Πολυπαραγοντικότητα της ΧΑΠ: Ο ρόλος των βρογχοδιασταλτικών. Stelios Loukides MD FCCP ERS chairman group 5.2 University of Athens Medical School

Transcript

1 Πολυπαραγοντικότητα της ΧΑΠ: Ο ρόλος των βρογχοδιασταλτικών Stelios Loukides MD FCCP ERS chairman group 5.2 University of Athens Medical School

2 Conflicts [Honorarium fees] AstraZeneca Greece & Bulgaria & Poland Boehringer Ingelheim Greece Chiesi GlaxoSmithKline Greece & Denmark Elpen Menarini Helllas Novartis Hellas & Europe Pharmaten Hellas Vianex/MSD UCB Greece & Germany

3 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες

4 COPD is already the 3 rd leading cause of death 4 CRYSTAL IM Pragmatic Trials K. Kostikas

5 GOLD 2015 Συνδυασμένη αξιολόγηση της ΧΑΠ 4 Κίνδυνος (Ταξινόμηση απόφραξης κατά GOLD >50 FEV1 % <50) Κίνδυνος (Ιστορικό παροξύνσεων) (C) (D) (A) (B) mmrc 0 1 CAT <10 mmrc 2 CAT 10 Συμπτώματα (βαθμολογία mmrc ή CAT) 2 ή 1 νοσηλεία 1 0

6 Κίνδυνος B:μόνο συμπτώματα? Boezen M et al European Journal of Epidemiology 2012

7 FEV 1 : Ρυθμός απώλειας ή απώλεια σε ml? Baughman P et al European Journal of Epidemiology 2012

8 FEV 1 : Προοδευτική μείωση ροής αεραγωγών χωρίς συμπτώματα? Baughman P et al European Journal of Epidemiology 2012

9 Ποιο είναι τελικά το οδηγό σύμπτωμα? Movers: Compared with mmrc defined, does a mover move left or right using GOLD CAT classification Moving from B/D (2) to A/C (3) Moving from A/C (1) to B/D (4) 0.34% 99.66% CAT = COPD Assessment Test; mmrc = modified Medical Research Council Price DB, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:

10 Πιθανά το σύμπτωμα να είναι ο οδηγός πρόγνωσης? Lange P, AJRCCM 2012

11 Ασθενείς με συχνές παροξύνσεις Odds ratio (95% CI) Exacerbations during past year ( 2 vs 0) 5.72 (4.47, 7.31), p< ml decrease in FEV (1.08, 1.14), p< point increase in SGRQ 1.07 (1.04, 1.10), p<0.001 History of reflux/heartburn 2.07 (1.58, 2.72), p< increase in white blood cell count 1.08 (1.03, 1.14), p= Odds ratio (95% CI) Decreased risk Increased risk SGRQ = St George s Respiratory Questionnaire Hurst JR, et al. N Engl J Med 2010;363:

12 Date of download: 3/17/2015 Copyright American College of Chest Physicians. All rights reserved. From: Increased Risk of Myocardial Infarction and Stroke Following Exacerbation of COPD Chest. 2010;137(5): doi: /chest Annual rate of MI against the annual rate of exacerbation defined as prescription of steroids and antibiotics together. ρ = ; P =.03. See the Figure 1 legend for expansion of the abbreviation.

13 Μικροβιακό φορτίο και παροξύνσεις Robert P Dickson, Fernando J Martinez, Gary B Huffnagle The Lancet 2014

14 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις

15 GOLD 2015 Θεραπεία σταθερής ΧΑΠ: Φαρμακευτική* Ασθενής Πρώτη επιλογή Εναλλακτικές επιλογές Άλλες επιλογές** A SAMA ή SABA κατ' επίκληση LAMA ή LABA ή SABA και SAMA Θεοφυλλίνη B LAMA ή LABA LAMA και LABA SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη C ICS+LABA ή LAMA LAMA και LABA Αναστολείς PDE4 SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη D ICS+LABA ή/και LAMA ICS και LAMA ή ICS+LABA και LAMA ή ICS+LABA και αναστ. PDE4 ή LAMA και LABA ή LAMA και αναστ. PDE4 Καρβοκυστεΐνη SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη *Τα φάρμακα σε κάθε κουτί αναφέρονται αλφαβητικά όχι απαραίτητα με σειρά προτίμησης **Τα φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με φάρμακα 1 ης και εναλλακτικής επιλογής

16 Μηχανισμοί βρογχοδιασταλτικών Cazzola & Molimard. Pulm Pharmacol Ther 2010

17 Εναλλακτικοί μηχανισμοί Υπερδιάταση Απόφραξη Λεία μυϊκή μάζα Β/Δ (LABA/LAMA) Βλεννοκροσωτή κάθαρση Deflators? GOLD 2011

18 3 έτη επιβίωση μετά από παρόξυνση ΧΑΠ 135 participants in the cohort & 181 participants in the cohort were studied. 3-year mortality 47.4% vs. 38.7% (p=0.017) Almagro P, Thorax 2010

19 Συμπτώματα Που στοχεύει η σημερινή θεραπεία της ΧΑΠ? Επιβίωση υναμική υπερδιάταση Φλεγμονή Στατική υπερδιάταση Σπιρομέτρηση & FEV1

20 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs

21 GLY/IND βελτίωση του trough FEV 1 στην 26 η εβδομάδα (SHINE) Trough FEV 1 (L) =200 ml, p<0.001 =80 ml, p<0.001 =90 ml, p<0.001 =70 ml, p<0.001 =130 ml, p<0.001 =110 ml, p<0.001 =120 ml, p< QVA /50 μg q.d Indacaterol 150 μg q.d Glycopyrronium 50 μg q.d OL Tiotropium18 μg q.d Placebo Primary outcome Bateman et al. Eur Respir J 2013

22 Trough FEV 1 at 6 months Β/ σε σχέση με τον trough FEV 1 Α Network Meta-analysis Cope S, Respir Res 2013

23 Glycopyrronium: ανοχή στην άσκηση (GLOW 3) Exercise endurance time (sec) s* +10% 88.9s* +21% NVA µg o.d. Placebo *p< ,92 447,78 505,63 416,7 Day 1 Day 21 Primary end-point Beeh KM, Int J COPD 2012

24 Glycopyrronium: υναμική υπερδιάταση (GLOW 3) 0.23* 0.20* Inspiratory Capacity (IC) at isotime (L) 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 2,25 2,02 2,22 2,02 Day 1 Day 21 NVA µg o.d. Placebo *p<0.001 Values are LSM, 95% CI Beeh KM, Int J COPD 2012

25 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής

26 To QVA149 βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια συγκριτικά με το συνδυασμό ICS/LABA (ILLUMINATE) 3,0 QVA /50 μg q.d. =0.58, p=0.025 Φλουτικαζόνη/Σαλμετερόλη 500/50 μg b.i.d. =0.76, p=0.003 Βαθμολογία TDI 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2,03 1,45 2,36 1,6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 26 Week 12 Week 26 Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013

27 Tiotropium vs. Placebo:SGRQ and dyspnea (TDI) Kaplan A, Prim Care Respir J 2010

28 QVA 149 vs TIO+FOR σε μία non inferiority μελέτη :SGRQ total την 26 η εβδομάδα. Roland Buhl et al. Thorax 2015;70: Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society. All rights reserved.

29 QVA 149 vs TIO+FOR σε μία non inferiority μελέτη :TDI score την 26 η εβδομάδα. Roland Buhl et al. Thorax 2015;70: Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society. All rights reserved.

30 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις

31 50 POET: Τιοτρόπιο vs Σαλμετερόλη Probability of COPD exacerbation (%) *Cox regression adjusted for (pooled) centre and treatment. 42 days (187 vs. 145 days) 0 Tiotropium Salmeterol Time to event (days) 17% Hazard ratio = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (log rank test) Vogelmeier C, N Engl J Med 2011

32 Παροξύνσεις Glycopyrronium vs. Tiotropium OL (GLOW 2) Exacerbation-free (moderate-severe) Patients (%) NVA μg o.d. Placebo OL Tiotropium 18 μg o.d Time to first exacerbation (weeks) Number at Risk NVA Placebo Tiotropium Χρόνος ως προς την 1 η μέτρια προς σοβαρή παρόξυνση: Glycopyrronium vs. placebo HR 0.66, 95%CI ; p<0.001 Tiotropium vs. placebo HR 0.61, 95%CI ; p<0.001 Kerwin E, ERJ 2012

33 Σημαντική μείωση του κινδύνου συνολικών παροξύνσεων έναντι Τιοτροπίου και Γλυκοπυρρονίου στις 64 εβδομάδες (SPARK) Ετήσια συχνότητα παροξύνσεων ΧΑΠ %, p= %, p=0.001 p=0.007 p= Σύνολο Παροξύνσεων Ήπιες Παροξύνσεις Μέτριες Παροξύνσεις QVA /50 μg q.d. Γλυκοπυρρόνιο 50 μg q.d. Τιοτρόπιο 18 μg q.d Σοβαρές Παροξύνσεις Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013

34 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις Βρογχοδιασταλτικά vs ICS

35 ICS & LABΑ vs. Τιοτρόπιο (INSPIRE) Severe and very severe COPD (mean FEV 1 = 1.04 L) HCU: health care utilization; SFC: salmeterol/fluticasone 50/500; TIO: tiotropium; RR: rate ratio SFC vs. TIO Wedzicha JA, AJRCCM 2008

36 Τριπλή vs διπλής (OPTIMAL) Primary outcome: % of pts. with 1 AECOPD TIO + PL: 62.8% TIO + SAL: 64.8% TIO + SFC: 60.0% p=ns Time to 1 st exacerbation (days) TIO + PL: 130 TIO + SAL: 128 TIO + SFC: 217 p=ns Hospitalization for AECOPD (IRR) TIO+SFC vs. TIO: 0.53 ( ) n=449 patients with moderate or severe COPD All cause hospitalizations (IRR) TIO+SFC vs. TIO: 0.67 ( ) Aaron SD, Ann Intern Med 2007

37 Μερικές μεθοδολογικές-στατιστικές απόψεις Time to 2 nd exacerbation (n=273) HR=1.00 ( ) Time to 1 st exacerbation Previous ICS users (n=335) HR=0.71 ( ) ICS-naive (n=114) HR=1.11 ( ) OPTIMAL (n=449) data presented as HR (95%CI) for ICS vs. bronchodilators users : ICS users; : bronchodilator users Suissa S, Eur Respir J 2008

38 Απόσυρση ICS..(COSMIC) SFC SFC SALM SALM SALM SFC SALM SFC SFC: salmeterol fluticasone combination Wouters EFM, Thorax 2005

39 Απόσυρση ICS (WISDOM) -38 ml -43 ml 12-month, double-blind, parallel-group study patients with a history of 1 AECOPD in he previous year - FEV 1 <50% pred. Triple therapy TIO 18 μg once daily + SALM 50 μg twice daily + FP 500 μg twice daily during a 6-week run-in period RCT: continued triple therapy vs. withdrawal of fluticasone in three steps over a 12-week period. Primary end point: time to the first moderate or severe COPD exacerbation Magnussen H, NEJM 2014

40 Inhaled steroids in COPD: When to use them?

41 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις Βρογχοδιασταλτικά vs ICS Σκέψεις πάνω στις παροξύνσεις

42 Ultra LABA: In vitro καταστολή στην ουδετεροφιλική φλεγμονή Anderson R et al Med Inflammation 2014

43 LAMA: Επεμβαίνουν στη παραγωγή και απομάκρυνση βλέννας Sykes D et al J Pharmacol 2012 Kein M et al ERJ 2009

44 Σχεδιασμός Μύθοι & Πραγματικότητες Θεραπευτικές προκλήσεις Βρογχοδιασταλτικά & PFTs Βρογχοδιασταλτικά & συμπτώματα ποιότητα ζωής Βρογχοδιασταλτικά & παροξύνσεις Βρογχοδιασταλτικά vs ICS Σκέψεις πάνω στις παροξύνσεις Μηνύματα

45 GOLD 2015 Συνδυασμένη αξιολόγηση της ΧΑΠ 4 Κίνδυνος (Ταξινόμηση απόφραξης κατά GOLD >50 FEV1 % <50) Κίνδυνος (Ιστορικό παροξύνσεων) (C) (D) (A) (B) mmrc 0 1 CAT <10 mmrc 2 CAT 10 Συμπτώματα (βαθμολογία mmrc ή CAT) 2 ή 1 νοσηλεία 1 0