ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ

Transcript

1 11/12/2010 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ Dr Σέρασλη Εύα Β Πνευμονολογική Κλινική Γ.Ν. < Γ.Παπανικολάου>

2 Κλινική-θεραπευτική προσέγγιση = πρόκληση Πολυδιάστατη προσβολή αν. συστήματος: τραχειοβρογχικό δέντρο, διάμεσο πνευμονικό ιστό, υπεζωκότα, πνευμονική κυκλοφορία, αναπνευστικοί μύες. Υποκλινική συμμετοχή 1. Αξιολόγηση βαρύτητας (πότε-πώς θεραπεύουμε?) 2. Παρακολούθηση πορείας- Θεραπευτικής παρέμβασης Βouros D et al. Respiration 2008; 75(4):361-71

3 Σενάριο 1* Ασθενής με γνωστή (υπο αγωγή?) νόσο του συνδετικού ιστού προσέρχεται για διερεύνηση οξείας ή χρόνιας συμπτωματολογίας από το αναπνευστικό 1.Προσβολή αναπνευστικού/καρδιαγγειακού από τη βασική νόσο? 2.Ευκαιριακή λοίμωξη? 3.Επιπλοκή από τη φαρμακευτική αγωγή?

4 Σενάριο 2* Πρώτη κλινική υπόνοια νοσήματος συνδετικού ιστού (διάμεση πνευμονοπάθεια, πλευρίτιδα..) Διερεύνηση 1.Κλινική εικόνα προσβολής άλλων συστημάτων (νεφρική συμμετοχή, αρθρίτιδα, πολυορογονίτιδα, μυοκαρδιοπάθεια, πνευμονική υπέρταση 2. Ανοσολογικός κύκλος, ΤΚΕ 3. Eκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας 4. HRCT, BAL

5 Περιστατικό Ασθενής 60 ετών προσήλθε στα Εξωτερικά Ιατρεία για διερεύνηση σταδιακά επιδεινούμενης δύσπνοιας (NYHA III ) Γνωστό ιστορικό ιδιοπαθούς (?) Raynaud υπό αγωγή με νιφεδιπίνη Κλινική εικόνα Σύνδρομο Raynaud Σκληροδακτυλία/ έλκος δακτύλου άκρου ποδός Διαταραχές κατάποσης/οισοφαγίτιδα/γοπ Δερματικές βλάβες Τηλεαγγειεκτασίες

6 Κλινική εικόνα

7 Αντικειμενικά ευρήματα Κλινική Εργαστηριακή εξέταση Κλινική εξέταση Ταχύπνοια (24br/min)-Tριζοντες αμφω- Διχασμός 2ου τόνου Οιδήματα κάτω άκρων, διόγκωση σφαγίτιδων, ηπατοσφαγιτιδικό σημείο ΗΚΓ: HR 87/λεπτό, RBBB PO2 55mmHg, PCO2 34mmHg, PH 7,45, HCO3 22mmol/l (FiO2 21%) FEV1 55%, FVC 48%, TLC 50% DLCO 39% 6ΜWD: 270m, αρχsao2: 90%, τελsao2:86%, bpm WBC 8000, Hb 13,2mg% εργαστηριακές βιοχημικές εξετάσεις, ηπατική-νεφρική λειτουργία κφ

8 Α/α, HRCT Θώρακα

9 Διάταση RA, RV, μετατόπιση μεσοκοιλιακού Ανεπάρκεια τριγλώχινας SPAP 73mmHg Περικάρδιο ελεύθερο LVEF:70% /διαστάσεις αρ κόλπου κφ Δρχ διαστολικής λειτουργίας Αρ κοιλίας Echo διάγνωση: Πνευμονική Υπέρταση

10 Ποια διάγνωση θεωρείται περισσότερο πιθανή? α. Διάμεση πνευμονοπάθεια ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης β. Χρόνια Θρομβοεμβολική Πνευμονική Υπέρταση γ. Διάμεση Πνευμονοπάθεια + πνευμονική υπέρταση σε έδαφος συστηματικού διάχυτου σκληροδέρματος δ. Συστηματικό περιορισμένο σκληρόδερμα ανάπτυξη Πνευμονικής Υπέρτασης ΑΝΑ (1/1280) anticentromere, AntiScl 70 (+) Anti DNA, Anti-RNP, AMA, Ra test (-)αρνητικά/ Αντιπηκτικό του λύκου: αρνητικό, TKE: 55, CRP (-)

11 Αποτελέσματα καθετηριασμού RHC HR 71 RAP (mmhg) 11 PAP (mmhg) 78/30 PWP (mmhg) 10 CI (l/min/m2) 2,90 PVR (dyn.s.cm-5) 359 BAL Μακροφάγα 38% λεμφοκύτταρα 15% πολυμορφοπύρηνα 20% εωσινόφιλα 5% Κυτταρολογική/καλλιέργειες (-)

12 Συστηματικό σκληρόδερμα The registry of the German Network for Systemic Scleroderma Rheumatology 2008; 47(8): Changes in causes of systemic sclerosis related deaths between 1972 and 2001 Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66:940-4.

13 Histopathologic subsets of Fibrosing Alveolitis in patients with SSc and their relationship to outcome NSIP Πρόγνωση σχετίζεται 90% Βαρύτητα της νόσου στην πρώτη εκδήλωση Εξέλιξη DL CO Δεν διαφέρει η επιβίωση ανάμεσα σε NSIP and UIP/ESL. 82% D Bouros,AU Wells, A Nicholson, T Colby, V Polychronopoulos, A Vassilakis, CM Black, RM du Bois Am J Respir Crit Care Med, 2002;165:

14 Πνευμονική Υπέρταση σε Νοσήματα Συνδετικού Ιστού-Σκληρόδερμα Σύνολ ο ΣΣ ΡΑ ΣΕΛ ΜΝΣΙ Ν FVC (%pred) PO2 (mmhg) 65(10) 60(9) 72(8) 70 (9) 67(10) 65(11) 70(9) 76 (5) 62 (6) 60 (7) DLCO (%pred) 50(10) 45(9) 58 (11) 57 (9) 45 (8) 6MWD (m) 450 (150) 390 (180) 500 (100) 590 (80) 380 (70) SPAP (mmhg) 48(10) 58(19) 30 (10) 28 (8) 40 (7) ΠΑΥ(n) 18/50 (36%) 10/25 (40%) 3/12 (25%) 2/8 25%) 3/5 60%) Serasli Ε, et al. ERS 2009 Hachulla A. Rheumatology 2009;48(3):

15 Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclérodermie study Hachulla A. Rheumatology 2009 March; 48(3):

16

17 Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL)και ενεργότητα της νόσου BAL με πολυμορφοπυρήνωση και/ή εωσινοφιλία σχετίζεται με βαρύτητα της ίνωσης, αλλά Δεν προβλέπει την εξέλιξη της νόσου Δεν προβλέπει την απάντηση σε κυκλοφωσφαμίδη (με βάση τη βελτίωση FVC) Goh NS et al. Arthritis Rheum 2007;56: Strange C et al (the Scleroderma Lung Study Research Group) Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 91-98

18 ΘΕΡΑΠΕΙΑ μηνιαίες ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (1gr/m2) Πρεδνιζολόνη 20mg ημ p.o Bosentan 62,5 mgx2, 125mgx2 Οξυγονοθεραπεία 2lt/min

19 Πορεία νόσου Baseline 3μήν 6μήν 12μήν 18μήνες NYHA ΙΙΙ ΙΙ ΙΙ ΙΙ ΙΙ 6MWD(m) PaO DLCO (%) FVC (%) SPAP, (mmhg) MPI SGOT /SGPT ,82 0,65 0,54 0,50 0,46 κφ κφ κφ κφ κφ

20 Cyclophosphamide in Scleroderma Lung Disease FVC σε σχέση με CT διαβάθμιση ίνωσης σε 12 μήνες. Σημαντική κλίση επιδείνωσης στην ομάδα placebo Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα CYC συγκριτικά με την ομάδα placebo (49.3% vs %) παρουσίασαν βελτίωση σε FVC (p<0.01) Tashkin D et al. N Engl J Med 2006;354:

21 Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease Tashkin DP et al. Scleroderma lung study 2 Am J Respir Crit Care Med Nov 15;176(10):

22 Glucocorticoid steroids are associated with a higher risk of scleroderma renal crisis Kowal-Bielecka O, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:620-8

23

24 Effects of cyclophosphamide on pulmonary function in patients with scleroderma and interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials Nannini C.et al Arthritis Res Ther. 2008; 10(5): R124

25

26 Επιβίωση-αιτιολογία McLaughlin, V. V. et al. Chest 2004;126:78S-92S

27

28 Θεραπευτικά μονοπάτια Endothelin pathway NO-cGMP pathway Prostacyclin pathway Pre-pro-ET pro-et L-arginine L-citrulline Arachidonic acid PgI 2 Endothelin Vasoconstriction -1 Proliferation Nitric oxide Vasodilatation Anti-proliferation Prostacyclin Vasodilatation (PgI Anti-proliferation 2 ) ET A ET B PDE-5 cgmp camp Endothelin receptor antagonists - - PDE-5 inhibitors Prostacyclin derivatives Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:

29 H ανοσοκατασταλτική αγωγή βελτιώνει ΠΑΥ (PVR) σε 8/28 ασθενείς με νόσο ΣΙ. Κανείς ασθενής με ΣΣ δεν ανταποκρίθηκε Sanchez O et al. Chest 2006;130:

30 Mucophenolate Mofetil σε 13 ασθενείς με Sc-ILD VC Dlco Gerbino A J et al. Chest 2008;133:

31 Hematopoietic cell transplantation for autoimmune disease: updates from Europe and the United States Sullivan KM, Muraro P, Tyndall A. Biol Blood Marrow Transplant Jan;16(1 Suppl):S48-56.

32 Ρευματοειδής Αρθρίτις Πλευρίτιδα (38-73%) Ινωδοποιός κυψελιδίτιδα Προηγείται αρθρίτις 80%, πληκτροδακτυλια 75%, δύσπνοια DLCO 70-90% (King T,1998) Νοσηλείες >50%: θνησιμότητα 5 έτη (Hakala J.Chest, 1990) Ρευματοειδή οζίδια Προσβολή αεραγωγών Προσβολή κρικοαρυταινοειδούς χόνδρου (26%) Βρογχεκτασίες, Αποφρακτική βρογχιολίτιδα, ΒΟΟP 21% ασθενών με RA είχαν υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα πνευμονικής υπέρτασης, απουσία άλλης πνευμονικής ή καρδιακής νόσου Dawson JK Rheumatology (Oxford) 2000;39:1320-5

33

34

35 Infliximab Remicade Mouse-human chimeric anti-hutnf mab D2E7-Adalimumab (Humira TM ) ανασυνδυασμένο mab human anti-hutnf IgG1 Etanercept (Enbrel ) ανασυνδυασμένη πρωτεινη υποδοχέα ΤNF (consisting of p75 TNFalpha receptor and human IgG) αναστολή σύνδεσης TNF σε υποδοχέα κυττάρου T H E R A P Y R E V I E W 2009;10:4

36 ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Αύξηση κινδύνου λοιμώξεων ( Χ 2) ιδίως πρώιμα (3 6 months)-παροξύνσεις ΧΑΠ Επαγρύπνηση για TBC (x30) και ενδοκυττάριες λοιμώξεις (μυκητιάσεις, λιστερίωση) Εξωπνευμονική εντόπιση TBC- Latent TBC Ισπανία 0.172/100pts/yrs, USA 0.27/100pts yrs Screening Mantoux-Quantiferon Test

37 Διάμεση πνευμονοπάθεια και αντι-tnf θεραπεία Παρόξυνση προυπάρχουσας ILD, σχετιζόμενης με ΡΑ 40 περιστατικά Πρώιμη ή επιβραδυνόμενη εμφάνιση (4-26 μήνες) Interstitial lung disease and anti-tnf-alpha therapy in rheumatoid arthritis: Two different patterns?schuller A et al. Rev Mal Respir Mar;27(3):232-7 Δεν μεταβάλλεται η θνητότητα ασθενών με ΡΑ, υπό θεραπεία με anti-tnf συγκριτικά με DMARDs, ωστόσο το ποσοστό θανάτων που αποδίδονται σε RA-ILD είναι μεγαλύτερο! Influence of anti-tnf therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritisassociated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Dixon W. et al. Ann Rheum Dis 2010

38 Clinical, laboratory, radiographic, and histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter study with literature review Kremer J Reumatology 2005 Αντιβιοτικά Νιτροφουραντοΐνη Σουλφοναμίδες Πενικιλίνη Καρδιολογικά Αντιαρρυθμικά Αμιοδαρόνη Τοκαϊνίδη Προκαΐναμίδη Κινιδίνη Αντιυπερτασικά Υδραλαζίνη, Methyldopa Ναρκωτικά Ηρωίνη, κοκαΐνη Εισπνεόμενα φάρμακα Οξυγόνο, φαρμακευτικά έλαια Αντιφλεγμονώδη Ασπιρίνη Πενικιλαμίνη Άλατα Χρυσού Αντιεπιληπτικά Φαινυτοϊνη Καρβαμαζεπίνη Ψυχοτρόπα Αμιτρυπτιλίνη Ιμιπραμίνη Χημειοθεραπευτικά αντιβιοτικά Μπλεομυκίνη, μιτομυκίνη Αλκυλιούντες παράγοντες Βουσουλφάνη, χλωραμβουκίλη Ανταγωνιστές φυλλικού οξέος Κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη Νιτροζουρίες καρμουστίνη, λομουστίνη

39 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος 50% προσβολή αναπνευστικού 2πλάσιος κίνδυνος θανάτου 1. Πλευρίτιδα (20-50%) 2. Προσβολή αναπνευστικών μυών 3. Κυψελιδική αιμορραγία (οξεία κλινική εικόνα):++dlco 4. Οξεία πνευμονίτιδα του Λύκου (2%) 5. NSIP

40

41 Πολυμυοσίτιδα - Δερματομυοσίτιδα 1.Διάμεση Πνευμονοπάθεια (30%) 1. Χρόνια δύσπνοια σταδιακά επιδεινούμενη σε διεγνωσμένη νόσο (UIP) 2. Οξεία εισβολή <2εβδ (±προσβολή μυών /δέρματος) Ηamman-Rich like syndrom: κυψελιδιτιδα, BOOP 3. Ακτινολογική εικόνα σε ασυμπτωματικό ασθενή διεγνωσμένη νόσο 4. Ακτινολογική εικόνα και συμπτωματολογία μήνες πριν προσβολή δέρματος μυών σχετίζεται με την παρουσία αντι-jo (66%) (Clawson K, 1995)

42 ΘΕΡΑΠΕΙΑ:IV Cyclophosphamide Πολυμυοσίτιδα Δερματομυοσίτιδα: Διaφέρει η σχετιζόμενη ILD? Δερματομυοσίτιδα -ILD χειρότερη πρόγνωση δεν απαντά σε θεραπεία με κορτικοειδή συνιστάται κυκλοσπορίνη VC CT score Yamasaki Y et al. Rheumatology 2007;46:

43 Σύνδρομο Sjögren Σταυροδρόμι Νοσημάτων Συνδετικού Ιστού Λεμφοϋπερπλαστικών Νοσημάτων Ξηροστομία / ξηροφθαλμία (sicca)/rf ή ANA ή anti-ro /La SSB 1. Διάμεση πνευμονοπάθεια (Διάμεση λεμφοκυτταρική πνευμονία-καλοήθη λεμφοϋπερπλασία σιαλογόνων/δακρυικών-β cell Non Hodgkin Λεμφώματα) 44 πλάσιο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης νεοπλασίας 2. Προσβολή αεραγωγών «Ξηρότητα» τραχείας, λοιμώξεις:17%-50% (Constantopoulos SA, Chest 1985, Mialon P, Cl Exp Rheum, 1997) Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (3-50%) FEF (25-75) πρώϊμος δείκτης ( Papathanasiou MP, Chest 1986) Συμπτώματα 43%, παθολογική σπιρομέτρηση 23%, καλή πρόγνωση (Kelly C, Thorax 1991) ΒΗR 50%, ανθεκτική σε IC(Stalenheim G, Allergy 1997)

44 NSIP σε 40χρονο ασθενή με pss. The initial treatment in 15 of the 18 patients (83%) included corticosteroids, most commonly in the form of oral prednisone at 1 mg/kg/d Other agents were often added later in the clinical course when there appeared to be no improvement, and included hydroxychloroquine (five patients), azathioprine (two patients), and cyclophosphamide (two patients). One of two patients with primary pulmonary lymphoma was treated with a regimen of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. Although corticosteroid therapy was commonly employed with a favorable response seen in the majority of patients, those with UIP and diffuse interstitial amyloidosis fared poorly with progressive deterioration in their lung disease. Several deaths occurred in this cohort of pss patients, including three patients who died from acute deterioration of their ILD. Parambil J G et al. Chest 2006;130:

45 Respiratory complications in mixed connective tissue disease. Prakash UB. Clin Chest Med 2008;19: μικτή νόσος του συνδετικού ιστού οι ασθενείς έχουν χαρακτηριστικά από διάφορες ρευματολογικές νόσους, όπως τον ερυθηματώδη λύκο, το σκληρόδερμα, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και την πολυμυοσίτιδα. ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ασθενών με τη νόσο έχουν στοιχεία πνευμονικής υπέρτασης οφείλεται 1. σε άμεση προσβολή των αγγείων ή 2. σε διάμεσης πνευμονικής ίνωσης και υποξυγοναιμίας ή 3. σε θρομβοεμβολική νόσο

46

47 Ιδιαίτερη προσοχή στην εκτίμηση της δύσπνοιας και θεραπευτικού αποτελέσματος, όταν Προσβολή πολλών συστημάτων (πολυμυοσίτιδα/περικαρδίτιδα/μυοκαρδιο πάθεια/αναιμία/διάμεση πνευμονοπάθεια ή πνευμονική υπέρταση (προσβολή πν. αγγειακού δικτύουμυοκαρδίου-χρόνια θρομβοεμβολική νόσο

48 Scleroderma Lung Disease "If You Don't Know Where You Are Going, Any Road Will Take You There Lewis Carroll ( ) Strange C, Seibold JR. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008;177: