3 ετών, σε ασθενείς με μέτρια έως και σοβαρή ΧΑΠ Δευτερεύοντες σκοποί Να διερευνηθεί η επίδραση του συνδιασμού σαλμετερόλης φλουτικαζόνης στην: Συχνότητα μέτριων και σοβαρών παροξυσμών Ποιότητα ζωής (SGRQ)

6 Ανάλυση θνητότητος: intention to treat Placebo Σαλμετερ Φλουτικ Σαλμ/Φλουτ τυχαιοποιήθηκαν ολοκλήρωσαν Τι κάνουν συνήθως όσοι αποσύρονται από μία μελέτη; Placebo 673 Σαλμετερ 541 Φλουτικ 587 Σαλμ/Φλουτ 522 Λαμβάνουν τα συνήθη φάρμακα για τη νόσο τους Το ευεργετικό αποτέλεσμα των φαρμάκων υποεκτιμάται Calverley PMA et al. N Engl J Med 2007;356:

7 Θνησιμότητα από όλα τα αίτια στα 3 χρόνια Probability of death (%) HR 0.825, p=0.052 Μείωση του κινδύνου κατά 17.5% 2.6% Απόλυτη μείωση Placebo 15.2% SFC 12.6% Time to death (weeks) Calverley PMA et al. N Engl J Med 2007;356:

8 p=0,052: Πως σκεφτόμαστε στη στατιστική; Η στατιστική συμπερασματολογία δεν είναι μαύρο-άσπρο δεν είναι ναι-όχι Η στατιστική συμπερασματολογία είναι πιθανότητες

9 Τι είναι το p; Είναι η πιθανότητα (probability) η διαφορά ή η συσχέτιση που βρέθηκε μετά την εφαρμογή μίας στατιστικής δοκιμασίας να οφείλεται στην τύχη και να μην είναι πραγματική

10 p = ,2 % πιθανότητα η μείωση της θνητότητας με τη σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη να οφείλεται στην τύχη και να μην είναι πραγματική

11 p < 0,05 Πότε θεωρούμε ένα αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικό; Αν p=0,049: στατιστικά σημαντικό 4,9% πιθανότητα η μείωση της θνητότητας με τη σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη να οφείλεται στην τύχη και να μην είναι πραγματική

12 p=0,052 vs p=0,049 0,3% διαφορά στην πιθανότητα

13 Δίνοντας σαλμετερόλη/φλουτικαζόνη στη ΧΑΠ (με FEV 1 <60% pred) έχω: 94,8 % πιθανότητα να μειώνω τη θνητότητα 5,2% πιθανότητα να μην μειώνω τη θνητότητα

14 Η σαλμετερόλη/φλουτικαζονη μειώνει το ρυθμό έκπτωσης του FEV 1 P< 0,001 Calverley PMA et al. N Engl J Med 2007;356:

15 Παροξύνσεις ΧΑΠ: SFC vs Placebo 25% μείωση μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων (p<0.001) - 44% μείωση παροξύνσεων που απαιτούν συστηματικά κορτικοστεροειδή (p < 0.001) Calverley PMA, et al. New Engl J Med 2007; 356 :

16 UPLIFT Study Διάρκεια: 4 έτη Υλικό: 5993 ασθενείς με ΧΑΠ (FEV 1 < 70% pred μετά βρογχοδιαστολή)

17 Σχεδιασμός μελέτης Περίοδος εισαγωγής 2 εβδομάδες Διάρκεια θεραπείας 4 χρόνια (48 μήνες) 30 ημέρες παρακολούθησης Τιοτρόπιο qd Επιτρέπονταν όλα τα ήδη χορηγούμενα φάρμακα αναπνευστικού (εκτός εισπνεόμενων αντιχολινεργικών) Διακοπή: Τιοτροπίου qd Έναρξη: Ιπρατροπίου qid Control qd Έλεγχος Ημέρα 1 Τυχαιοποίηση Ημέρα 30 Κάθε 6 μήνες 4 χρόνια Τέλος μελέτης Τέλος παρακολούθησης Σπιρομέτρηση Σπιρομέτρηση + SGRQ Σπιρομέτρηση Σπιρομέτρηση + SGRQ Σπιρομέτρηση + SGRQ Σπιρομέτρηση Vital status Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

18 Characteristic Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών Tiotropium (n=2986) Placebo (n=3006) GOLD stage II (%) GOLD stage III (%) GOLD stage IV (%) 8 9 SGRQ total score (units) 45.7± ±17.2 Respiratory medication (%) Any Short-acting inhaled anticholinergic Long-acting inhaled anticholinergic Short-acting inhaled ß 2 -agonist Long-acting inhaled ß 2 -agonist Inhaled corticosteroids Oral corticosteroids Theophylline compound Mucolytic agent Leukotriene-receptor antagonist Supplemental oxygen

19 Πρωτεύον τελικό σημείο UPLIFT Ετήσιος ρυθμός έκπτωσης του FEV 1 (του προ και μετά βρογχοδιαστολή) από τη σταθεροποιημένη κατάσταση έως το τέλος της περιόδου θεραπείας Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

20 Δευτερεύοντα τελικά σημεία UPLIFT FEV 1 - FVC- και SVC σε όλα τα σημεία ελέγχου Χρόνος μέχρι την 1 η παρόξυνση Χρόνος μέχρι την 1 η εισαγωγή στο νοσοκομείο Παροξύνσεις ΧΑΠ και σχετιζόμενες εισαγωγές στο νοσοκομείο Ποιότητα Ζωής (SGRQ) Θνησιμότητα

21 Πιθανότητα θανάτου οποιασδήποτε αιτίας (%] Πιθανότητα θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας (κατά τη θεραπεία) P = (log-rank test) 0 Τιοτρόπιο Control Στατιστκά σημαντική Μήνες Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

22 Πιθανότητα θανάτου οποιασδήποτε αιτίας (%] Πιθανότητα θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας Probability of Death from Any Cause (κατά τη θεραπεία + Πληροφόρηση ημέρα 1470) On-Treatment + Vital Status Day P = (log-rank test) Tiotropium Control Μη στατιστκά σημαντικό Months Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

23 Τελικά μειώθηκε ή όχι η θνητότητα στην UPLIFT;

24 Hazard Function Η πιθανότητα κάποιος ασθενής να πεθάνει μία χρονική στιγμή-περίοδο

25 Hazard ratio Η πιθανότητα θανάτου μία χρονική στιγμήπερίοδο κάποιου ασθενούς που λαμβάνει φάρμακο προς την πιθανότητα θανάτου την ίδια χρονική στιγμή-περίοδο κάποιου ασθενούς που λαμβάνει placebo. Hazard ratio < 1: μείωση πιθανότητας θανάτου

26 Hazard ratio στην UPLIFT Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

27 Ρυθμός ετήσιας έκπτωσης FEV 1 Τιοτρόπιο (ml/yr) Control (ml/yr) Tio - Con p- value* n Mean (SE) n Mean (SE) Mean (SE) Προ βρογχοδιαστολής (1) (1) 0 (2) 0.95 Μετά βρογχοδιαστολή (1) (1) 2 (2) 0.20 Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

28 Προ και μετά βρογχοδιαστολή FEV 1 *P< vs. control Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

29 COPD stage II Decramer et al, Lancet 2009;374:1171-8

30 Ασθενείς με ΧΑΠ με ανταπόκριση στη βρογχοδιαστολή: μεταβολή FEV 1 ΙΙ ΙΙΙ ΙV ΙΙ ΙΙΙ ΙV Στάδιο κατά GOLD ΔFEV 1 ΔFEV 1 12% και 200 ml Tasηkin et al, ERJ 2008;31:742-50

31 Το τιοτρόπιο μειώνει τις παροξύνσεις της ΧΑΠ Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:

32 SUMMIT Study Υλικό: Aσθενείς με ΧΑΠ, FEV 1 = 50-70% pred, καπνιστικό ιστορικό 10 py, mmrc 2, με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία (θνητότητα) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: ρυθμός έκπτωσης FEV 1, καρδιαγγειακά συμβάματα, παροξύνσεις (μέτριες = ανάγκη λήψης αντιβιοτικών ή CS συστηματικά, σοβαρές = νοσηλεία) Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387:

33 Tυχαιοποίηση σε εικονικό φάρμακο, Φουροϊκή Φλουτικαζόνη (FF), Βιλαντερόλη (V) και συνδυασμό FF/V (1:1:1:1) 1:1:1: ασθενείς = Μία από τις μεγαλύτερες μελέτες στην ιστορία της ΧΑΠ

34 Θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία: Καμία διαφορά Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387:

35 Ρυθμός έκπτωσης FEV 1 : 8 ml διαφορά από placebo για FF/V και FF ΙCS: μειώνουν το ρυθμό έκπτωσης του FEV 1 σε πρώιμα στάδια της νόσου Vestbo J, et al. Lancet 2016; 387:

36 Η θεραπεία με FF, V, FF/V είναι καλά ανεκτή και δεν αυξάνει τον κίνδυνο για πνευμονία και για καρδιαγγειακά συμβάματα

37 POET Study Διάρκεια: 1 έτος Υλικό: 7384 ασθενείς με ΧΑΠ ασθενείς με μέτρια/πολύ σοβαρή ΧΑΠ και ιστορικό 1 τουλάχιστον παρόξυνσης το προηγούμενο έτος (συστηματικά CS ή αντιβιοτικά ή νοσηλεία)

38 Σοβαρές παροξύνσεις: Τιοτρόπιο vs Σαλμετερόλη Vogelmeier et al N Engl J Med 2011;364:

39

40 A multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, noninferiority trial

41 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Αριθμός όλων των παροξύνσεων (ήπιες, μέτριες, σοβαρές) σε ένα έτος Ινδακατερόλη 110 μg / γλυκοπυρρόνιο 50 μg άπαξ ημερησίως: μη κατώτερη θεραπεία έναντι Σαλμετερόλης 50 μg / Φλουτικαζόνης 500 μg δις ημερησίως στην πρόληψη των παροξύνσεων ΧΑΠ Wedzicha JA, et al. NEJM 2016; 374:

42 Δευτερεύον καταληκτικό σημείο Εάν επιβεβαιωνόταν η μη κατωτερότητα: Ινδακατερόλη 110 μg / γλυκοπυρρόνιο 50 μg άπαξ ημερησίως: ανώτερη θεραπεία έναντι Σαλμετερόλης 50 μg / Φλουτικαζόνης 500 μg δις ημερησίως στην πρόληψη των παροξύνσεων ΧΑΠ 27 ακόμη δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Wedzicha JA, et al. NEJM 2016; 374:

43 Παροξύνσεις σε ένα έτος Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Wedzicha JA, et al. NEJM 2016; 374:

44 Χρόνος έως την πρώτη παρόξυνση: υπεροχή IND/GLY έναντι FP/SAL Πρωτεύον καταληκτικό σημείο

45

46 Κριτήρια εισαγωγής FEV 1 <50% 1 παρόξυνση/έτος CAT 10 Baseline Dyspnea Index Focal score 10

47

48

49

50 DESIGN OF PIVOTAL STUDIES M2-124 & M2-125 Single-blind Run-in 4 weeks Double-blind, randomized, parallel group Roflumilast 500µg o.d. Follow-up 4 weeks Visit 0 R Treatment 52 weeks VE Follow-up Placebo o.d. Concomitant medication: LABA or short-acting anticholinergics Targeting a proportion of ~ 50% of all patients on LABA Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374: R = randomization VE = Visit end o.d. = Once daily LABA = Long-acting β 2 -agonist

51 12-MONTH PIVOTAL STUDY POPULATION AND ENDPOINTS TWO PIVOTAL 12-MONTH STUDIES PATIENTS (POOLED STUDY POPULATION N=3091): COPD associated with chronic bronchitis* History of exacerbations (at least 1) Severe airflow limitation (FEV 1 50% of predicted) TREATMENTS: Once-daily roflumilast 500µg or placebo Concomitant use of LABAs or regular short-acting bronchodilators allowed PRIMARY ENDPOINTS: Pre-bronchodilator FEV 1 Exacerbation rate (moderate to severe) Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring UM et al. Lancet 2009;374: *Chronic productive cough for 3 months in each of the 2 years prior to baseline visit LABA: Long-acting β 2 -agonist FEV 1 = Forced expiratory volume in one second

52 ROFLUMILAST SIGNIFICANTLY IMPROVED LUNG FUNCTION IN 12-MONTH CLINICAL STUDIES Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:

53 ROFLUMILAST SIGNIFICANTLY REDUCED THE RATE OF MODERATE/SEVERE EXACERBATIONS Co-primary endpoint: Exacerbation rate Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:

54 GREATEST BENEFITS OF ROFLUMILAST WERE OBSERVED IN PATIENTS WITH A HISTORY OF FREQUENT EXACERBATIONS M2-124 and M2-125 pooled post hoc analysis Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA, et al. Eur Respir J 2011,;38:

55 Όλοι LABA/ICS 70% LAMA

56

57

58

59 Azithromycin reduces COPD exacerbations Albert R et al, N Engl J Med 2011;365:689-98

60 Κριτήρια εισόδου FEV 1 /FVC <70%, and a postbronchodilator FEV 1 of <80% of the predicted value were either using continuous supplemental oxygen or had received systemic glucocorticoids within the previous year, had gone to an emergency room or had been hospitalized for an acute exacerbation of COPD, and had not had an acute exacerbation of COPD for at least 4 weeks before enrollmen

61 Azithromycin reduces COPD exacerbations Azithromycin 250 mg qd Albert R et al, N Engl J Med 2011;365:689-98

62 N Engl J Med Volume 370(23): June 5, 2014

63 Entry Criteria, Screening, Randomization, and Study Completion. FEV 1 /FVC <70%, and a postbronchodilator FEV 1 of <80% of the predicted value were either using continuous supplemental oxygen or had received systemic glucocorticoids or antiibiotics had gone to an emergency room or had been hospitalized for an acute exacerbation of COPD, within the previous year, Simvastatin, 40 mg/day

64 Effect of Simvastatin on the Time to the First Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Criner GJ et al. N Engl J Med 2014;370:

65 SALFORD Study

66 A prospective, 12-month, open-label, parallel group, randomized, comparative effectiveness trial conducted in 75 general practices in Salford and South Manchester Διάγνωση ΧΑΠ από γενικό ιατρό και 1 παρόξυνση τα προηγούμενα 3 έτη Όχι περιορισμοί στο καπνιστικό ιστορικό και σπιρομετρικές τιμές Λίγα exclusion criteria : όχι παρόξυνση τις τελευταίες 2 εβδομάδες, όχι χρήση CS per os για μακρά χρονική περίοδο Όσοι τυχαιοποιήθηκαν σε FF/V και ελάμβαναν και LAMA, συνέχισαν να λαμβάνουν LAMA Usual care group: δεν επιτρεπόταν η μετακίνηση σε Relvar (το αντίθετο ναι) Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375:

67 2799 ασθενείς συνολικά Primary effectiveness analysis population: 2269 ασθενείς (81%) είχαν τελικά 1 μέτρια /σοβαρή παρόξυνση ΧΑΠ το προηγούμενο έτος Primary effectiveness analysis population: 1051 ασθενείς FF/V και 1056 ασθενείς usual care LAMA, LABA, LAMA/LABA: 276 ασθενείς (12%) ICS, ICS/LABA, ICS/LAMA: 762 ασθενείς (34%) 2269 ασθενείς Triple therapy: 1231 ασθενείς (54%) Συνολικά: 47% 2 μέτριες παροξύνσεις και 7% 1 σοβαρή παρόξυνση το προηγούμενο έτος, 22% έφεραν διάγνωση άσθματος (μερικοί ασθενείς με ΧΑΠ «ονοματίζονται» ως άσθμα νωρίς στην πορεία της νόσου) Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375:

68 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: μέτριες/σοβαρές παροξύνσεις ανάμεσα στους ασθενείς με 1 παρόξυνση το προηγούμενο έτος Μέτρια/Σοβαρή παρόξυνση = Αντιβιοτικά, CS συστηματικά, Προγραμματισμένη ή μη επίσκεψη Νοσηλεία Vestbo J, et al. NEJM 2016; 375: