«Η ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ ΙΙ»

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "«Η ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ ΙΙ»"

Transcript

1 «Η ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ ΙΙ» Α) « : Η εηθνζαεηία ησλ κεγάισλ αιιαγώλ ζηελ ζεξαπεία ηνπ δηαβήηε ηύπνπ ΙΙ» : Μηα εηθνζαεηία έληνλσλ αιιαγψλ, κεγάισλ εμειίμεσλ θαη ζεκαληηθψλ γεγνλφησλ ζην ρψξν ηνπ δηαβήηε. Σν ηνπίν έρεη ζρεδφλ αιιάμεη εληειψο θαη γηα ηνπο ζεξαπεπηέο θαη γηα ηνπο ζεξαπεπφκελνπο. Σν 1988 κφιηο 50 εθαηνκκχξηα νη δηαβεηηθνί παγθφζκηα. 20 ρξφληα κεηά ππεξβαίλνπλ ηα 250 εθαηνκκχξηα κε ηάζε λα μεπεξάζνπλ ηα 380 ην 2025, ελψ άιια 350 εθαηνκκχξηα έρνπλ πξνδηαβήηε. Άκεζεο νη ζπλέπεηεο ζην εθηηκψκελν θφζηνο ηνπ δηαβήηε. Με ζηνηρεία ΗΠΑ ην 1990 ην εθηηκψκελν θφζηνο ήηαλ 20 εθαηνκκχξηα δνιάξηα εηεζία. 20 ρξφληα κεηά είλαη 180 εθαηνκκχξηα δνιάξηα εηήζηα ζηηο ΗΠΑ, 90 δηο δνιάξηα ην εθηηκψκελν θφζηνο αληηκεηψπηζεο ηνπ δηαβήηε ζηελ Δπξψπε κε πξννπηηθή ζηελ 10εηία ην 13% κε 15% ηνπ πξνυπνινγηζκνχ γηα ηελ πγεία λα αθηεξψλεηαη ζηελ αληηκεηψπηζε ηνπ Γ. Σν 1990 ππήξραλ κφλν 3 θαηεγνξίεο αληηδηαβεηηθψλ δηζθίσλ (ζνπιθνλπινπξίεο, δηγνπαλίδηα, αθαξβφδε). 20 ρξφληα κεηά έρνπλ πξνζηεζεί άιιεο 5 θαηεγνξίεο (γιηηαδφλεο, κεηηγιηλίδεο, ελεξγνπνηεηέο GLP-1, αλάινγα GLP-1, αλαζηνιείο DPP-4). Απφ ηνλ θχξην παζνθπζηνινγηθφ ππιψλα ηεο ειιεηκκαηηθήο ιεηηνπξγίαο ηνπ β παγθξεαηηθνχ θπηηάξνπ ζηελ 20εηία πνπ δηαλχζεθε πεξάζακε ζηε γλψζε ηνπ έηεξνπ παζνθπζηνινγηθνχ ππιψλα δεκηνπξγίαο ηνπ δηαβήηε πνπ είλαη ν ππιψλαο ηεο ηζηηθήο ηλζνπιηλναληίζηαζεο. Καη ζηελ ηξέρνπζα δεθαεηία θαίλεηαη λα νινθιεξψλεηαη ε γλψζε ηνπ παζνθπζηνινγηθνχ παδι ηνπ δηαβήηε κε ηελ αλαγλψξηζε ηεο ζεκαζίαο πνπ έρεη ε κεηνλεθηηθή ιεηηνπξγία ησλ ηλθξεηηληθψλ νξκνλψλ ζηνλ δηαβήηε θαη ηελ ζπλεπαθφινπζε ππεξγιπθαγνλαηκία. Οη λέεο θαξκαθεπηηθέο αληηδηαβεηηθέο θαηεγνξίεο πνπ αλαπηχρζεθαλ ηα ηειεπηαία ρξφληα αληηζηνηρνχληαη θαη αληηκεησπίδνπλ ηηο δηάθνξεο παζνθπζηνινγηθέο πηπρέο πνπ αλαθέξζεθαλ. 1

2 Σν 1990 ππήξραλ ηλζνπιίλεο δσηθέο θαη αλζξψπηλνπ ηχπνπ. ήκεξα έρνπλ πξνζηεζεί ηα ηαρέα θαη ηα βξαδέα αλάινγα ηλζνπιηλψλ θαη ζηελ ηλζνπιηλνζεξαπεία ππάξρνπλ πιένλ πιείζηεο φζεο επηινγέο θαη ελαιιαθηηθέο πξνηάζεηο. Σα εληαηηθνπνηεκέλα ζρήκαηα ηλζνπιηλνζεξαπείαο κε ρξήζε αλαιφγσλ (ζρήκαηα basal bolus θαη basal plus) πξνζθέξνπλ εμαηξεηηθέο δπλαηφηεηεο απνηειεζκαηηθήο θαη αζθαινχο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζήκεξα. Σν 1990 ην θχξην βάξνο ζηελ αληηκεηψπηζε ηνπ δηαβεηηθνχ δηλφηαλ ζηελ ξχζκηζε θπξίσο ηνπ ζαθράξνπ κε φρη ζαθή ηα φξηα ηεο ξχζκηζεο. ήκεξα ε αληηκεηψπηζε ηνπ δηαβεηηθνχ είλαη πνιπεπίπεδε θαη πνιππαξαγνληηθή. Δμίζνπ κε ην ζάθραξν, (γηα ην νπνίν ππάξρνπλ ζαθείο ζηφρνη ξχζκηζεο: γιπθνδπιησκέλε Hb < 7% βι. θεθάιαην γιπθαηκηθήο ξχζκηζεο -) αληηκεησπίδνληαη επηζεηηθά θαη φινη νη άιινη παξάγνληεο θηλδχλνπ: ππέξηαζε, ππεξιηπηδαηκία, παρπζαξθία, θάπληζκα. ηα θεθάιαηα πνπ αθνινπζνχλ, αλαιχνληαη νη θαξκαθεπηηθέο αγσγέο ηνπ δηαβήηε θαη νη ππάξρνληεο ζεξαπεπηηθνί αιγφξηζκνη γηα ηελ αληηκεηψπηζή ηνπ (θξηηηθή αλάιπζή ηνπο). Οη ηλθξεηηληθέο αγσγέο (νη λέεο ζεξαπείεο ηνπ δηαβήηε) πεξηγξάθνληαη ζε εηδηθφ θεθάιαην. 2

3 Β) «Φαξκαθεπηηθή αγσγή Γ ηύπνπ ΙΙ» Μεηθνξκίλε Η κεηθνξκίλε είλαη ν αθξνγσληαίνο ιίζνο ηεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο. Αλήθεη ζηελ θαηεγνξία ησλ δηγνλαληδψλ θαη, ελψ είλαη γλσζηφ παιαηφ θάξκαθν πνπ δηαηίζεηαη απφ ηα ηέιε ηεο δεθαεηίαο ηνπ 50, κφιηο πξφζθαηα έγηλαλ θαηαλνεηνί νη πεξηζζφηεξνη κεραληζκνί δξάζεο ηνπ. Πιείζηνη, έηζη, είλαη νη ηεθκεξησκέλνη ή πξνηεηλφκελνη κεραληζκνί δξάζεο ηεο. Δλδεηθηηθά: Γξα ζηνλ γαζηξεληεξηθφ ζσιήλα, επηβξαδχλνληαο ηελ απνξξφθεζε ηεο γιπθφδεο κε ζπλέπεηα κείσζε ηεο κεηαγεπκαηηθήο ππεξγιπθαηκίαο, κείσζε ησλ αηρκψλ ππεξηλζνπιηλαηκίαο, έκκεζε κείσζε ηεο ηλζνπιηλναληίζηαζεο. Διαηηψλεη ηελ επαηηθή παξαγσγή γιπθφδεο, αθνχ αλαζηέιιεη ηε λενγιπθνγέλεζε θαη θαηαζηέιιεη ηελ ελδνγελή παξαγσγή γιπθφδεο (κεηψλνληαο ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε πνπ εκθαλίδνπλ ηα επαηηθά θχηηαξα), κε απνηέιεζκα ηε βειηίσζε ηεο γιπθαηκίαο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο λεζηείαο 1. Η δξάζε ηεο ζηελ κείσζε ηεο ηλζνπιηλναληίζηαζεο γίλεηαη δηα κέζνπ ηεο επνδσηηθήο δξάζεο ηεο ζηελ θηλάζε ηεο ηπξνζίλεο ηνπ ππνδνρέα ηεο ηλζνπιίλεο θαη ηεο επλντθήο δξάζεο ηεο ζηνπο γιπθνκεηαθνξείο, κε απνηέιεζκα ηελ ελίζρπζε ηεο ελδνθπηηαξηθήο κεηάδνζεο ηνπ κελχκαηνο ηεο ηλζνπιίλεο. Σν θιεηδί ηεο δξάζεο ηεο κεηθνξκίλεο ζε κνξηαθό επίπεδν είλαη ε δξαζηεξηνπνίεζε ηεο AMΡ kinase (AMΡ activated protein kinase) κε απνηέιεζκα ζηα επαηνθχηηαξα κείσζε ηεο έθθξαζεο ηεο sterol regulatory element binding protein 1, αχμεζε ηεο νμείδσζεο ησλ ιηπαξψλ νμέσλ, κεησκέλε επαηηθή ζηεάησζε θαη βειηησκέλε επαηηθή ηλζνπιηλνεπαηζζεζία 2. Αλαθέξεηαη πξνζηαηεπηηθή δξάζε ηνπ θαξκάθνπ ζηα β-θχηηαξα, θπξίσο απφ κειέηεο in vitro πνπ έδεημαλ φηη επψαζε ησλ λεζηδίσλ δηαβεηηθψλ ηχπνπ 2 παξνπζία κεηθνξκίλεο είρε ζαλ ζπλέπεηα βειηίσζε ιεηηνπξγηθψλ ειιεηκκάησλ ησλ β θπηηάξσλ, ειιείκκαηα πνπ εκθαλίδνληαη λα ζρεηίδνληαη κε απμεκέλν νμεηδσηηθφ stress (θαη είλαη γλσζηφ φηη ην νμεηδσηηθφ stress πνπ επλνείηαη απφ ηελ ιηπν- θαη γιπθνηνμηθφηεηα είλαη ην θπξηφηεξν αίηην ηεο απφπησζεο ησλ β-θπηηάξσλ). Έρνπλ, επίζεο, αλαθεξζεί θαη ηεθκεξησζεί θιηληθά ή πεηξακαηηθά, πιείζηεο όζεο «πιεηνηξνπηθέο» δξάζεηο ηεο κεηθνξκίλεο: βειηίσζε ηνπ ιηπηδαηκηθνύ κεηαβνιηζκνύ, αγγεηνπξνζηαηεπηηθή δξάζε, βειηίσζε ηεο αγγεηαθήο ζπζπαζηηθόηεηαο, επλντθέο δξάζεηο ζηελ δηαβεηηθή κπνθαξδηνπάζεηα θιπ 3,4. 3

4 Η κνλνζεξαπεία κε κεηθνξκίλε νδεγεί ζε κείσζε ηεο HbA1c θαηά πεξίπνπ 1,5%. Η ζπρλφηεξε παξελέξγεηα ηνπ θαξκάθνπ είλαη νη γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο (λαπηία, ηάζε γηα εκεηφ, δηάξξνηα, θσιπθνεηδή άγιε). Οη δηαηαξαρέο απηέο κπνξεί λα εθιείςνπλ ή λα παξνπζηαζζνχλ ζε κηθξφηεξε έληαζε εάλ γίλεη θαηάιιειε ηηηινπνίεζε ηνπ θαξκάθνπ (βι. πίλαθα 1). Αλαθέξεηαη επίζεο αξλεηηθή επίδξαζε ηεο κεηθνξκίλεο ζηελ απνξξφθεζε ηεο βηηακίλεο Β12, πνπ φκσο ζπαληφηαηα νδεγεί ζε αλαηκία. Η κεηθνξκίλε γεληθφηεξα γίλεηαη θαιά αλεθηή, δελ ζπλδέεηαη (ζαλ κνλνζεξαπεία) κε απμεκέλν θίλδπλν ππνγιπθαηκηψλ θαη δηαηεξεί ζηαζεξφ ή ειαηηψλεη ην ζσκαηηθφ βάξνο, ζε αληίζεζε κε άιια αληηδηαβεηηθά δηζθία. Βειηηψλεη επίζεο ηελ ιηπηδαηκηθή εηθφλα ησλ δηαβεηηθψλ. Λφγσ ηεο κείσζεο ηεο ηζηηθήο ηλζνπιηλναληίζηαζεο, παξαηεξήζεθε κείσζε ηεο ζηάζκεο ησλ θπθινθνξνχλησλ ειεχζεξσλ ιηπαξψλ νμέσλ, κείσζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ θαη αχμεζε ηεο HDL. ηελ κειέηε UKPDS 5 ε κεηθνξκίλε ζπλδέζεθε κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή κείσζε ηεο νιηθήο ζλεζηκφηεηαο θαη ησλ ζηεθαληαίσλ ζπκβακάησλ ζηελ νκάδα ησλ παρχζαξθσλ δηαβεηηθψλ πνπ έιαβαλ ηελ αγσγή απηή. Καη άιιεο επίζεο θιηληθέο κειέηεο έρνπλ ηεθκεξηψζεη ηελ επλντθή επίδξαζε ηεο κεηθνξκίλεο ζηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα. ε θαιά ηεθκεξησκέλε πξφζθαηε κεηααλάιπζε 6, ε κεηθνξκίλε ζπλδέεηαη κε ζεκαληηθά κεησκέλε αλαινγία θηλδύλνπ (Odds Ratio) θαξδηαγγεηαθήο ζλεζηκόηεηαο ζπγθξηηηθά κε όιεο ηηο άιιεο αληηδηαβεηηθέο αγσγέο (OR = 0,74 δηάζηεκα εκπηζηνζχλεο C.I 0,62-0,89) θαη κεησκέλε αλαινγία θαξδηαγγεηαθήο λνζεξφηεηαο (αζηαζήο ζηεζάγρε, εκθξάγκαηα θιπ) (O.R = 0,85 C.I 0,69-1,05). Σειεπηαία, πξννπηηθέο κειέηεο θαη κεηααλαιύζεηο 7,8 ηεθκεξηώλνπλ πξνζηαηεπηηθή δξάζε ηεο κεηθνξκίλεο έλαληη ηνπ θαξθίλνπ. πγθεθξηκέλα, ζε 973 αζζελείο κε Ca παγθξέαηνο, θάλεθε φηη νη αζζελείο πνπ έπαηξλαλ κεηθνξκίλε είραλ Odds Ratio 0,38 (p=0,0001) γηα Ca παγθξέαηνο, ελψ απηνί πνπ έθαλαλ ηλζνπιίλε είραλ O.R=4,99 θαη απηνί πνπ έπαηξλαλ ηλζνπιηλνεθθξηηηθά είραλ O.R = 2,52 (p = 0,001). ε άιιε πιεζπζκηαθή κειέηε 8000 δηαβεηηθψλ πνπ παξνπζίαζαλ ζηε δεθαεηία παξαθνινχζεζεο, 700 πεξηπηψζεηο θαξθίλνπ, θάλεθε φηη νη ρξήζηεο κεηθνξκίλεο είραλ 37% κηθξφηεξν θίλδπλν εκθάληζεο Ca (κεηά πξνζαξκνγή γηα φινπο ηνπο πηζαλνχο παξάγνληεο Ca). Οη ρξήζηεο κεηθνξκίλεο επίζεο πνπ αλέπηπμαλ θαξθίλν είραλ κεγαιχηεξε επηβίσζε κεηά ηελ δηάγλσζε. Η πξνζηαηεπηηθή δξάζε ηεο κεηθνξκίλεο απνδίδεηαη (ζύκθσλα κε ην Editorial ηνπ επηεκβξίνπ 2009 ζην Diabetes Care 9 ) ζηελ αύμεζε ηεο δξαζηεξηνπνίεζεο ηεο AMP θηλάζεο πνπ πξνθαιεί ε κεηθνξκίλε. 4

5 Αληέλδεημε γηα ηελ ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο είλαη ε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία ιφγσ απμεκέλεο πηζαλφηεηαο εκθάληζεο γαιαθηηθήο νμέσζεο, κηαο εμαηξεηηθά ζπάληαο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηαο (<1 πεξηζηαηηθφ αλά αζζελείο πνπ παίξλνπλ κεηθνξκίλε). ύκθσλα κε θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο ADA ε ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο ζεσξείηαη αζθαιήο ζε αζζελείο κε ξπζκό ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο >30 ml/min 10. Η ζπγθεθξηκέλε ζπάληα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα ηεο κεηθνξκίλεο είλαη θαη ν ιφγνο αληέλδεημεο ρνξήγεζήο ηεο ζε επαηηθή θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα (ζηαδίνπ ΙΙΙ θαη IV θαηά NYHA). Αλαζθνπψληαο ηηο κειέηεο ρνξήγεζεο κεηθνξκίλεο ζε αζζελείο κε δηαβήηε θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα ε Ακεξηθαληθή Καξδηνινγηθή Δηαηξεία (ΑΗΑ) ζε consensus ηνπ 2008 αιιά θαη ε ADA ην 2009 ζπληζηνχλ ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο ζε ζηαζεξή θαξδηαθή αλεπάξθεηα θαη απνθπγή ρνξήγεζήο ηεο ζε αζζελείο πνπ λνζειεχνληαη γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα ή ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ αζηαζή θαξδηαθή αλεπάξθεηα (ζπρλέο λνζειείεο) 10. Αληέλδεημε γηα ηελ ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο δελ θαίλεηαη λα απνηειεί ε ειηθία άλσ ησλ 65 εηψλ, εθηφο εάλ ζπλππάξρνπλ νη αλεπάξθεηεο νξγάλσλ πνπ αλαθέξζεθαλ (βι. πίλαθα 2). πκπεξαζκαηηθά, απηέο όιεο νη επλντθέο πηπρέο ηεο κεηθνξκίλεο (απνηειεζκαηηθόηεηα, αζθάιεηα, επλντθή θαξδηαγγεηαθή δξάζε, κείσζε ζλεζηκόηεηαο θιπ) αιιά θαη ην ρακειό θόζηνο ήηαλ νη δηθιείδεο αζθαιείαο πνπ ώζεζαλ ηελ ADA θαη ην EASD λα ηνπνζεηήζνπλ ηελ κεηθνξκίλε ζην α ζεξαπεπηηθό βήκα ηνπ αιγόξηζκνπ 11,12. Πξέπεη επίζεο λα ζεκεησζνχλ: Η επλντθή επίδξαζε ηεο metformin ζε άηνκα πςεινχ θηλδχλνπ γηα αλάπηπμε Γ. Δλδεηθηηθά, ζε κεηααλάιπζε 34 κειεηψλ 18 (4750 άηνκα, 8267 αλζξσπνέηε) δείρζεθε φηη ε επίπησζε ηνπ Γ κεηψζεθε ζηελ νκάδα ηεο metformin θαηά 40%. Η κεηθνξκίλε πιένλ ζε εηδηθέο πεξηπηψζεηο (βι. θεθάιαην Πξφιεςεο Γ) κπνξεί λα ρνξεγεζεί γηα ηελ πξφιεςε ηνπ Γ 5

6 Σηηινπνίεζε ηεο κεηθνξκίλεο Ξεθηλήζηε κε ρακειή δόζε κεηθνξκίλεο (500mg) 1 ή 2 θνξέο/εκέξα κε ηα γεύκαηα (πξωηλό ή βξαδηλό) ή κε 850mg 1 θνξά/εκέξα Μεηά από 5-7 εκέξεο θαη εθόζνλ δελ έρνπλ εκθαληζζεί γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο, απμήζηε ηελ δόζε ζηα 850mg ή ζηα 1000mg (500x2), 2 θνξέο/εκέξα πξηλ ηα γεύκαηα (πξωηλό ή/θαη βξαδηλό) Αλ κε ηελ αύμεζε ηεο δόζεο παξνπζηαζζνύλ γαζηξαληεξηθέο δηαηαξαρέο, ειιαηηώζηε ζηελ πξνεγνύκελε αλεθηή δόζε θαη δνθηκάζζε λα απμήζεηε ηε δόζε κειινληηθά Η κέγηζηε απνηειεζκαηηθή δόζε είλαη ηα 2000mg (1000mg, 2 θνξέο/ εκέξα) αλ θαη ζπρλά ρνξεγνύληαη 850mg 2 θνξέο/εκέξα. Ειάρηζηα θαιύηεξε απνηειεζκαηηθόηεηα έρεη παξαηεξεζεί κε δόζεηο κέρξη 2500mg. Η κέγηζηε αλεθηή δόζε ζπρλά πεξηνξίδεηαη από ηηο γαζηξαληεξηθέο δηαηαξαρέο. Πίλαθαο 1 Metformin: Φάξκαθν πξώηεο επηινγήο Πιενλεθηήκαηα Μεηώλεη επαηηθή παξαγσγή γιπθόδεο παλίσο ππνγιπθαηκία «εμνηθνλόκεζε» δξάζεο ηλζνπιίλεο Σεθκεξησκέλν ζεηηθό Profile αζθάιεηαο Τςειόο αξρηθόο ξπζκόο αληαπόθξηζεο Όρη αύμεζε ζσκαηηθνύ βάξνπο Δπλντθό ιηπηδαηκηθό Profile Μείσζε καθξναγγεηνπαζεηηθώλ επηπινθώλ (UKPDS) Μεηνλεθηήκαηα Κίλδπλνο γαιαθηηθήο νμέσζεο (εμαηξεηηθά ζπάληνο) Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο (έσο θαη 50%) Με αλεθηή (έσο θαη 4% ησλ ζεξαπεπκέλσλ) Αληελδείθλπηαη κε o Νεθξηθή αλεπάξθεηα o Καξδηαθή αλεπάξθεηα o Τπνμαηκηθέο θαηαζηάζεηο De Fronzo,, Ann Int Med 2000, Inzucchi JAMA 2002 Πίλαθαο 2 6

7 νπιθνλπινπξίεο Οη ζνπιθνλπινπξίεο είλαη ηλζνπιηλνεθθξηηηθά θάξκαθα. Γξνπλ ζην παγθξεαηηθφ β-θχηηαξν, απμάλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο θαη θαη απηφλ ηνλ ηξφπν ειαηηψλνπλ ηα επίπεδα ζαθράξνπ ζην αίκα. Η δξάζε ζην β-θχηηαξν γίλεηαη κέζσ ζχλδεζεο ηεο ζνπιθνλπινπξίαο κε ηνλ ππνδνρέα ζνπιθνλπινπξίαο (SUR 1) κε απνηέιεζκα θιείζηκν ησλ δηαχισλ Ca ++, εηζξνή Ca ++ ζην β-θχηηαξν, ζχζπαζε κηθξνθπζηηδίσλ ηλζνπιίλεο, έθθξηζε ηλζνπιίλεο (βι. ζρήκα 1). 4,13 Ο SUR 1 έρεη δχν ηκήκαηα ζχλδεζεο, ην ζνπιθνλπινπξηθφ θαη ην βελδακηδηθφ. χλδεζε ηεο ζνπιθνλπινπξίαο θαη κε ηα δχν ηκήκαηα δηαζθαιίδεη ηζρπξή θαη παξαηεηακέλε δξάζε (γιηβελθιακίδε, γιηκεπηξίδε), ελψ ζχλδεζε κε ην έλα ηκήκα (ζπλήζσο ην ζνπιθνλπινπξηθφ) πην ραιαξή δξάζε (γιηθιαδίδε). Σύγτρονες Θεραπείες για το Διαβήτη Τύποσ 2 νπιθνιπλνπξίεο: Μεραληζκόο Γξάζεο Γιπθόδε Παγθξεαηηθά β-θύηηαξα K ATP Πεξηνρή ζνπιθνλπινπξίαο K + Μεηαβνιηζκόο VDCC Ca 2+ ATP ADP Πξνϊλζνπιίλε Ππξνδόηεζε Ιλζνπιίλε Κ=θάιην, ΑΣΡ=ηξηθσζθνξηθή αδελνζίλε,, ADP=ηξηθσζθνξηθή αδελνζίλε, VDCC=δίαπινη Ca2+ εμαξηώκελνη από ηε δηαθνξά δπλακηθνύ Πξνζαξκνγή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2-8. ρήκα 1 Σν κέγεζνο ηεο ηλζνπιηλνέθθξηζεο εμαξηάηαη απφ ηελ εθθξηηηθή ηθαλφηεηα ηνπ β- θπηηάξνπ, απφ ηελ εθθξηηηθή ηζρχ ηεο ρνξεγνχκελεο ζνπιθνλπινπξίαο (ηζρπξφηεξεο νη ζνπιθνλπινπξίεο α γεληάο θαη ε γιηβελθιακίδε), απφ ηελ ρξνληθή δηάξθεηα δξάζεο ηεο (καθξχηεξε δξάζε απφ ηηο λέεο ζνπιθνλπινπξίεο παξνπζηάδεη ε γιηβελθιακίδε θαη θαηά δεχηεξν ιφγν ε γιηκεπηξίδε) θαη νπσζδήπνηε απφ ηελ ρνξεγνχκελε δφζε, αθνχ ε έθθξηζε ηλζνπιίλεο είλαη δνζνεμαξηψκελε (βι. ραξαθηεξηζηηθά ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ β γεληάο ζηνλ πίλαθα 3). 7

8 ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΑ ΣΩΝ ΤΥΝΟΣΔΡΑ ΥΡΗΙΜΟΠΟΙΟΤΜΔΝΩΝ ΟΤΛΦΟΝΤΛΟΤΡΙΩΝ Γνζνινγία (mg) Απνηειεζκαηηθή Γόζε θνληά ζηε Μέγηζηε (mg) Γόζεηο / 24σξν Γηάξθεηα Γξάζεο (ώξεο) Αύμεζε Βάξνπο νβαξή ππνγιπθαηκία * Απέθθξηζε Γαζηξεληεξηθέο Γηαηαξαρέο πκπησκαηηθή Τπνγιπθαηκία Έιεγρνο Παξαθνινύζεζεο Γέζκεπζε κε πξσηετλεο Μεηαβνιίηεο Γιηβελθιακίδε Υ (>24) ΝΑΙ 6% Νεθξά 50% Υνιή 50% 1-2 % 20% HbA1C >98% Με ηνληθή Μεηξίσο Γξαζηηθνί Πίλαθαο 3 Γιηθιαδίδε Υ Διάρηζην <1% Νεθξ. 80% Υνιή 10-20% <2% 15% HbA1C >98% Με ηνληθή Μεηξίσο Γξαζηηθνί Γιηκεπηξίδε Υ 1 24 Διάρηζην 1-2% Νεθξ. 60% Υνιή 40% 1-8% 12% HbA1C >98% Με ηνληθή Αζζελείο Γξαζηηθνί *ζνβαξή ππνγιπθαηκία: γιπθ.αίκ. <60mg/dl Οη ζνπιθνλπινπξίεο είλαη ηδηαίηεξα δξαζηηθέο ζηελ αγσγή ηνπ ζπκπησκαηηθνχ δηαβεηηθνχ αζζελνχο ιφγσ ηεο ηαρείαο έλαξμεο δξάζεο ηνπο θαη ηνπιάρηζηνλ γηα θάπνην ρξνληθό δηάζηεκα, ηεο απνηειεζκαηηθόηεηάο ηνπο (κεηψλνπλ ηελ HbA1c θαηά 1,5% ζαλ κνλνζεξαπεία θαηά κέζν φξν). Ο πεξηνξηζκφο πξννπηηθά ζηελ αγσγή κε ζνπιθνλπινπξία έγθεηηαη ζηνλ πςειφ ξπζκφ αλεπάξθεηαο ζηελ καθξφρξνλε δξάζε, πνπ νθείιεηαη ζηελ αδπλακία ηνπο λα βειηηψζνπλ ηελ ιεηηνπξγία θαη ιεηηνπξγηθφηεηα ηνπ β-θπηηάξνπ. Απηφ έρεη ζαλ ζπλέπεηα, ε δηαηήξεζε ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ κε ηελ ζνπιθνλπινπξία λα δηαξθεί ιηγόηεξν ζε ζύγθξηζε κε άιια αληηδηαβεηηθά θάξκαθα, όπσο νη γιηηαδόλεο θαη ε κεηθνξκίλε (όπσο έδεημε ε κειέηε ADOPT 14 ). Η θχξηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα είλαη ε ππνγιπθαηκία, ε νπνία ζπκβαίλεη πεξηζζφηεξν ζπρλά ζηα ειηθησκέλα άηνκα. Απφ κειέηεο θαίλεηαη φηη ε ζπρλφηεηα εκθάληζεο ήπηαο ππνγιπθαηκίαο, είλαη 2 4% θαη ηεο ζνβαξήο 0,2 έσο 0,4 πεξηπηψζεηο/1000 αλζξσπνέηε. Η επίπησζε ζνβαξήο ππνγιπθαηκίαο είλαη πνιχ κεγαιχηεξε κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο α γεληά θαη αθνινχζσο κε ηελ γιηβελθιακίδε. Η κέγηζηε ππνγιπθαηκηθή δξάζε ησλ ζνπιθνλπινπξηώλ επηηπγράλεηαη ζρεδόλ κε ηελ κέζε αλώηεξε ζπληζηώκελε ζεξαπεπηηθή δόζε θαη έηζη νη πςειέο δόζεηο πξέπεη γεληθά λα απνθεύγνληαη γηα λα κεησζεί έηζη θαη ν θίλδπλνο ησλ ππνγιπθαηκηώλ. 8

9 Άιιε αλεπηζχκεηε ελέξγεηα είλαη ε αχμεζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο (πεξίπνπ 2 θηιά). Παιαηφηεξα (δεδνκέλα κειέηεο UGDP) νη ζνπιθνλπινπξίεο είραλ ελνρνπνηεζεί γηα απμεκέλε θαξδηαγγεηαθή ζλεηφηεηα. Φαίλεηαη φηη απηή ε ζρέζε ίζσο απνηεινχζε πξνλφκην ηεο α γεληάο ζνπιθνλπινπξηψλ. Νεόηεξεο κειέηεο κε ρνξήγεζε ζνπιθνλπινπξηώλ, θπξίσο β γεληάο δελ έδεημαλ απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν (UKPDS, ADVANCE 15, ADOPT 16 ). Ιδηαίηεξα ζηελ ADVANCE, φπνπ ρνξεγήζεθε γιηθιαδίδε MR δελ ππήξμε νχηε αχμεζε ζαλάησλ, νχηε αχμεζε εκθξαγκάησλ ζηελ νκάδα ηεο γιηθιαδίδεο, ελψ ε επίπησζε ησλ ππνγιπθαηκηψλ ήηαλ κηθξή (0,7%) θαη ε αχμεζε βάξνπο επίζεο κηθξή (0,7kg). Σα επξήκαηα απηά είλαη ζε αληίζεζε κε ηα επξήκαηα ηεο κειέηεο ACCORD (ε ρνξεγνχκελε εθεί ζνπιθνλπινπξία ήηαλ ε γιηκεπηξίδε ή ε γιηβελθιακίδε) φπνπ σο γλσζηφλ ππήξμε αχμεζε ζαλάησλ θαηά 14% ζηελ νκάδα παξέκβαζεο, κεγαιχηεξε επίπησζε ππνγιπθαηκηψλ (3,1%) θαη κεγαιχηεξε αχμεζε βάξνπο (3,5kg). ε ζρεηηθά πάλησο πξφζθαηε κεηααλάιπζε ησλ Selvin θαη ζπλεξγαηψλ 6 δείρζεθε φηη ε αγσγή κε ζνπιθνλπινπξία (ζνπιθνλπινπξία β γεληάο) ζπλνδεχζεθε κε κεησκέλν θίλδπλν θαξδηαγγεηαθήο ζλεζηκφηεηαο (O.R = 0,92 C.I 0,68-1,26) θαη κείδνλνο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξφηεηαο (O.R = 0,89 C.I 0,71-1,11) ζπγθξηηηθά κε άιιεο αληηδηαβεηηθέο αγσγέο ή placebo. πκπεξαζκαηηθά, νη ζνπιθνλπινπξίεο απνηεινύλ κηα απνηειεζκαηηθή, αμηόπηζηε, νηθνλνκηθή αγσγή. ηα ζεηηθά ηνπο, επίζεο, θαηαγξάθεηαη ε καθξόρξνλε εκπεηξία από ηελ ρξεζηκνπνίεζή ηνπο, ελώ ζηα αξλεηηθά ν θίλδπλνο αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ (ππνγιπθαηκίεο). Μεγιηηηλίδεο Δίλαη ηλζνπιηλνεθθξηηηθά επίζεο θάξκαθα κε ηαρχηεξε θαη βξαρχηεξε φκσο ηλζνπιηλνέθθξηζε ζπγθξηηηθά κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο. Έρνπλ κηθξόηεξν ρξόλν εκηδσήο θαη γηα απηό ην ιόγν πξέπεη λα ρνξεγνύληαη ζε πην ζπρλά κεζνδηαζηήκαηα ζε ζύγθξηζε κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο. Απεπζύλνληαη θπξίσο ζηνλ έιεγρν ησλ κεηαγεπκαηηθώλ ππεξγιπθαηκηώλ. Δίλαη δχν νη θχξηεο κεγιηηηλίδεο. Η ξεπαγιηλίδε θαη ε λαηεγιηλίδε. 9

10 Η ξεπαγιηλίδε ζπλδέεηαη κε βελδακηδηθφ ηκήκα ηνπ SUR 1 κε απνηέιεζκα αζζελέζηεξε ζχλδεζε ζπγθξηηηθά κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο (πνπ ζπλδένληαη είηε κε ην ζνπιθνλπινπξηθφ ηκήκα ηνπ SUR 1 ηζρπξφηεξε ζχλδεζε είηε θαη κε ηα δχν ηκήκαηα ηνπ SUR 1 ζνπιθνλπινπξηθφ, βελδακηδηθφ). Μεηαβνιίδεηαη θπξίσο ζην ήπαξ. Η λαηεγιηλίδε, είλαη παξάγσγν ηνπ ακηλνμένο θαηλπιαιαλίλε θαη δελ είλαη απνιχησο πξνζδηνξηζκέλνο ν αθξηβήο κεραληζκφο ηεο ηλζνπιηλνεθθξηηηθήο δξάζεο ηεο (πηζαλφλ κέζσ αχμεζεο ηνπ ATP, αχμεζε έθθξηζεο ηλζνπιίλεο). Μεηαβνιίδεηαη θπξίσο ζηνπο λεθξνχο. Η ξεπαγιηλίδε θαίλεηαη πην δξαζηηθή ζε ζχγθξηζε κε ηε λαηεγιηλίδε θαη νδεγεί ζε ειάηησζε ησλ επηπέδσλ A1C θαηά 1,5% πεξίπνπ. Μπνξεί λα ρνξεγεζεί (ιφγσ κεηαβνιηζκνχ) θαη ζε αξρφκελε λεθξηθή αλεπάξθεηα 3,4,13. Η λαηεγιηλίδε έρεη ηαρεία εθθξηηηθή δξάζε κε κηθξφηεξε δηάξθεηα δξάζεο ζπγθξηηηθά κε ηελ ξεπαγιηλίδε (3h vs 4h) θαη κε κηθξφηεξν θίλδπλν ππνγιπθαηκηψλ. Ο θίλδπλνο αχμεζεο ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο κε ηελ ρνξήγεζε γιηληδψλ είλαη ζπγθξίζηκνο κε εθείλνλ ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ. Ο ζπλδπαζκόο κεγιηηηληδώλ θαη κεηθνξκίλεο είλαη έλαο ελδηαθέξσλ παζνθπζηνινγηθόο ζπλδπαζκόο γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο κεηαγεπκαηηθήο (γιηλίδεο) αιιά θαη ηεο ππεξγιπθαηκίαο λεζηείαο (κεηθνξκίλε). Γη απηφ ε ADA θαη ην EASD απνδέρνληαη ηελ ρξήζε ησλ γιηληδψλ αληί ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ ζην δεχηεξν ζεξαπεπηηθφ βήκα ηνπ ζεξαπεπηηθνχ αιγφξηζκνπ 11. Βεβαίσο, ε εκπεηξία θαη ηα δεδνκέλα απφ ηελ ρξήζε ησλ γιηληδψλ είλαη κηθξφηεξα ζπγθξηηηθά κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο, ε ζπκκφξθσζε είλαη δπζθνιφηεξε (αθνχ ε αγσγή κε γιηλίδεο πξνυπνζέηεη ιήςε γιηλίδεο πξηλ θάζε γεχκα, ηξεηο θνξέο δειαδή εκεξεζίσο), ελψ δελ ππάξρνπλ κεγάιεο κειέηεο κε ηζρπξά θαηαιεθηηθά θαξδηαγγεηαθά ηειηθά ζεκεία απφ ηελ ρξήζε γιηληδψλ. Αλαζηνιείο α-γιπθνδηδάζεο Οη αλαζηνιείο ηεο α-γιπθνδηδάζεο επηβξαδχλνπλ ηελ απνξξφθεζε ησλ πνιπζαθραξηηψλ απφ ην εγγχο ιεπηφ έληεξν, ειαηηψλνληαο κε απηφλ ηνλ ηξφπν ηα κεηαγεπκαηηθά επίπεδα ζαθράξνπ, ρσξίο λα πξνθαινχλ ππνγιπθαηκία. Τζηεξνχλ ζε απνηειεζκαηηθφηεηα ζπγθξηηηθά κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο θαη ηελ κεηθνξκίλε θαζψο ε ρνξήγεζή ηνπο νδεγεί ζε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο HbA1c θαηά 0,5-0,8%. 10

11 Γελ πξνθαινχλ αχμεζε βάξνπο, νχηε απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκηψλ. Ίζσο παξνπζηάδνπλ θαη πηζαλή επλντθή (αγλψζηνπ αηηηνινγίαο) θαξδηαγγεηαθή επίδξαζε. Καιά ηεθκεξησκέλε θιηληθή κειέηε ζε αζζελείο πςεινχ θηλδχλνπ γηα ηελ εκθάληζε Γ (STOP-NIDDM κειέηε 19 ) έδεημε ζεκαληηθή ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηαθψλ ζπκβακάησλ θαη ησλ εκθξαγκάησλ. Οη θχξηνη πεξηνξηζκνί γηα ηελ επξεία ρξήζε ησλ θαξκάθσλ απηψλ είλαη ε αλάγθε γηα ζπρλή ιήςε ηνπο (πξηλ θάζε γεχκα), πνπ δεκηνπξγεί πξνβιήκαηα ζπκκφξθσζεο, θαη ε κεησκέλε αλνρή ηνπο πνπ νθείιεηαη ζηηο ζπρλέο γαζηξεληεξηθέο παξελέξγεηεο πνπ παξνπζηάδνπλ (κεηεσξηζκφο, αέξηα, δηάξξνηεο θιπ). ηηο θιηληθέο κειέηεο πνπ ρνξεγήζεθαλ αλαζηνιείο ηεο α-γιπθνδηδάζεο ην 25-40% ησλ αζζελψλ δηέθνςε ηελ ζεξαπεία εμ αηηίαο απηψλ ησλ παξελεξγεηψλ. Θεηαδνιηδηλεδηόλεο (TZDs) Οη TZDs ή γιηηαδφλεο (ξνδγιηηαδφλε θαη πηνγιηηαδφλε) είλαη αληηδηαβεηηθνί παξάγνληεο πνπ δξνπλ απμάλνληαο ηελ επαηζζεζία ησλ ηζηψλ ζηελ δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο, γη απηφ θαινχληαη θαη «επαηζζεηνπνηεηέο ηεο ηλζνπιίλεο». 20,4,5 Η δξάζε ηνπο επηηπγράλεηαη κέζσ ελεξγνπνηήζεσο εηδηθώλ ππξεληθώλ ππνδνρέσλ ησλ PPARγ ππνδνρέσλ. Οη PPARγ είλαη εηδηθνί ππξεληθνί ππνδνρείο πνπ είλαη ζπγρξφλσο θαη κεηαγξαθηθνί παξάγνληεο πνπ επαλαπξνγξακκαηίδνπλ ηελ γνληδηαθή έθθξαζε φηαλ ελεξγνπνηεζνχλ. Οη PPARγ εθθξάδνληαη θπξίσο ζηνλ ιηπψδε ηζηφ θαη θαηά δεχηεξν ιφγν ζηνπο ζθειεηηθνχο κχεο θαη ην ήπαξ. Οη TZDs ζεσξνχληαη ηζρπξνί θαη εθιεθηηθνί αγσληζηέο ησλ PPARγ ππνδνρέσλ, κε απνηέιεζκα λα απμάλνπλ ηελ έθθξαζε κηαο ζεηξάο γνληδίσλ φπσο ιηπνπξσηετληθή ιίπαζε, γιπθνθηλάζε, GLUT-4, PEPCK, FATP θιπ. πνπ δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζηνλ κεηαβνιηζκφ ησλ πδαηαλζξάθσλ ησλ ιηπηδίσλ. Η ελεξγνπνίεζε ησλ PPARγ από ηνπο TZDs δηαθνξνπνηεί επίζεο ηα κεγάια ηλζνπιηλνάληνρα ιηπνθύηηαξα (ηεο θνηιηαθήο πεξηνρήο) ζε κηθξά ηλζνπιηλνεπαίζζεηα ιηπνθύηηαξα (ηεο ππνδόξηαο πεξηνρήο) πνπ εθθξίλνπλ ζεκαληηθά κηθξόηεξεο πνζόηεηεο ειεύζεξσλ ιπαξώλ νμέσλ, TNFa θαη ιεπηίλεο (πνπ ελνρνπνηνύληαη γηα ηελ αλάπηπμε ηλζνπιηλναληίζηαζεο) θαη παξάιιεια κεγαιύηεξεο πνζόηεηεο αληηπνλεθηίλεο (πνπ βειηηώλεη ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε), κεηώλνληαο ηελ ηλζνπιηλναληίζηαζε ζην ήπαξ θαη ηνπο κύεο. Απηή ε επλντθή επίδξαζε ησλ TZDs ζηελ κείσζε ηεο ηλζνπιηλναληίζηαζεο έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ αχμεζε ηεο πξφζιεςεο γιπθφδεο απφ ηα κπτθά θαη ιηπψδε 11

12 θχηηαξα, ηελ κείσζε ηεο ελδνγελνχο παξαγσγήο γιπθφδεο απφ ηα επαηηθά θχηηαξα θαη εκκέζσο ηελ βειηίσζε ηεο ιεηηνπξγίαο ηνπ β-θπηηάξνπ (ιφγσ ηεο κείσζεο ηεο γιπθν- θαη ιηπνηνμηθφηεηαο). ε πεηξακαηηθά κνληέια πάλησο, δείρζεθε θαη άκεζε βειηησηηθή επίδξαζε ησλ TZDs ζηελ ιεηηνπξγηθφηεηα ησλ β-θπηηάξσλ ησλ πεηξακαηφδσσλ κε κείσζε ηεο απφπησζεο θαη ηεο ίλσζεο ησλ λεζηδίσλ. Αιιά θαη ζε αλζξψπηλεο θιηληθέο πξννπηηθέο κειέηεο έρεη ηεθκεξησζεί ε επλντθή δξάζε ησλ TZDs ζηελ ιεηηνπξγία ησλ β-θπηηάξσλ ζπγθξηηηθά κε ηηο άιιεο αληηδηαβεηηθέο αγσγέο. πγθεθξηκέλα, ζηελ κειέηε ADOPT 14 ε ξνζηγιηηαδφλε ζαλ κνλνζεξαπεία, δηαηήξεζε ηελ γιπθαηκηθή ξχζκηζε γηα ζεκαληηθά κεγαιχηεξν ρξνληθφ δηάζηεκα ζε ζχγθξηζε κε ηελ κεηθνξκίλε ή ηελ γιηβελθιακίδε (βι. εηθφλα 1). Οη TZDs ζαλ κνλνζεξαπεία, νδεγνύλ ζε ειάηησζε ηεο HbA1c θαηά 0,5-1,4%, ελώ θαίλεηαη όηη παξνπζηάδνπλ θαη άιιεο «πιεηνηξνπηθέο» δξάζεηο: 22,13,20 ΑDOPT Study: Η γιπθνδπιηωκέλε αηκνζθαηξίλε ζηηο δηάθνξεο αγωγέο Γηαβεηνινγηθό Κέληξν Σδαλείνπ Γ.Ν. Πεηξαηά Κahn St. et al. NEJM 2006; 355: Δηθφλα 1 - Βειηίσζε ηεο ιηπηδαηκηθήο εηθόλαο, ηδηαίηεξα ε πηνγιηηαδφλε ε νπνία θαίλεηαη πσο παξνπζηάδεη θαη δξάζε επνδσηηθή ησλ PPARα ππνδνρέσλ, κε απνηέιεζκα ζαθή ππνιηπηδαηκηθή δξάζε. Δλδεηθηηθά, ζηελ κειέηε PROACTIVE 21 (ηξίρξνλε πξννπηηθή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε), ε πηνγιηηαδφλε κείσζε θαηά 12% ηα ηξηγιπθεξίδηα θαη αχμεζε θαηά 19% ηελ HDL. 12

13 - Μείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. ηηο δηάθνξεο κειέηεο θαίλεηαη κηα κείσζε θαηά 4mm Hg ηεο ζπζηνιηθήο θαη θαηά 2mm Hg ηεο δηαζηνιηθήο. - εκαληηθή δξάζε ζε πνιινύο παξάγνληεο θαη πηπρέο ηεο αζεξνζθιεξσηηθήο δηαδηθαζίαο. Δλδεηθηηθά, ζε θιηληθέο κειέηεο, έρεη ηεθκεξησζεί κείσζε ηνπ NF-kB, ησλ κνξίσλ πξνζθφιιεζεο, ηεο πξσηεΐλεο MCP-1, ηνπ PAI-1, ησλ κεηαινπξσηετλαζψλ-9, ηεο κηθξνιεπθσκαηηλνπξίαο θιπ. (βι. εηθφλα 2) Οη αληηαζεξσκαηηθεο επηδξάζεηο ησλ PPARγ αγσληζηώλ Δηθφλα 2 Am J Cardiovasc Drugs 2006;6: Απηέο νη πιεηνηξνπηθέο αληηαζεξσκαηηθέο δξάζεηο ησλ TZDs εμεγνχλ ηηο επλντθέο επηδξάζεηο ησλ παξαγφλησλ ζηα surrogate αζεξσκαηηθά θαηαιεθηηθά ζεκεία (φπσο πάρνο έζσ κέζσ ρηηψλα θαξσηίδσλ ΙΜΣ θαη φγθνο αζεξψκαηνο ζηηο ζηεθαληαίεο αξηεξίεο έιεγρνο κε IVUS ) ζε δηάθνξεο κειέηεο. ηηο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο θάλεθε κείσζε ηνπ ΙΜΣ κε ρνξήγεζε TZD ζπγθξηηηθά κε άιινπο αληηδηαβεηηθνχο παξάγνληεο (CHICAGO κειέηε) θαζψο θαη ζεκαληηθή κείσζε ηνπ φγθνπ ηνπ αζεξψκαηνο κε ρνξήγεζε πηνγιηηαδφλεο ή ξνζηγιηηαδφλεο (κειέηεο PERISCOPE θαη APPROACH) 23. Όκσο, ζηηο πξννπηηθέο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο κε ηζρπξά θαηαιεθηηθά θαξδηαγγεηαθά ηειηθά ζεκεία (ζάλαηνο, έκθξαγκα, ΑΔΔ θιπ) ππήξμαλ δηθνξνχκελα απνηειέζκαηα ζρεηηθά κε ηελ θαξδηαγγεηαθή απνηειεζκαηηθφηεηα ησλ γιηηαδνλψλ (βι. πίλαθα 5). 13

14 Γλσζηή κεηααλάιπζε ηνπ S. Nissen 24 πνπ δεκνζηεχζεθε ην 2007 έδεημε ζεκαληηθά απμεκέλν θίλδπλν εκθξάγκαηνο (O.R = 1,43 p<0,03) θαη απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαγγεηαθνχ ζαλάηνπ (O.R = 1,64 p = 0,06) κε ηελ ρνξήγεζε ξνζγιηηαδφλεο. Δθ ησλ πζηέξσλ, ε κεηααλάιπζε απηή δέρζεθε ζθνδξή θξηηηθή θαη κεηψζεθε ε αμηνπηζηία ηεο. Άιιεο κειέηεο έθηνηε, ή θαη κεηααλαιχζεηο 25, δελ έδεημαλ ζπζρέηηζε ηεο ξνζγιηηαδφλεο κε απμεκέλν θίλδπλν ζαλάηνπ, έδεημαλ φκσο νη πεξηζζφηεξεο ηάζε ζεηηθήο ζπζρέηηζεο κε απμεκέλν θίλδπλν εκθξάγκαηνο, ελψ κειέηεο παξαηήξεζεο 26 δελ έδεημαλ απμεκέλε θαξδηαγγεηαθή λνζεξφηεηα ζ απηνχο πνπ ιάκβαλαλ ξνζγιηηαδφλε. Πξφζθαηα, δεκνζηεχζεθαλ ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο RECORD 27 ηεο κνλαδηθήο πξννπηηθήο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο πνπ ζρεδηάζζεθε κε απνθιεηζηηθφ ζθνπφ ηελ εθηίκεζε ησλ θαξδηαγγεηαθψλ ζπκβακάησλ απφ ηε ρνξήγεζε ξνζγιηηαδφλεο πξνζηηζέκελε ζε κεηθνξκίλε ή ζνπιθνλπινπξία ζε ζρέζε κε ηνλ ζπλδπαζκφ κεηθνξκηλεο θαη ζνπιθνλπινπξίαο. Σπραηνπνηήζεθαλ 4500 δηαβεηηθνί ηχπνπ ΙΙ θαη παξαθνινπζήζεθαλ γηα 5 ρξφληα. Η νκάδα ηεο ξνζγιηηαδφλεο δελ παξνπζίαδε κεγαιχηεξν θίλδπλν θαξδηαγγεηαθνχ ζαλάηνπ ή λνζειείαο (HR=0,99), νχηε θηλδχλνπ ΑΔΔ (HR=0,72), κφλν κηθξή κε ζεκαληηθή ηάζε αχμεζεο θηλδχλνπ κε ζαλαηεθφξσλ εκθξαγκάησλ κπνθαξδίνπ (HR=1,14 p=0,47). Ίζσο ηα δεδνκέλα ηεο RECORD σζήζνπλ ην FDA θαη ηελ Δπξσπατθή ΔΜΔΑ, πνπ από έηνπο ζπληζηνύλ κε ρνξήγεζε ξνζγιηηαδόλεο ζε αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν επεηζόδην, ηζραηκηθή θαξδηαγγεηαθή λόζν ή πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζν, ζε θάπνηα αλαζεώξεζε απηώλ ησλ αξλεηηθώλ γηα ηελ ξνζγιηηαδόλε νδεγηώλ ηνπο. Σα δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ πηνγιηηαδφλε θαίλνληαη δηαθνξεηηθά. Η θαιά ηεθκεξησκέλε, πξννπηηθή, πξνιπθεληξηθή, ηπραηνπνηεκέλε κειέηε PROACTIVE 21,28 έδεημε κε ζεκαληηθή κείσζε ζηνλ πξσηεχνλ θαηαιεθηηθφ ζεκείν ζηελ νκάδα ηεο πηνγιηηαδφλεο (H.R=0,90 p<0,095), ζεκαληηθή φκσο δηαθνξά ζην θχξην δεπηεξεχνλ θαηαιεθηηθφ ζεκείν (ζάλαηνο, έκθξαγκα κπνθαξδίνπ, ΑΔΔ) Η νκάδα ηεο πηνγιηηαδφλεο παξνπζίαζε ζεκαληηθή κείσζε θαηά 16% (p<0,02) ηνπ ηειηθνχ απηνχ ζεκείνπ. Μεηααλάιπζε επίζεο 29 κειεηψλ κηθξήο θαη κεγάιεο δηάξθεηαο (4 κήλεο έσο 3,5 ρξφληα) 29 έδεημε φηη ε πηνγιηηαδφλε κείσλε ζεκαληηθά θαηά 18% (p=0,005) ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο ζαλάηνπ, εκθξάγκαηνο κπνθαξδίνπ θαη ΑΔΔ. Φαίλεηαη, έηζη, όηη ε πηνγιηηαδόλε όρη κόλν δελ απμάλεη ηνλ θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν, αιιά ππάξρνπλ ηζρπξά δεδνκέλα όηη ζπκβάιιεη ζηελ κείσζή ηνπ. Απηή ε ηδηαίηεξε (ζρεηηθά κε ηελ ξνζγιηηαδφλε) δξάζε ηεο πηνγιηηαδφλεο απνδίδεηαη θπξίσο ζηελ επλντθή ππνιηπηδαηκηθή δξάζε ηεο

15 TZDs θαη θίλδπλνο εκθξάγκαηνο Σα δεδνκέλα ησλ κειεηώλ Μειέηε Αξηζκόο ζπκβακάησλ/ζύλνιν (%) Οκάδα ζύγθξηζεο Anand Rohatgi & Darren K. McGuire, Cardiovasc Drugs Ther DOI /s z 2008 Πίλαθαο 5 Καη νη δχν γιηηαδφλεο πάλησο παξνπζηάδνπλ ζαλ παξελέξγεηα ηνλ αλακθηζβήηεηα απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο (πεξίπνπ δηπιάζηνο) 31. ε head to head κειέηε 32 πάλησο πηνγιηηαδφλεο πξνο ξνδγιηηαδφλε (16900 vs άηνκα κε ΓΙΙ ειηθίαο >65 εηψλ Παξαθνινχζεζε έλα έηνο) θάλεθε έλαο ζεκαληηθά κεησκέλνο θίλδπλνο θαηά 23% θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο ζηελ νκάδα ηεο πηνγιηηαδφλεο ζπγθξηηηθά κε ηελ νκάδα ηεο ξνδγιηηαδφλεο. Η θαξδηαθή αλεπάξθεηα ησλ TZDs πξνθχπηεη ζαλ απνηέιεζκα ππεξθφξησζεο πγξψλ, δηαζηνιήο ηνπ εμσθπηηάξηνπ φγθνπ. Γελ πξνθχπηεη απφ ηηο κειέηεο, ηνμηθή βιάβε ησλ TZDs ζην κπνθάξδην θαη εμ απηήο ηεο βιάβεο αλάπηπμε θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Σν νίδεκα θάησ άθξσλ (πνζνζηφ πεξίπνπ 6% ησλ ζεξαπεπνκέλσλ) πξνβάιιεη ζαλ θαη εμνρήλ πξνεηδνπνηεηηθφ θιηληθφ ζχκπησκα πνπ πξνεγείηαη ηεο εκθάληζεο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Αληελδεηθλύεηαη, επόκελα, ζύκθσλα κε ADA θαη AHA 2008, ε ρνξήγεζε TZDs ζε ζηάδην II, III, IV θαηά ΝΤΗΑ. (βι. ζπζηάζεηο γηα ρξήζε TZDs: πίλαθαο 6) 15

16 πζηάζεηο γηα ρξήζε TZDs ADA, AHA 2007 Ιζηνξηθή θαη αληηθεηκεληθή εμέηαζε γηα εθηίκεζε παξνπζίαο θαξδηαθήο λόζνπ Η ζεξαπεία κε TZDs θαηάιιειε Δκθάληζε νηδήκαηνο ή αύμεζε ηνπ ζπγθξηηηθά κε baseline Έιεγρνο γηα πηζαλέο κε TZD αηηίεο Δθηίκεζε γηα ζπκπηώκαηα ή ζεκεία θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο Φάξκαθα (NCAIDs, CCBs) Φιεβηθή αλεπάξθεηα Νεθξνζηθό ζύλδξνκν Όρη θαξδηαθή αλεπάξθεηα πλέρηζε ησλ TZDs πλερηδόκελν πηζαλν Οίδεκα από TZDs Πηζαλόλ κείσζε δόζεο TZDs αλ νίδεκα κε αλεθηό Υνξήγεζε δηνπξεηηθώλ αλ νίδεκα κε αλεθηό πκπηώκαηα θαη/ή ζεκεία Καξδ. Αλεπάξθεηα Γηάξθεηα TZDs Άιιε αληηδηαβεηηθή αγσγή Καξδηαθόο έιεγρνο ΗΚΓ, BNP, Echo, SPECT Δπαλεθηίκεζε ηεο θαξδηαθήο λόζνπ Δάλ ΚΔ 40% Πηζαλή ΓΓΑΚ Δάλ ΚΔ <40% Πηζαλή ζπζη. Γπζι. Πίλαθαο 6 Άιιεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ησλ TZDs, είλαη ε αχμεζε βάξνπο, ε κηθξή κείσζε ηνπ αηκαηνθξίηε (ιφγσ θπξίσο αηκαξαίσζεο) θαη ν απμεκέλνο θίλδπλνο θαηαγκάησλ. Αλαθνξηθά κε ηελ αχμεζε βάξνπο (πεξίπνπ 3-4kg ηνλ πξψην ρξφλν), κειέηεο δείρλνπλ αχμεζε θπξίσο ηνπ ππνδφξηνπ ιίπνπο θαη κείσζε ηνπ ελδνθνηιηαθνχ (αλαθαηαλνκή ιίπνπο). Ωο πξνο ηα θαηάγκαηα, θαη ε ξνζγιηηαδφλε (κειέηε ADOPT) θαη ε πηνγιηηαδφλε (αλαθνξά TAKEDA απφ database κε αλζξσπνέηε) ζρεηίδνληαη κε δηπιάζην θίλδπλν θαηαγκάησλ (πεξηθεξηθψλ) ζηηο γπλαίθεο δηαβεηηθέο (θπξίσο ζηηο εκκελνπαπζηαθέο), ελψ δελ παξνπζηάδνπλ αληίζηνηρν απμεκέλν θίλδπλν νη άλδξεο δηαβεηηθνί πνπ ιακβάλνπλ TZDs. Η αηηηνινγία φρη αθφκε πιήξσο ηεθκεξησκέλε. πκπεξαζκαηηθά, νη TZDs είλαη αληηδηαβεηηθνί παξάγνληεο κε αμηόινγν πξνθίι απνηειεζκαηηθόηεηαο πνπ ζηνρεύνπλ αμηόπηζηα ζηε βαζηθή παζνθπζηνινγηθή πηπρή ηνπ δηαβεηηθνύ ζπλδξόκνπ κε θάπνηεο ελδερόκελεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ απαηηνύλ παξαθνινύζεζε θαη επηινγή ησλ αηόκσλ πνπ ζα ιάβνπλ ηελ αγσγή απηή. πλεθηηκψληαο ηηο ζεηηθέο θαη ακθηζβεηνχκελεο ηδηφηεηεο ησλ TZDs, ε ADA θαη ην EASD ην 2006 & 2008 ηνπνζέηεζαλ ηηο γιηηαδφλεο ζην δεχηεξν ζεξαπεπηηθφ βήκα ηνπ πξψηνπ αιγφξηζκνπ γηα ηελ αγσγή ηνπ δηαβήηε (βι. πίλαθα 7), ελψ ζηνλ 16

17 δεχηεξν αιγφξηζκν ηνπ 2009, ζην δεχηεξν ζεξαπεπηηθφ βήκα παξέκεηλε κφλν ε πηνγιηηαδφλε 33. ΣΑ ΒΗΜΑΣΑ ΣΗ ΑΝΣΙΓΙΑΒΗΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΠΑΡΔΜΒΑΗ Step 1: Αρτική αγωγή ΑΝΑΜΔΝΟΜ ΔΝΗ ΜΔΙΩΗ A1C (%) ΠΛΔΟΝΔΚΣΗΜΑΣΑ ΜΔΙΟΝΔΚΣΗΜΑΣΑ Lifestyle. Μείσζε βάξνπο. Αύμεζε ζσκ. Γξαζηεξ. 1-2 Υακειό θνζηνο. Πνιιά νθέιε Απνηπρία γηα πεξηζζόηεξνπο ηνλ 1ν ρξόλν Metformin 1-2 Οπδέηεξε επίδξαζε ζην βάξνο. Με αθξηβή Γαζηξ/θέο δηαηαξαρέο ζπάληα γαιαθη. Ομέσζε Step 2: επιπρόσθετη αγωγή Insulin Sulfonylurea TZDs 1,5-3, ,5-1,4 Όρη όξην ζηε δόζε κε αθξηβή αγσγή Βειηησκέλν ιηπηδ. Profile Βάξνπο ππνγιπθαηκίεο- Δλέζεηο παξαθνινύζεζε βάξνπο- ππνγιπθαηκίεο βάξνπο, νίδεκα, αθξηβή αγσγή Diabetes Care 2006; 29 : Consesus Statement ADA & EASD Diab. Care 2008; 31: 1-3 Πίλαθαο 7 Ιλζνπιίλε Η ηλζνπιίλε είλαη ην πξψην θαη πιένλ γλσζηφ ζεξαπεπηηθφ κέζν πνπ ρξεζηκνπνηήζεθε γηα ηελ αληηκεηψπηζε ηνπ Γ. Δίλαη αλακθηζβήηεηα ε πην απνηειεζκαηηθή ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο, γηαηί ε θαηάιιειε ηηηινπνίεζε ηεο ηλζνπιηληθήο αγσγήο κπνξεί λα νδεγήζεη ζηελ επίηεπμε ησλ ζεξαπεπηηθώλ ζηόρσλ όζν πςειά θαη εάλ είλαη ηα αξρηθά επίπεδα ηεο HbA1c. Μέρξη πξφηηλνο, ε ηλζνπιηλνζεξαπεία ήηαλ ην επφκελν βήκα κεηά ηελ ζεξαπεπηηθή απνηπρία ησλ ζπλδπαζκψλ ησλ ππαξρφλησλ ζεξαπεπηηθψλ δηζθίσλ (Γεπηεξνπαζήο αζηνρία). Η ηλζνπιηλνζεξαπεία, δειαδή, ζηνλ δηαβήηε ηχπνπ ΙΙ ζεσξείην ζαλ έλδεημε απνηπρίαο ξχζκηζεο, αθνχ είραλ ρξεζηκνπνηεζεί νη δηάθνξεο θαξκαθεπηηθέο αληδηαβεηηθέο θαηεγνξίεο (κνλνζεξαπεία ζπλδπαζκφο δχν αληηδηαβεηηθψλ θαηεγνξηψλ πξνζζήθε θαη ηξίηεο ή θαη ηέηαξηεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο Απνηπρία ξχζκηζεο). Απηή ηελ απνηξεπηηθή, γηα ηελ γξεγνξφηεξε έληαμε ησλ δηαβεηηθψλ ζε ηλζνπιίλε, αληίιεςε ηελ πξηκνδνηνχζαλ νη γλσζηέο επηπινθέο ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο (ππνγιπθαηκίεο, αχμεζε βάξνπο θαηά 2-4 θηιά ην πξψην εμάκελν), αιιά θπξίσο ν δηζηαγκφο ηνπ αζζελνχο γηα ηελ έλεζε θαη ε ζρεηηθή παιαηφηεξε αλαζθάιεηα ηνπ γηαηξνχ. 17

18 Σν 2006, ηα θνξπθαία επηζηεκνληθά όξγαλα ζηνλ θόζκν, ADA θαη EASD 11, ζηνλ γλσζηό αιγόξηζκν αγσγή πξόηεηλαλ θαη ζπλέζηεζαλ ηελ ηλζνπιηλνζεξαπεία ζαλ ελαιιαθηηθό δεύηεξν ζεξαπεπηηθό βήκα (βι. πίλαθα 7). αλ θχξην πιενλέθηεκα αλέθεξαλ ηελ δπλαηφηεηα πνπ έρεη ε αγσγή κε ηλζνπιίλε λα ειέγμεη νπνηνδήπνηε κέγεζνο ππεξγιπθαηκίαο κε ηελ νξζή θαη ζηαδηαθή αχμεζε ηεο δφζεο ηεο ηλζνπιίλεο. αλ θχξην κεηνλέθηεκα, ε επηηξνπή ADA θαη EASD αλέθεξε ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκηψλ, πην ζπρλψλ κε ηελ ηλζνπιίλε παξά κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο (ζε θιηληθέο κειέηεο αλαθέξνληαη 1-3 ζνβαξά επεηζφδηα ππνγιπθαηκίεο /100 αλζξσπνέηε). εκαληηθφ ξφιν ζηελ πξφηαμε ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζην επίπεδν ηνπ δεχηεξνπ ζεξαπεπηηθνχ βήκαηνο απφ ηελ επηηξνπή, έπαημαλ θαη ζπγθιίλνληα δεδνκέλα πνπ ππνζηεξίδνπλ ηελ γξήγνξε ζεξαπεπηηθή ρξεζηκνπνίεζε ηεο ηλζνπιίλεο φρη κφλν γηα ηελ θπζηνινγηθνπνίεζε ηεο γιπθαηκηθήο ξχζκηζεο, αιιά επίζεο θαη γηα ηελ επηβξάδπλζε ή θαη πξφιεςε ησλ επηπινθψλ ζπλλνζεξνηήησλ πνπ ζπλνδεχνπλ ηνλ δηαβήηε 34. Η έλαξμε ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζηνλ ΓΙΙ γίλεηαη κε 10 κνλάδεο ή 0,2 κνλάδεο/kg βάξνπο ζψκαηνο κέζεο δηάξθεηαο ηλζνπιίλεο ην βξάδπ ή κε καθξχ αλάινγν ηλζνπιίλεο πξσί ή βξάδπ. ηε ζπλέρεηα απμάλεηαη ζηαδηαθά ε δφζε ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο (βι. πίλαθα 8). ηελ κειέηε Treat to target Study 35 ε κέζεο δξάζεο ΝΡΗ ηλζνπιίλε ζπγθξίζεθε κε ην καθξχ αλάινγν Glargine. Ακθφηεξεο νη ηλζνπιίλεο ρνξεγήζεθαλ ην βξάδπ κε έλαξμε 10 κνλάδεο θαη ίδηα ηηηινπνίεζε αλάινγα κε ηα πξσηλά ζάθραξα. Σν 60% ησλ αζζελψλ θαη ζηηο δχν ζεξαπείεο έθζαζαλ ζηνλ ζεξαπεπηηθφ ζηφρν A1C<7% κέζα ζηηο 24 εβδνκάδεο ηεο κειέηεο. Όκσο, ε ρξήζε Glargine ζπλνδεχζεθε κε ζεκαληηθά ιηγφηεξα επεηζφδηα ππνγιπθαηκίαο, ηδηαίηεξα λπρηεξηλήο ππνγιπθαηκίαο ζπγθξηηηθά κε ηελ ΝΡΗ ηλζνπιίλε. Παξφκνηα απνηειέζκαηα ππήξμαλ θαη ζε αληίζηνηρεο κειέηεο, φπνπ ε ΝΡΗ ηλζνπιίλε ζπγθξίζεθε κε ην έηεξν καθξχ αλάινγν ηεο ηλζνπιίλεο, ηελ Detemir 36. Φαίλεηαη, έηζη, φηη όζνλ αθνξά ηελ βαζηθή ηλζνπιηλνζεξαπεία, ηα καθξά αλάινγα ηλζνπιίλεο έρνπλ έλα πξόθξηκα ζπγθξηηηθά κε ηηο κέζεο δξάζεσο ηλζνπιίλεο, ηνπιάρηζηνλ ζε ζρέζε κε ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο. Η έλαξμε βαζηθήο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζα ζπλνδεχεηαη βέβαηα (είλαη θνηλή πξαθηηθή) κε ηελ ζπλέρηζε ηεο αληηδηαβεηηθήο per os αγσγήο ζηελ αξρή. ηελ πνξεία, ζηαδηαθά ζα πξέπεη λα δηαθνπνχλ ηα ηλζνπιηλνεθθξηηηθά θαη λα ζπλερίζεη ζπγρνξήγεζε κε ηελ ηλζνπιίλε κφλν ησλ επαηζζεηνπνηεηψλ ηλζνπιίλεο (κεηθνξκίλε, TZDs. Απφ ηηο TZDs κφλν ε πηνγιηηαδφλε έρεη έλδεημε 12 ). Η έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζηνλ ΓΙΙ γίλεηαη ζπλήζσο κε βαζηθή θαη φρη δηθαζηθή ηλζνπιίλε (δηο εκεξεζίσο) γηαηί νη κειέηεο δελ έρνπλ δείμεη ζεκαληηθέο δηαθνξέο κεηαμχ ησλ 18

19 δχν ζρεκάησλ σο πξνο ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα. Δλδεηθηηθά, ε ΙΝΙΣΙΑΣΔ Study 37, έδεημε κελ ζεκαληηθή ππεξνρή ηεο δηθαζηθήο κφλν ζηα άηνκα κε baseline A1C>8,5%, φκσο ε βαζηθή ππεξείρε ζηηο ππνγιπθαηκίεο (ζεκαληηθά ιηγφηεξεο), ζηελ πξφζθηεζε βάξνπο (3,2kg vs 5,4kg, ξ<0,01) θαη ζηηο απαηηνχκελεο κνλάδεο ηλζνπιίλεο θαζεκεξηλά (51 σο 78 κνλ/εκ). ηνλ ΓΙΙ είλαη πηζαλφλ λα ρξεηαζζνχλ πςειφηεξεο δφζεηο ηλζνπιίλεο ( 1 κνλάδα/ kg βάξνπο ζψκαηνο ζε ζχγθξηζε κε απηέο πνπ ρνξεγνχληαη ζηνλ Γ ηχπνπ Ι, πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζνχλ νη ζεξαπεπηηθνί ζηφρνη. Απηφ νθείιεηαη ζην γεγνλφο φηη φπσο είλαη γλσζηφ, ν δηαβεηηθφο ηχπνπ ΙΙ παξνπζηάδεη κεγαιχηεξε πεξηθεξηθή ηλζνπιηλναληίζηαζε (ζπγθξηηηθά κε ηνλ δηαβεηηθφ ηχπνπ Ι) πνπ πξέπεη λα ππεξληθεζεί γηα λα ππάξμεη γιπθαηκηθή ξχζκηζε. Δάλ, παξά ηελ ζπλερή ηηηινπνίεζε ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο δελ επηηεπρζεί ν ζεξαπεπηηθφο ζηφρνο (HbA1c<7%), ηφηε πηζαλφλ λα ππάξρεη πξφβιεκα ζπκκφξθσζεο ησλ αζζελψλ (θαθή εθπαίδεπζε, φρη νξζή ηερληθή ηεο έλεζεο, ιηπνδπζηξνθίεο θαη θαθή απνξξφθεζε θιπ) ή λα ππάξρεη παξνπζία κεηαγεπκαηηθήο ππεγιπθαηκίαο. Η δηαπίζησζε κεηαγεπκαηηθήο ππεξγιπθαηκίαο ζα πξέπεη λα νδεγήζεη ζηελ πξνζζήθε ησλ πξνγεπκαηηθψλ ελέζεσλ ηεο ηαρείαο δξάζεσο αλαιφγσλ 11,12 (βι. ζρεηηθφ πίλαθα). Σν επόκελν βήκα επνκέλσο ζηελ ηλζνπιηλνζεξαπεία είλαη ε εληαηηθνπνηεκέλε ηλζνπιηλνζεξαπεία (basal bolus ζρήκα) κε ή ρσξίο κεηθνξκίλε ή πηνγιηηαδόλε. Βεβαίσο, ζε πεξηπηώζεηο πνπ κεηαγεπκαηηθή ππεξγιπθαηκία παξαηεξείηαη κόλν ζε έλα γεύκα (θπξίσο ζην θύξην γεύκα), ηόηε πξνθξίλεηαη ην basal plus ζρήκα, κε ηελ πξνζζήθε ζηελ βαζηθή ηλζνπιίλε κηαο κόλν γεπκαηηθήο (ηαρείαο) ηλζνπιίλεο πξηλ ην γεύκα απηό. Σα κείγκαηα ηλζνπιίλεο δελ ζπζηήλνληαη θαηά ηελ πξνζαξκνγή ησλ δφζεσλ. Ωζηφζν, είλαη εχθνιν λα ρνξεγεζνχλ ζπλήζσο πξηλ ην πξσηλφ ή θαη ην δείπλν, εθφζνλ ε αλαινγία ηαρείαο θαη κέζεο δηάξθεηαο δξάζεο ηλζνπιηλψλ είλαη φκνηα κε απηή ησλ κηγκάησλ. Οπσζδήπνηε πάλησο, θαζνξηζηηθήο ζεκαζίαο γηα ηελ επηηπρή ηλζνπιηλνζεξαπεία είλαη ε πιήξεο γλψζε απφ ηνλ ζεξάπνληα ηνπ ηξφπνπ δσήο θαη ηνπ πξνγξάκκαηνο ησλ γεπκάησλ ηνπ αζζελνχο, θαη ε ζπζηεκαηηθή απηνπαξαθνινχζεζε θαζψο θαη ε γλψζε γηα ζσζηή αληηζηνίρεζε γεπκάησλ θαη δεθαηηαλψλ κε ηηο αηρκέο ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο απφ ηνλ δηαβεηηθφ ηχπνπ ΙΙ πνπ αθνινπζεί απηή ηελ αγσγή. 19

20 Έναρξη και προσαρμογή της ινσουλινοθεραπείας Ξεκινάτε με μέσης διάρκειας δράσης ινσουλίνη το βράδυ ή με μακράς διάρκειας δράσης ινσουλίνη το πρωί ή το βράδυ (μπορείτε να αρχίσετε με 10 μονάδες ή 0,2 μονάδες/kg βάρος σώματος Ελέγχετε τη γλυκόζη νηστείας συνήθως καθημερινά και αυξάνετε τη δόση, τυπικά 2 μονάδες κάθε 3 ημέρες μέχρι τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας να βρίσκονται διαρκώς στα επίπεδα-στόχο [ mg/dl (3,9-7,2 mmol/l)]. Μπορείτε να αυξήσετε τη δόση όταν υπάρχουν μεγαλύτερες απαιτήσεις, για παράδειγμα ανά 4 μονάδες κάθε 3 ημέρες, εφόσον η γλυκόζη νηστείας υπερβαίνει τα 180 mg/dl (10 mmol/l) Αν εμφανισθεί υπογλυκαιμία Ή η γλυκόζη νηστείας Υποχωρήσει σε επίπεδα < 70 mg/dl (3,9 mmol/l), Μειώσετε τη νυχτερινή δόση κατά 4 μονάδες ή 10% (όποιο από τα δύο είναι μεγαλύτερο) HbA1c 7% μετά από 2 3 μήνες όχι ναι Συνεχίσθε με αυτό το σχήμα. Ελέγχετε τη HbA1c Κάθε 3 μήνες Προγευματική γλυκόζη εκτός ορίων. Προσθέσθε ταχείας διάρκειας δράσης ινσουλίνη στο πρωινό όχι HbA1c 7% μετά από 2-3μήνες ναι Αν η γλυκόζη νηστείας είναι εντός των επιπέδων-στόχων [70-130mg/dL (3,9-7,2 mmol/l)], ελέγχετε τη γλυκόζη πριν το γεύμα, το δείπνο και την κατάκλιση. Ανάλογα με τα επίπεδα της γλυκόζης, πρόσθέσθε δεύτερη ένεση. μπορείτε να ξεκινήσετε με 4 μονάδες και να προσαρμόζετε ανά 2 μονάδες κάθε 3 ημέρες μέχρι να επιτευχθούν τα επιθυμητά επίπεδα γλυκόζης Γλυκόζη εκτός ορίων πριν το δείπνο. Προσθέσθε ινσουλίνη NPH στο πρωινό ή ταχείας διάρκειας δράσης ινσουλίνη στο γεύμα Γλυκόζη εκτός ορίων πριν την κατάκλιση. Προσθέσθε ταχείας διάρκειας δράσης ινσουλίνη στο δείπνο Ελέγχετε τα επίπεδα γλυκόζης πριν τα γεύματα και αν είναι εκτός ορίων πιθανά θα χρειασθεί να προσθέσετε κι άλλη ένεση. Αν η HbA1c εξακολουθεί να βρίσκεται εκτός στόχου, ελέγξτε τη γλυκόζη 2 ώρες μετά τα γεύματα και προσαρμόσθε τη δόση της προγευματικής ταχείας διάρκειας δράσης ινσουλίνη Πίλαθαο 8 20

21 Οη ηλζνπιίλεο θαη ηα ραξαθηεξηζηηθά ηνπο Πίλαθαο 9 Η θαξκαθνθηλεηηθή ησλ ηλζνπιηλώλ ρήκα 1 21

22 ρήκα 2 Σύγθξηζε ηεο ζηξαηεγηθήο Basal-plus έλαληη ζθεπαζκάηωλ δηθαζηθήο ηλζνπιίλεο Σχήμα Βasal plus Σχήμα διφασικής ινσουλίνης Τιτλοποίηση Εύκολη τιτλοποίηση Λιγότερο ευέλικτη Ευελιξία Προσαρμογή σε άστατο γευματικό προφίλ Ανταπόκριση στον ατομικό τρόπο ζωής, στα γευματικά πρότυπα και στην άσκηση Αναγκαιότητα κατανάλωσης γευμάτων σε συγκεκριμένες ώρες Αυστηρό χρονοδιάγραμμα δόσεων Συχνότητα ενέσεων Έναρξη με 2 ενέσεις την ημέρα 2 ή περισσότερες ενέσεις την ημέρα Πίλαθαο 10 22

23 Γ) «Κξηηηθή αλάιπζε ησλ ζεξαπεπηηθώλ αιγνξίζκσλ» Σα ηειεπηαία ρξφληα έρεη γίλεη επξχηεξα απνδεθηφ (απφ ηα κέιε ηεο ηαηξηθήο θνηλφηεηαο) φηη ε ηαηξηθή βαζηζκέλε ζε δεδνκέλα θαη ελδείμεηο (evidence based medicine) είλαη ε νξζή ηαηξηθή πνπ πξνζδηνξίδεη θαη πξνζαλαηνιίδεη ηελ θιηληθή καο πξάμε. Καηά ζπλέπεηα, νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο πνπ βαζίδνληαη ζηελ εθηίκεζε απηψλ ησλ δεδνκέλσλ δηακνξθψλνπλ έλα πιαίζην αζθάιεηαο ζχγρξνλεο πξνζέγγηζεο θαη νξζήο δξάζεο γηα ηελ θαζεκεξηλή ηαηξηθή πξαθηηθή. Βεβαίσο, νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο είλαη νδεγίεο επηπέδνπ C, αθνχ είλαη πξντφλ ζπλεξγαζίαο εηδηθψλ πνπ ελζθήπηνπλ ζηα evidence ηνπ ζέκαηνο πνπ δηαπξαγκαηεχνληαη θαη δηακνξθψλνπλ ην «δένλ γέλεζζαη». Καη απηήλ ηελ έλλνηα, ππφθεηληαη πάληα ζε θξηηηθή πνπ ελδερφκελα ζα βνεζήζεη ζηελ θαιχηεξε αμηνπνίεζε ησλ δεδνκέλσλ πνπ ππάξρνπλ απφ ηηο πξννπηηθέο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο (RCTs) ή ηηο αληίζηνηρεο κεηααλαιχζεηο. ηνλ ρψξν ηνπ δηαβήηε απφ ην 2006 πξάηηνπκε θαη δξνχκε ζηνλ αζηεξηζκφ ησλ αιγφξηζκσλ αληηδηαβεηηθήο αγσγήο. Σν 2006, ε ADA ζε ζπλεξγαζία κε ηελ EASD, δχν θνξπθαία, δειαδή, επηζηεκνληθά φξγαλα ζπγθξφηεζαλ επηηξνπή εηδηθψλ ε νπνία (γηα πξψηε θνξά γηα αληίζηνηρν ζέκα) αθνχ εμέηαζε δεδνκέλα θαη ζηνηρεία θπξίσο απφ RCT κειέηεο θαη κεηααλαιχζεηο, εμέδσζε θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο (Guidelines) γηα ηελ αληηδηαβεηηθή αγσγή. Οη νδεγίεο απηέο επηθπξψζεθαλ εθ λένπ απφ αληίζηνηρε επηηξνπή ADA, EASD, ρσξίο ηδηαίηεξεο αιιαγέο ζηα ηέιε ηνπ χκθσλα ινηπφλ κε ηνλ αιγφξηζκν: 23

24 Αιγόξηζκνο αγωγήο ηνπ ΣΔ ηύπνπ ΙΙ Statement ADA & EASD 2006,2008 Γηάγλσζε Τγηεηλνδηαηηεηηθή παξέκβαζε + Metformin Όρη Ναη* Πξνζζήθε βαζηθήο ηλζνπιίλεο -Πεξηζζόηεξν δξαζηηθή Πξνζζήθε ζνπιθνλπινπξίαο -ιηγόηεξν αθξηβή Πξνζζήθε Γιηηαδόλεο - Όρη ππνγιπθαηκία Όρη Ναη* Όρη Ναη* Όρη Ναη* Δληαηηθνπνηεκέλε ηλζνπιίλε* Πξνζζήθε Γιηηαδόλεο Πξνζζήθε βαζηθήο ηλζνπιίλεο Πξνζζήθε ζνπιθνλπινπξίαο Όρη Ναη* Όρη Ναη* Πξνζζήθε βαζηθήο ή εληαηηθνπνηεκέλεο ηλζνπιίλεο* Δληαηηθνπνηεκέλε ηλζνπιίλε + Μεηθνξκίλε +/- Γιηηαδόλε Diabetes Care 2006; 29 : Consesus Statement ADA & EASD Diab. Care 2008; 31: 1-3 Πίλαθαο 1 Α) Τπνρξεσηηθφο θαη αδηαπξαγκάηεπηνο γιπθαηκηθφο ζηφρνο είλαη ε HbA1c<7%. Β) ηα πιαίζηα ηνπ πξψηνπ ζεξαπεπηηθνχ βήκαηνο, ζπληζηάηαη παξέκβαζε ζηνλ ηξφπν δσήο (κε δίαηηα θαηάιιειε γηα ηελ κείσζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο επί παρχζαξθσλ δηαβεηηθψλ δίαηηα ζχκθσλε κε ηα γλσζηά πιαίζηα δηαηξνθηθήο ζχλζεζεο ζηα άηνκα κε δηαβήηε κε επηπιένλ πξνζζήθε θαζεκεξηλήο άζθεζεο) παξάιιεια κε άκεζε έλαξμε θαξκαθεπηηθήο αγσγήο κε κεηθνξκίλε (βι. πίλαθα 1). Πξνθαλψο, ε επηηξνπή εθηίκεζε φηη νη πγηεηλνδηαηηεηηθέο αιιαγέο κφλν, δελ επαξθνχλ γηα ηελ επίηεπμε ηνπ γιπθαηκηθνχ ζηφρνπ. Πξαγκαηηθά, απφ ηελ γλσζηή κειέηε AHEAD (κειέηε πγηεηλνδηαηηεηηθήο παξέκβαζεο ζε 5145 άηνκα κε ΓΙΙ νη νπνίνη δελ ιάκβαλαλ αληηδηαβεηηθή αγσγή) δεκνζηεχζεθαλ ηα δεδνκέλα ηνπ 1 νπ έηνπο, ζχκθσλα κε ηα νπνία: ηελ νκάδα ηεο εληαηηθήο παξέκβαζεο ζην ηέινο ηνπ 1 νπ ρξφλνπ, παξαηεξήζεθε κείσζε 8,6% ηνπ αξρηθνχ ζσκαηηθνχ βάξνπο κε ζπλέπεηα κείσζε ηεο HbA1c θαηά 0,7% θαη ζεκαληηθή κείσζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαζψο θαη ησλ ιηπηδαηκηθψλ παξακέηξσλ. Παξαηεξνχκε φηη παξ φιε ηελ ζρεηηθά κεγάιε απψιεηα βάξνπο (απψιεηα βάξνπο πνπ είλαη πνιχ δχζθνια επηηεχμηκε ζε ζπλζήθεο θαζεκεξηλήο θιηληθήο πξαθηηθήο θαη κε ηα γλσζηά πξνβιήκαηα ζπκκφξθσζεο ζε δηαηηεηηθέο νδεγίεο ησλ αηφκσλ κε δηαβήηε) ε κείσζε ηεο A1C δελ ήηαλ ηδηαίηεξα κεγάιε ζαλ κέγεζνο. 24

25 Δπφκελα, ήηαλ ζσζηή ε εθηίκεζε ηεο επηηξνπήο γηα άκεζε έλαξμε θαξκαθεπηηθήο αγσγήο κε κεηθνξκίλε. Σν επόκελν εξώηεκα είλαη γηαηί ε κεηθνξκίλε πξώην ζεξαπεπηηθό βήκα. Πξνθαλψο, γηαηί (βιέπε θαη ην ζρεηηθφ θείκελν πνπ αθνξά ηελ κεηθνξκίλε) Μεηώλεη ζεκαληηθά ηελ HbA1c (κέρξη 2%). Άξα είλαη ηζρπξήο απνηειεζκαηηθφηεηαο. Γελ απμάλεη ην ζσκαηηθό βάξνο θαη δελ πξνθαιεί ππνγιπθαηκία ελψ έρεη ειάρηζηεο παξελέξγεηεο, πνπ κε ζσζηή ηηηινπνίεζε κπνξνχλ λα απνθεπρζνχλ. Άξα είλαη θάξκαθν πςειήο αζθάιεηαο. Μεηώλεη ζεκαληηθά ηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεζηκόηεηα (UKPDS Μεηααλάιπζε 2008 βιέπε θείκελν κεηθνξκίλεο) Έρεη αλακθηζβήηεηα ρακειό θόζηνο Γηα φινπο απηνχο ηνπο ιφγνπο (κε επηπξφζζεην ιφγν φηη ε καθξφρξνλε θπθινθνξία θαη ρξεζηκνπνίεζε ηνπ θαξκάθνπ εγγπάηαη ηελ αμηνπηζηία ησλ ραξαθηεξηζηηθψλ πνπ πξναλαθέξζεθαλ) ε κεηθνξκίλε, ρσξίο θακία κέρξη ηψξα ακθηζβήηεζε, ζεσξείηαη θάξκαθν πξψηεο επηινγήο. Γ) ηα πιαίζηα ηνπ δεχηεξνπ ζεξαπεπηηθνχ βήκαηνο, ε επηηξνπή πξφθξηλε ζχζηεκα ελαιιαθηηθψλ ιχζεσλ απαληήζεσλ (αληί ζπγθεθξηκέλεο πξφηαζεο, φπσο ζα πεξίκελε θάπνηνο απφ έλαλ αιγφξηζκν). πγθεθξηκέλα, ζηελ κεηθνξκίλε κπνξεί λα πξνζηεζεί ζαλ επφκελε ιχζε είηε ζνπιθνλπινπξία, είηε γιηηαδφλε, είηε ηλζνπιίλε. Οη πξνηάζεηο απηέο ζπλνδεχνληαη θαη απφ κηθξφ ζρφιην, φπσο επίζεο θαη απφ ηα θχξηα πιενλεθηήκαηα θάζε πξφηαζεο. Πξνθαλψο, ε επηηξνπή δελ ελέθξηλε φηη θάπνηα απφ ηηο πξνηεηλφκελεο ηξεηο ελαιιαθηηθέο αγσγέο ηνπ δεχηεξνπ βήκαηνο έρεη πξνλνκηαθά ραξαθηεξηζηηθά ζε ζρέζε κε ηηο άιιεο, ψζηε λα απνηειέζεη ηελ βαζηθή πξφηαζε. Απηή ε επηινγή, κάιινλ αληηθαηνπηξίδεη θαη ηελ ππάξρνπζα πξαγκαηηθφηεηα, φπσο ηελ δηακνξθψλνπλ θαη ηα αλάινγα evidence. Πξαγκαηηθά, εάλ γίλεη πξνζπάζεηα ζπγθξηηηθήο αμηνιφγεζεο ησλ ζπγθεθξηκέλσλ δηαβεηηθψλ αγσγψλ, έηζη φπσο έρνπλ αλαπηπρζεί ζηα αληίζηνηρα θείκελα, πξνθχπηνπλ ηα εμήο: Αλαθνξηθά κε ηελ γιπθαηκηθή δξάζε, ε ηλζνπιίλε ππεξηεξεί (πιένλ απνηειεζκαηηθή). ε ζρέζε κε ηελ δηαηήξεζε ηεο γιπθαηκηθήο δξάζεο θαη ηεο πξνζηαζίαο ιεηηνπξγίαο ηνπ β-θπηηάξνπ, νη TZDs θαίλεηαη (έζησ θαη κε πεηξακαηηθά θπξίσο δεδνκέλα) λα ππεξέρνπλ. 25

26 Αλαθνξηθά κε ηελ ζεκαληηθή παξελέξγεηα ηεο ππνγιπθαηκίαο, νη TZDs έρνπλ ηνλ πξψην ιφγν (δελ ζρεηίδνληαη κε ππνγιπθαηκίεο). ε ζρέζε κε ηελ αχμεζε βάξνπο δελ ππάξρεη ζεκαληηθή δηαθνξά κεηαμχ ησλ αγσγψλ. Καη νη ηξεηο ζεξαπεπηηθέο αγσγέο ζπλνδεχνληαη κε αχμεζε βάξνπο. Αλαθνξηθά κε ηελ επίδξαζε ζην θαξδηαγγεηαθφ, επίζεο δελ πξνθχπηεη ηδηαίηεξε ππεξνρή θάπνηαο αγσγήο. ηελ UKPDS δελ πξνέθπςε δηαθνξά ζηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα κεηαμχ ησλ ηλζνπιηλνζεξαπεπνκέλσλ θαη ησλ ζεξαπεπνκέλσλ κε ζνπιθνλπινπξία. εκαληηθέο πξννπηηθέο, ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο κε θαξδηαγγεηαθά end points πνπ λα αθνξνχλ ζεξαπείεο κε ηλζνπιίλε ζε δηαβεηηθνχο ηχπνπ ΙΙ δελ ππάξρνπλ. Με ηηο ζνπιθνλπινπξίεο β γεληάο δελ θαίλεηαη λα ππάξρνπλ δπζκελείο θαξδηαγγεηαθέο ζπλέπεηεο, ιείπνπλ φκσο θαη ζ απηή ηελ πεξίπησζε νη κεγάιεο κειέηεο κε πξσηνγελή θαξδηαγγεηαθά end points (βιέπε αληίζηνηρν θείκελν ζνπιθνλπινπξηψλ). Όζνλ αθνξά ηηο TZDs ή ξνζγιηηαδφλε ζαθψο ππνιείπεηαη ησλ άιισλ αγσγψλ ζην ζέκα ηεο θαξδηαγγεηαθήο αζθάιεηαο (βιέπε ζρεηηθφ θείκελν) ε ζρέζε κε ην θφζηνο, νη ζνπιθνλπινπξίεο έρνπλ ηνλ πξψην ιφγν. Δίλαη νπσζδήπνηε ε θζελφηεξε αγσγή. Δίλαη ζαθέο, επνκέλσο, φηη δελ πξνθχπηεη ζπγθξηηηθά πξνλνκηαθή αμηνιφγεζε γηα θάπνηα απφ ηηο πξνηεηλφκελεο αγσγέο ηνπ β βήκαηνο. Γ) ην ηξίην βήκα (εάλ γιπθαηκηθφο ν ζηφρνο A1C<7% - δελ επηηεπρεί) πξνηείλνληαη ζπλδπαζκνί ησλ αγσγψλ ηνπ β βήκαηνο, ή εάλ έρεη ρνξεγεζεί βαζηθή ηλζνπιίλε, ηηηινπνίεζε θαη αχμεζε ηεο δφζεο. Μειέηεο ζεκαληηθέο head to head ησλ δηαθφξσλ πξνθππηφλησλ ζπλδπαζκψλ ψζηε λα αμηνινγεζνχλ απνθαζηζηηθά θαη λα ηεξαξρεζνχλ αλεπηθχιαθηα νη ζπλδπαζκνί απηνί δελ ππάξρνπλ. Δ) ην ηέηαξην ζεξαπεπηηθφ βήκα θπξηαξρεί ε ηλζνπιηλνζεξαπεία. Δίηε εληαηηθνπνηεκέλε (εάλ ζην γ βήκα είρε επηιεγεί αγσγή κε βαζηθή ηλζνπιίλε), είηε πξνζζήθε αξρηθά βαζηθήο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζηνλ πηζαλφ ζπλδπαζκφ ζνπιθνλπινπξίαο κεηθνξκίλεο ή TZDs κεηθνξκίλεο ή TZDs ζνπιθνλπινπξίαο (βιέπε θείκελν ηλζνπιηλνζεξαπείαο). η) Γηα ηα λέα αληηδηαβεηηθά θάξκαθα (αλαζηνιείο DDP-4, ηλθξεηηλνκεκηηηθά) ζηνλ ζεξαπεπηηθφ απηφ αιγφξηζκν δελ γίλεηαη ηδηαίηεξε αλαθνξά. ηελ β έθδνζε ηνπ αιγφξηζκνπ (2008) θαη ζην εηζεγεηηθφ θείκελν γίλεηαη αλαθνξά ζηα βαζηθά 26

27 ραξαθηεξηζηηθά ησλ αγσγψλ απηψλ. Δπεηδή φκσο, δελ ππήξρε αμηφινγε θιηληθή εκπεηξία δελ εληάρζεθαλ απφ ηελ επηηξνπή ζηνλ αιγφξηζκν. Γηα ηνπο αλαζηνιείο α-γιπθνδηδάζεο ζεκεηψλεηαη ε αζζελήο ππνγιπθαηκηθή δξάζεο ηνπο (κείσζε A1C κέρξη 0,7%) θαη νη ζπρλέο γαζηξεληεξηθέο παξελέξγεηέο ηνπο. Γηα ηνλ ιφγν απηφ, δελ ππήξμε γηα ηελ αγσγή απηή ζέζε ζηνλ αιγφξηζκν. Γηα ηηο γιηλίδεο αλαθέξεηαη φηη κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ αληί ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ θπξίσο ζε ρακειφηεξεο ηηκέο HbA1c. πκπεξαζκαηηθά, ηα ζεκαληηθά ζηνηρεία πνπ ραξαθηεξίδνπλ ηνλ αιγόξηζκν ADA EASD είλαη: - Η ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο άκεζα κεηά ηελ δηάγλσζε - Οη πνιιέο ελαιιαθηηθέο πξνηάζεηο ηνπ 2 νπ ζεξαπεπηηθνύ βήκαηνο - Η έληαμε ζην 2 ν βήκα ηνπ αιγόξηζκνπ ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο (πξνζζήθε ζηελ κεηθνξκίλε). Γηα πξώηε θνξά ζε επίζεκε νδεγία, ε ηλζνπιίλε ζπζηήλεηαη ηόζν γξήγνξα ζηνπο δηαβεηηθνύο ηύπνπ ΙΙ. - Η εμαηξεηηθά ζαθήο ζέζε όηη ε κε επίηεπμε ηνπ γιπθαηκηθνύ ζηόρνπ A1C<7% επηβάιιεη άκεζα εληαηηθνπνίεζε αγσγή θαη κεηάβαζε ζε επόκελν βήκα ζηνλ ζεξαπεπηηθό αιγόξηζκν. Σέιε ηνπ 2008, ε επηηξνπή ADA θαη EASD εμέδσζε λέεο ζπλαηλεηηθέο νδεγίεο (consensus). Οη λέεο απηέο ζπλαηλεηηθέο νδεγίεο δελ ζπκπεξηιήθζεθαλ ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ADA Παξφια απηά, ν λένο αιγφξηζκνο είλαη ππαξθηφο, αλαιπηηθφο θαη ηδηαίηεξα ζπδεηήζηκνο ζηα πιαίζηα ηεο ηαηξηθήο θνηλφηεηαο θαη ησλ επηζηεκνληθψλ εθδειψζεψλ ηεο. (ζπλέδξηα, ζεκηλάξηα θιπ). 27

28 Αιγόξηζκνο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο Consensus Statement ADA θαη EASD 2009 εηξα 1: Παξαδνζηαθέο αγσγέο(θαια ηεθκεξησκελεο) ηε δηάγλσζε: Lifestyle + Metformin 1 ν Βήκα Lifestyle + Metformin + Basal Insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea 2 ν Βήκα εηξα 2: Νέεο αγσγέο(ληγσηεξν θαια ηεθκεξησκελεο) Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Όρη ππνγιπθαηκία Οίδεκα/Καξδ Καξδ. Αλεπάξθεηα Απώιεηα νζηηθήο κάδαο Lifestyle + Metformin + GLP-1 αγσληζηήο Όρη ππνγιπθαηκία Απώιεηα βάξνπο Ναπηία/εκεηόο Lifestyle + Metformin + Intensive Insulin 3 ν Βήκα Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea* Lifestyle + Metformin + Basal insulin Nathan et al, Diabetologia,, on line 2008, DOI /s y Πίλαθαο 2 ΠΑΡΔΜΒΑΗ Tier 1: Καιά επηθπξσκέλε αγσγή Step 1: Αρτική αγωγή Lifestyle. Μείσζε βάξνπο θαη ζσκαηηθήο δξαζηεξηόηεηαο Metformin Step 2: επιπρόσθετη αγωγή ΣΑ ΒΗΜΑΣΑ ΣΗ ΑΝΣΙΓΙΑΒΗΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΑΝΑΜΔΝΟΜΔΝΗ ΜΔΙΩΗ HbA1c% ΜΔ ΜΟΝΟΘΔΡΑΠΔΙΑ 1-2 1,0-2,0 ΠΛΔΟΝΔΚΣΗΜΑΣΑ Δπξέα νθέιε Μείσζε βάξνπο ΜΔΙΟΝΔΚΣΗΜΑΣΑ Απνηπρία γηα πεξηζζόηεξνπο ηνλ 1ν ρξόλν Γαζηξ/θέο δηαηαξαρέο, αληελδεηθλύεηαη επί λεθξηθήο αλεπάξθεηαο Insulin Sulfonylurea ,0-2.0 Σαρέσο δξαζηηθά, βειηησκέλν ιηπηδ. πξνθίι Σαρέσο δξαζηηθά 1-4 ελέζεηο εκεξεζίσο, παξαθνινύζεζε, βάξνπο, ππνγιπθαηκίεο, ηα αλάινγα είλαη αθξηβά Βάξνπο, ππνγιπθαηκίεο, (ηδίσο κε glibeniclamide ή chlorpropamide) Tier 2: όρη θαιά επηθπξσκέλε αγσγή Thiazolidinedione 0,5-1,4% Βειηησκέλν ιηπηδ. Profile (pioglitaz.) πηζαλή κείσζε Δ.Μ (pioglitaz.) Καηαθξάηεζε πγξώλ, CHF, βάξνπο, θαηάγκαηα νζηώλ, αθξηβή αγσγή, ελδερόκελε αύμεζε ΜΙ (rosiglitaz.) GLP-1 αγσληζηέο 0,5-1,0 Απώιεηα βάξνπο 2 ελέζεηο εκεξεζίσο, ζπρλέο γαζη/θέο παξελέξγεηεο, όρη ηεθκεξησκέλε ε αζθάιεηα καθξάο δηάξθεηαο, αθξηβή αγσγή Άλλα υάρμακα Αλαζηνιείο α- γιπθνδηδαζώλ 0,5-0,8 Οπδέηεξε επίδξαζε ζην βάξνο Γαζη/θέο δηαηαξαρέο. 3 θνξέο/ εκ, αθξηβή Glinide Σαρέσο δξαζηηθή βάξνπο, 3 θνξέο/εκ, ππνγιπθαηκίεο, αθξηβή αγσγή Αλαζηνιείο DPP-IV 0,5-0,8 Οπδέηεξε επίδξαζε ζην βάξνο Όρη ηεθκεξησκέλε ε αζθάιεηα καθξάο δηάξθεηαο, αθξηβά D. M. Nathan et al, Diabetologia DOI /s y Πίλαθαο 3 28

29 Υαξαθηεξηζηηθά ζηνηρεία ηνπ λένπ αιγόξηζκνπ ADA EASD 2009 Α) Γηάθξηζε ησλ ζεξαπεηψλ κεηά ην 1 ν βήκα (πνπ είλαη παξφκνην κε ηνλ παιαηφ αιγφξηζκν) ζηελ ζεηξά ησλ θαιά ηεθκεξησκέλσλ παξαδνζηαθψλ αγσγψλ θαη ζηε ζεηξά ησλ ιηγφηεξν θαιά ηεθκεξησκέλσλ λέσλ αγσγψλ (βι. πίλαθεο 2 & 3). ρόιην: Ο ραξαθηεξηζκφο θαιά θαη ιηγφηεξν θαιά επηθπξσκέλεο αγσγέο (well θαη non well validated) είλαη κάιινλ θαηλνθαλήο θαη πξσηφηππνο ζηα πιαίζηα ηεο evidence based ηαηξηθήο. Τπνηίζεηαη φηη φηαλ κεγάινη νξγαληζκνί, φπσο ην FDA θαη ην ΔΜΔΑ, δίλνπλ έγθξηζε θπθινθνξίαο ζε κηα λέα θαξκαθεπηηθή αγσγή, έρνπλ επηζηάκελα κειεηήζεη ηα δεδνκέλα ησλ θάζεσλ Ι, ΙΙ θαη ΙΙΙ. Άξα, ε έγθξηζε αγσγήο επηζεκαίλεη επηθχξσζε ηεο εγθπξφηεηαο απηήο ηεο αγσγήο. Β) Η αμηνζεκείσηα ζεηηθή αμηνιφγεζε ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ θαη επηθχξσζε ηεο ζέζεο ηνπο ζην β βήκα (ησλ επηθπξσκέλσλ αγσγψλ) ηνπ ζεξαπεπηηθνχ αιγφξηζκνπ. ρόιην: Μεηαμχ 2006 θαη 2008, δεκνζηεχζεθαλ ηα δεδνκέλα ηεο ζεκαληηθήο κειέηεο ADOPT φπνπ ρσξίο ακθηβνιία ηεθκαίξεηαη φηη νη ζνπιθνλπινπξίεο κεηνλεθηνχλ έλαληη ηεο κεηθνξκίλεο θαη ηεο ξνδγιηηαδφλεο ζηε δηαηήξεζε ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο ηνπ β-θπηηάξνπ άξα θαη ζηελ καθξνρξφληα δηαηήξεζε ηεο γιπθαηκηθήο δξάζεο. Απηά ηα δεδνκέλα δελ αλέζηεηιαλ ηελ επηηξνπή ζηελ αλεπηθχιαθηα ζεηηθή αμηνιφγεζε ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ. Δπίζεο, απφ ηελ επηηξνπή δελ γίλεηαη αμηνιφγεζε ηεο δξάζεο ησλ επηκέξνπο ζνπιθνλπινπξηψλ β γεληάο. Σα ηδηαίηεξα ζεηηθά δεδνκέλα ηεο κειέηεο ADVANCE γηα ηελ δξάζε ηεο γιηθιαδίδεο MR δελ έηπραλ θάπνηνπ ζρνιηαζκνχ. Γ) Η απνξξηπηηθή ζηάζε ηεο επηηξνπήο πξνο ηελ ξνδγιηηαδφλε (ηίζεηαη εθηφο αιγφξηζκνπ) θαη ε ζεηηθή αμηνιφγεζε ηεο πηνγιηηαδφλεο. Φαίλεηαη απφ ηελ επηηξνπή λα πηνζεηείηαη ινγηθή drug effect θαη φρη class effect γηα ηηο TZDs. ρόιην: Πηζαλφλ ηα κέρξη ην 2008 δεδνκέλα λα κε ήηαλ ελζαξξπληηθά γηα ηελ θαξδηαγγεηαθή αζθάιεηα ηεο ξνδγιηηαδφλεο. Η γλσζηή (φρη ηδηαίηεξα αμηφπηζηε) κεηααλάιπζε ηνπ Nissen αιιά θαη άιιεο κειέηεο φρη φιεο ζπζρέηηζαλ ηελ ξνδγιηηαδφλε κε απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο ηεο ζηεθαληαίαο λφζνπ. Όκσο, θακία απφ ηηο κειέηεο απηέο δελ ήηαλ ζρεδηαζκέλεο έηζη ψζηε λα ειέγμεη ηελ ζρέζε ξνδγιηηαδφλεο θαη θαξδηαθψλ ζπκβακάησλ ζαλ πξσηνγελή ηειηθά ζεκεία. Σν 2009 δεκνζηεχζεθαλ ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο RECORD, ηεο κνλαδηθήο κειέηεο πνπ είρε ηέηνην ζρεδηαζκφ θαη ζηφρν (ηελ ζρέζε, δειαδή, ξνδγιηηαδφλεο θαη θαξδηαγγεηαθψλ ζπκβακάησλ). Η κειέηε απηή (αλαιχζεθε ιεπηνκεξψο ζην νηθείν 29

ΥΔΙΡΙΜΟ ΑΘΔΝΟΤ ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΔΙ ΑΝΣΙΘΡΟΜΒΩΣΙΚΑ Η ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΑ

ΥΔΙΡΙΜΟ ΑΘΔΝΟΤ ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΔΙ ΑΝΣΙΘΡΟΜΒΩΣΙΚΑ Η ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΑ ΥΔΙΡΙΜΟ ΑΘΔΝΟΤ ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΔΙ ΑΝΣΙΘΡΟΜΒΩΣΙΚΑ Η ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΑ Γξ. Γεκήηξηνο Καπεηάλνο Δπηκειεηήο Α Γαζηξεληεξνινγηθή Κιηληθή Γ.Ν. «Γεώξγηνο Παπαληθνιάνπ» Θεζζαινλίθε Γελ έρσ ζύγθξνπζε ζπκθεξόλησλ κε ηηο

Διαβάστε περισσότερα

Ενδεικτικά Θέματα Στατιστικής ΙΙ

Ενδεικτικά Θέματα Στατιστικής ΙΙ Ενδεικτικά Θέματα Στατιστικής ΙΙ Θέματα. Έζησ όηη ζε δείγκα 35 θαηνηθηώλ πνπ ελνηθηάδνληαη ζε θνηηεηέο ζηελ Κνδάλε βξέζεθε ην κέζν κεληαίν κίζζσκα ζηα 5 επξώ, ελώ ζην Ζξάθιεην ην κέζν κεληαίν κίζζσκα ζε

Διαβάστε περισσότερα

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Βαζίιεο Μνύγηνο Καζεγεηήο βηνρεκείαο ηεο άζθεζεο ΤΔΦΑΑ ΑΠΘ http://users.auth.gr/mougios Η άζθεζε κεηώλεη ηνπο

Διαβάστε περισσότερα

H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ

H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ Φξεζηκόηεηα καζεκαηηθώλ Αξρή θαηακέηξεζεο Όζα έδσζαλ νη Έιιελεο... Τξίγσλνη αξηζκνί Τεηξάγσλνη αξηζκνί Δπηκήθεηο αξηζκνί Πξώηνη αξηζκνί Αξηζκνί κε μερσξηζηέο ηδηόηεηεο Γίδπκνη πξώηνη

Διαβάστε περισσότερα

Μονοψϊνιο. Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ.

Μονοψϊνιο. Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ. Μονοψϊνιο Ολιγοψώνιο Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ. Οπιακή αξία Δπηπξόζζεηα νθέιε από ηελ ρξήζε/θαηαλάισζε κηαο επηπξόζζεηε

Διαβάστε περισσότερα

Κευάλαιο 8 Μονοπωλιακή Συμπεριφορά- Πολλαπλή Τιμολόγηση

Κευάλαιο 8 Μονοπωλιακή Συμπεριφορά- Πολλαπλή Τιμολόγηση Κευάλαιο 8 Μονοπωλιακή Συμπεριφορά- Πολλαπλή Τιμολόγηση Πώς πρέπει να τιμολογεί ένα μονοπώλιο; Μέρξη ζηηγκήο ην κνλνπώιην έρεη ζεσξεζεί ζαλ κηα επηρείξεζε ε νπνία πσιεί ην πξντόλ ηεο ζε θάζε πειάηε ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

Αιγόξηζκνη Γνκή επηινγήο. Πνιιαπιή Δπηινγή Δκθωιεπκέλεο Δπηινγέο. Δηζαγωγή ζηηο Αξρέο ηεο Δπηζηήκεο ηωλ Η/Υ. introcsprinciples.wordpress.

Αιγόξηζκνη Γνκή επηινγήο. Πνιιαπιή Δπηινγή Δκθωιεπκέλεο Δπηινγέο. Δηζαγωγή ζηηο Αξρέο ηεο Δπηζηήκεο ηωλ Η/Υ. introcsprinciples.wordpress. Αιγόξηζκνη 2.2.7.3 Γνκή επηινγήο Πνιιαπιή Δπηινγή Δκθωιεπκέλεο Δπηινγέο Δηζαγωγή ζηηο Αξρέο ηεο Δπηζηήκεο ηωλ Η/Υ 1 Πνιιαπιή Δληνιή Δπηινγήο Αν ζπλζήθε_1 ηόηε εληνιέο_1 αλλιώς_αν ζπλζήθε_2 ηόηε εληνιέο_2...

Διαβάστε περισσότερα

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Δρ Σηαμάηιος Α. Παπαδάκης Ορθοπαιδικός Χειροσργός Επιμεληηής Α - Ε.Σ.Υ. Δ Ορθοπαιδική Κλινική Γ.Ν.Α. KAT Αγαπεηέ Γηαηξέ.. Υειρόγραθο κείμενο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ηότοι εργαζηηρίοσ ην πιαίζην ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ εξγαζηεξίνπ ζα παξνπζηαζηνύλ βαζηθέο ιεηηνπξγίεο ησλ Windows XP πνπ ζρεηίδνληαη

Διαβάστε περισσότερα

Οη ζηαηίλεο ζηνπο ρακεινύ θηλδύλνπ αζζελείο

Οη ζηαηίλεο ζηνπο ρακεινύ θηλδύλνπ αζζελείο Οη ζηαηίλεο ζηνπο ρακεινύ θηλδύλνπ αζζελείο Κσλζηαληίλνο Τδηόκαινο Επίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Α Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή ΑΠΘ, Ννζνθνκείν ΑΧΕΠΑ LDL-C : κείδσλ παξάγνληαο θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ. Η Μηκή ζθέθηεθε έλαλ ηξόπν, γηα λα ζπγθξίλεη κεξηθά δηαθνξεηηθά αληειηαθά πξντόληα. Απηή θαη ν Νηίλνο ζπλέιεμαλ ηα αθόινπζα πιηθά:

ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ. Η Μηκή ζθέθηεθε έλαλ ηξόπν, γηα λα ζπγθξίλεη κεξηθά δηαθνξεηηθά αληειηαθά πξντόληα. Απηή θαη ν Νηίλνο ζπλέιεμαλ ηα αθόινπζα πιηθά: ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ Η Μηκή θαη ν Νηίλνο αλαξσηήζεθαλ πνην αληειηαθό πξντόλ παξέρεη ηελ θαιύηεξε πξνζηαζία ζην δέξκα ηνπο. Τα αληειηαθά πξντόληα έρνπλ έλα δείθηε αληειηαθήο πξνζηαζίαο (SPF), ν νπνίνο δείρλεη πόζν

Διαβάστε περισσότερα

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12 Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 11-12 Project 6: Ταμίδη κε ηε Μεραλή ηνπ Φξόλνπ Υπεύζπλνη Καζεγεηέο: Ε. Μπηιαλάθε Φ. Αλησλάηνο Δρώηηζη 3: Πνηα από ηα παξαθάησ ΜΜΕ ηεξαξρείηε από πιεπξάο ζεκαζίαο;

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ

ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ Σν ζύγρξνλν πξόηππν αληηκεηώπηζεο ηεο ηεξεδόλαο ελειίθσλ δελ εζηηάδεηαη κόλν ζηελ απνθαηάζηαζε ησλ ηεξεδνληθώλ βιαβώλ πνπ έρνπλ εθδεισζεί, αιιά έρεη

Διαβάστε περισσότερα

RND: παξνπζίαζε πεξηζηαηηθνύ

RND: παξνπζίαζε πεξηζηαηηθνύ RND: παξνπζίαζε πεξηζηαηηθνύ Αλαζηαζία Γακέινπ Καξδηνιόγνο Παλεπηζηεκηαθό Ννζνθνκείν Πάηξαο Conflicts of interest: no conflict Patras University Hospital Ιζηνξηθό αζζελνύο, 71 εηώλ, 95 kg Σαθραξώδεο δηαβήηεο/

Διαβάστε περισσότερα

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Stylianos Kalaitzis Μνλνϋβξηδηζκνο 1 Γπν γνλείο, εηεξόδπγνη γηα ηνλ αιθηζκό θάλνπλ παηδηά. Πνία ε πηζαλόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΓΩΝΗΣΜΑ ΣΤΑ ΜΑΘΖΜΑΤΗΚΑ. Ύλη: Μιγαδικοί-Σσναρηήζεις-Παράγωγοι Θεη.-Τετν. Καη Εήηημα 1 ο :

ΓΗΑΓΩΝΗΣΜΑ ΣΤΑ ΜΑΘΖΜΑΤΗΚΑ. Ύλη: Μιγαδικοί-Σσναρηήζεις-Παράγωγοι Θεη.-Τετν. Καη Εήηημα 1 ο : ΓΗΑΓΩΝΗΣΜΑ ΣΤΑ ΜΑΘΖΜΑΤΗΚΑ Ον/μο:.. Γ Λσκείοσ Ύλη: Μιγαδικοί-Σσναρηήζεις-Παράγωγοι Θεη.-Τετν. Καη. 11-1-11 Εήηημα 1 ο : Α. Γηα ηελ ζπλάξηεζε f, λα βξείηε ην δηάζηεκα ζην νπνίν είλαη παξαγσγίζηκε θαζώο θαη

Διαβάστε περισσότερα

Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική ΑΔ

Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική ΑΔ Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική Δίζηε μησανικόρ διοίκηζηρ μεγάληρ καηαζκεςαζηικήρ εηαιπείαρ και καλείζηε να ςλοποιήζεηε ηο έπγο πος πεπιγπάθεηαι από ηον Πίνακα 1. Κωδ.

Διαβάστε περισσότερα

Α. Εηζαγσγή ηεο έλλνηαο ηεο ηξηγσλνκεηξηθήο εμίζσζεο κε αξρηθό παξάδεηγκα ηελ εκx = 2

Α. Εηζαγσγή ηεο έλλνηαο ηεο ηξηγσλνκεηξηθήο εμίζσζεο κε αξρηθό παξάδεηγκα ηελ εκx = 2 ΣΡΙΓΩΝΟΜΔΣΡΙΚΔ EΞΙΩΔΙ Πνηα παξαδείγκαηα εμηζώζεσλ ή θαη πξνβιεκάησλ πηζηεύεηαη όηη είλαη θαηάιιεια γηα ηελ επίιπζε ηνπο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο δηδαθηηθήο δηαδηθαζίαο κέζα ζηελ ηάμε; 1 ε ΓΙΓΑΚΣΙΚΗ ΩΡΑ Α.

Διαβάστε περισσότερα

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα!

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Cpyright 2013 Λόγος & Επικοινωνία // All rights Reserved Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Αυηό ηο παιχνίδι έχει ζηόχους: 1. ηελ εθγύκλαζε ηεο αθνπζηηθήο κλήκεο ησλ παηδηώλ 2. ηελ εμάζθεζε ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots)

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) 1.1 Σςνοπτική Πεπιγπαυή Hot Spots Σα ζεκεία αζύξκαηεο πξόζβαζεο πνπ επηιέρζεθαλ αλαθέξνληαη ζηνλ επόκελν πίλαθα θαη παξνπζηάδνληαη αλαιπηηθά ζηηο επόκελεο παξαγξάθνπο.

Διαβάστε περισσότερα

(Ενδεικηικές Απανηήζεις) ΘΔΜΑ Α. Α1. Βιέπε απόδεημε Σει. 262, ζρνιηθνύ βηβιίνπ. Α2. Βιέπε νξηζκό Σει. 141, ζρνιηθνύ βηβιίνπ

(Ενδεικηικές Απανηήζεις) ΘΔΜΑ Α. Α1. Βιέπε απόδεημε Σει. 262, ζρνιηθνύ βηβιίνπ. Α2. Βιέπε νξηζκό Σει. 141, ζρνιηθνύ βηβιίνπ ΠΑΝΔΛΛΑΓΗΚΔ ΔΞΔΣΑΔΗ Γ ΣΑΞΖ ΖΜΔΡΖΗΟΤ ΓΔΝΗΚΟΤ ΛΤΚΔΗΟΤ ΚΑΗ ΔΠΑΛ (ΟΜΑΓΑ Β ) ΣΔΣΑΡΣΖ 18 ΜΑΪΟΤ 16 ΔΞΔΣΑΕΟΜΔΝΟ ΜΑΘΖΜΑ: ΜΑΘΖΜΑΣΗΚΑ ΠΡΟΑΝΑΣΟΛΗΜΟΤ (ΝΔΟ ΤΣΖΜΑ) ΚΑΣΔΤΘΤΝΖ (ΠΑΛΑΗΟ ΤΣΖΜΑ) (Ενδεικηικές Απανηήζεις) ΘΔΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

α) ηε κεηαηόπηζε x όηαλ ην ζώκα έρεη κέγηζην ξπζκό κεηαβνιήο ζέζεο δ) ην κέγηζην ξπζκό κεηαβνιήο ηεο ηαρύηεηαο

α) ηε κεηαηόπηζε x όηαλ ην ζώκα έρεη κέγηζην ξπζκό κεηαβνιήο ζέζεο δ) ην κέγηζην ξπζκό κεηαβνιήο ηεο ηαρύηεηαο Έξγν ελέξγεηα 3 (Λύζε) Σώκα κάδαο m = 4Kg εξεκεί ζηε βάζε θεθιηκέλνπ επηπέδνπ γσλίαο θιίζεο ζ κε εκζ = 0,6 θαη ζπλζ = 0,8. Τν ζώκα αξρίδεη λα δέρεηαη νξηδόληηα δύλακε θαη μεθηλά λα αλεβαίλεη ζην θεθιηκέλν

Διαβάστε περισσότερα

Αζκήζεις ζτ.βιβλίοσ ζελίδας 13 14

Αζκήζεις ζτ.βιβλίοσ ζελίδας 13 14 .1.10 ζκήζεις ζτ.βιβλίοσ ζελίδας 13 14 Ερωηήζεις Καηανόηζης 1. ύν δηαθνξεηηθέο επζείεο κπνξεί λα έρνπλ θαλέλα θνηλό ζεκείν Έλα θνηλό ζεκείν i ύν θνηλά ζεκεία iλ) Άπεηξα θνηλά ζεκεία ηηηνινγήζηε ηελ απάληεζε

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΠΑΓΚΤΠΡΙΟ ΓΙΑΓΩΝΙ ΜΟ

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΠΑΓΚΤΠΡΙΟ ΓΙΑΓΩΝΙ ΜΟ ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΠΑΓΚΤΠΡΙΟ ΓΙΑΓΩΝΙ ΜΟ Α ΛΤΚΔΙΟΤ Ζμεπομηνία: 18/12/10 Ώπα εξέτασηρ: 09:30-12:30 ΠΡΟΣΕΙΝΟΜΕΝΕ ΛΤ ΕΙ 1. Δίλεηαη ην πνιπώλπκν Αλ θαη., λα βξείηε ην ηειεπηαίν ςεθίν ηνπ αξηζκνύ έρνπκε:

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΟ 13. Ποσοτικές Μέθοδοι. θαη λα ππνινγίζεηε ην θόζηνο γηα 10000 παξαγόκελα πξντόληα. Να ζρεδηαζηεί γηα εύξνο πξντόλησλ έσο 30000.

ΔΕΟ 13. Ποσοτικές Μέθοδοι. θαη λα ππνινγίζεηε ην θόζηνο γηα 10000 παξαγόκελα πξντόληα. Να ζρεδηαζηεί γηα εύξνο πξντόλησλ έσο 30000. ΔΕΟ 13 Ποσοτικές Μέθοδοι Σσνάρηηζη Κόζηοσς C(), μέζο κόζηος C()/. Παράδειγμα 1 Μηα εηαηξεία δαπαλά γηα θάζε πξντόλ Α πνπ παξάγεη 0.0 λ.κ. Τα πάγηα έμνδα ηεο εηαηξείαο είλαη 800 λ.κ. Ζεηείηαη 1) Να πεξηγξάςεηε

Διαβάστε περισσότερα

Παρακολούθηση διαβητικού στην καθημέρα πράξη. Δρ. Π. Μήτρου Παθολόγος, Εθνικό Κέντρο Διαβήτη, ΠΓΝ «Αττικόν»

Παρακολούθηση διαβητικού στην καθημέρα πράξη. Δρ. Π. Μήτρου Παθολόγος, Εθνικό Κέντρο Διαβήτη, ΠΓΝ «Αττικόν» Παρακολούθηση διαβητικού στην καθημέρα πράξη Δρ. Π. Μήτρου Παθολόγος, Εθνικό Κέντρο Διαβήτη, ΠΓΝ «Αττικόν» Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 διαταραχή της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ινσουλίνης και διαταραχή

Διαβάστε περισσότερα

Κβαντικοί Υπολογισμοί. Πέκπηε Γηάιεμε

Κβαντικοί Υπολογισμοί. Πέκπηε Γηάιεμε Κβαντικοί Υπολογισμοί Πέκπηε Γηάιεμε Kπθισκαηηθό Mνληέιν Έλαο θιαζηθόο ππνινγηζηήο απνηειείηαη από αγσγνύο θαη ινγηθέο πύιεο πνπ απνηεινύλ ηνπο επεμεξγαζηέο. Σηνπο θβαληηθνύο ε πιεξνθνξία βξίζθεηαη κέζα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΘΔΜΑ Α Α1. α. Σ β. Σ γ. Λ δ. Λ ε. Λ ζη. Σ Α2. Γ Α3. 1. γ 2. ε 3. δ 4. α Β1. ΘΔΜΑ Β Οη ηειηθνί ππνινγηζηέο παίξλνπλ απνθάζεηο δξνκνιόγεζεο κόλν γηα ηα δηθά ηνπο απηνδύλακα

Διαβάστε περισσότερα

Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα. Κώδικες 28, 78 και 84

Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα. Κώδικες 28, 78 και 84 Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα Κώδικες 28, 78 και 84 Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα Οη Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα εθαξκόδνληαη γηα ηελ απνξξνθνύκελε ελέξγεηα από Αηνιηθά Πάξθα πνπ είλαη ζπλδεδεκέλα ζην

Διαβάστε περισσότερα

Απαντήσεις θέματος 2. Παξαθάησ αθνινπζεί αλαιπηηθή επίιπζε ησλ εξσηεκάησλ.

Απαντήσεις θέματος 2. Παξαθάησ αθνινπζεί αλαιπηηθή επίιπζε ησλ εξσηεκάησλ. Απαντήσεις θέματος 2 Απηά πνπ έπξεπε λα γξάςεηε (δελ ρξεηαδόηαλ δηθαηνιόγεζε εθηόο από ην Γ) Α return a*b; Β 0:acegf2, 1: acegf23, 2: acegf234, 3:acegf2345, 4:acegf23456, 5:acegf234567, 6:acegf2345678,

Διαβάστε περισσότερα

iii. iv. γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ: f (1) 2 θαη

iii. iv. γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ: f (1) 2 θαη ΔΠΑΝΑΛΗΠΣΙΚΑ ΘΔΜΑΣΑ ΣΟ ΓΙΑΦΟΡΙΚΟ ΛΟΓΙΜΟ Μάρτιος 0 ΘΔΜΑ Να ππνινγίζεηε ηα όξηα: i ii lim 0 0 lim iii iv lim e 0 lim e 0 ΘΔΜΑ Γίλεηαη ε άξηηα ζπλάξηεζε '( ) ( ) γηα θάζε 0 * : R R γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ:

Διαβάστε περισσότερα

Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων

Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Νίκορ Ππωτονοτάπιορ, MD, FESC, Νάξορ Η γελεηηθή ησλ θαξδηαγγεηαθώλ παζήζεσλ έρεη εμειηρζεί νπζηαζηηθά θαηά ηα ηειεπηαία είθνζη ρξόληα. Σε απηό ην ρξνληθό δηάζηεκα εμειίρζεθε

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΚΗ ΤΩΝ ΡΕΥΣΤΩΝ. G. Mitsou

ΦΥΣΙΚΗ ΤΩΝ ΡΕΥΣΤΩΝ. G. Mitsou ΦΥΣΙΚΗ ΤΩΝ ΡΕΥΣΤΩΝ ηαηηθή ηωλ ξεπζηώλ (Τδξνζηαηηθή) Ση είλαη ηα ξεπζηά - Γεληθά Ππθλόηεηα Πίεζε Μεηαβνιή ηεο πίεζεο ζπλαξηήζεη ηνπ βάζνπο Αξρή ηνπ Pascal Τδξνζηαηηθή πίεζε Αηκνζθαηξηθή πίεζε Απόιπηε &

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦ. 2.3 ΑΠΟΛΤΣΗ ΣΘΜΗ ΠΡΑΓΜΑΣΘΚΟΤ ΑΡΘΘΜΟΤ

ΚΕΦ. 2.3 ΑΠΟΛΤΣΗ ΣΘΜΗ ΠΡΑΓΜΑΣΘΚΟΤ ΑΡΘΘΜΟΤ ΚΕΦ..3 ΑΠΟΛΤΣΗ ΣΘΜΗ ΠΡΑΓΜΑΣΘΚΟΤ ΑΡΘΘΜΟΤ Οπιζμόρ απόλςηηρ ηιμήρ: Σηνλ άμνλα ησλ πξαγκαηηθώλ αξηζκώλ ζεσξνύκε έλαλ αξηζκό α πνπ ζπκβνιίδεηαη κε ην ζεκείν Α. Η απόζηαζε ηνπ ζεκείνπ Α από ηελ αξρή Ο, δειαδή

Διαβάστε περισσότερα

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ Α ΛΤΚΕΙΟΤ ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΙΔΕΙΑ Σχολικό έτος: 2011-2012 Καθηγήτριες: Κεφαλληνού Λουκία- Καλλία Αθηνά ΙΙ. ΟΙ ΑΧΑΙΟΙ ΕΛΛΗΝΕΣ ΑΠΟ ΣΟΤ ΠΡΟΙΣΟΡΙΚΟΤ ΥΡΟΝΟΤ ΕΩ ΚΑΙ ΣΟ Μ. ΑΛΕΞΑΝΔΡΟ 1. ΕΛΛΗΝΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2 ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ Τν Σρήκα 1 δείρλεη ηελ αιιαγή ηεο ζηάζκεο ηεο Λίκλεο Τζαλη, ζηε Σαράξα ηεο Βόξεηαο Αθξηθήο. Η Λίκλε Τζαλη εμαθαλίζηεθε ηειείσο γύξσ ζην 20.000 π.χ., θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ηειεπηαίαο επνρήο ησλ

Διαβάστε περισσότερα

EL Eνωμένη στην πολυμορυία EL A8-0046/92. Τροπολογία. Sylvie Goddyn εμ νλόκαηνο ηεο νκάδαο ENF

EL Eνωμένη στην πολυμορυία EL A8-0046/92. Τροπολογία. Sylvie Goddyn εμ νλόκαηνο ηεο νκάδαο ENF 21.10.2015 A8-0046/92 92 Σημείο 8 (8) Οη βηηακίλεο, ηα αλόξγαλα ζπζηαηηθά θαη άιιεο νπζίεο πνπ πξννξίδνληαη γηα ρξήζε ζε ζπκπιεξώκαηα δηαηξνθήο ή γηα πξνζζήθε ζε ηξόθηκα φπσο ηα παξαζθεπάζκαηα γηα βξέθε

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΙΑ/Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 08/09/2014

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΙΑ/Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 08/09/2014 ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΕΚΠ. ΕΤΟΥΣ 204-205 ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΙΑ/Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 08/09/204 A ΟΜΑΓΑ Οδηγία: Να γράυεηε ζηο ηεηράδιο ζας ηον αριθμό κάθε μιας από ηις παρακάηφ ερφηήζεις Α.-Α.8 και

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ

ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ ΑΞΙΟΘΕΑΣΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ α. Η ΕΚΚΛΗΙΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ β. ΣΟ ΠΝΕΤΜΑΣΙΚΟ ΜΑ ΚΕΝΣΡΟ γ. Η ΠΑΝΟΡΑΜΙΚΗ ΘΕΗ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ α. Η ΕΚΚΛΗΙΑ ΣΟΤ ΥΩΡΙΟΤ ΜΑ. Η Εθθιεζία ηνπ ρσξηνύ καο, ε Αγία Άλλα, είλαη θηηζκέλε πξηλ πνιιά

Διαβάστε περισσότερα

Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις

Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις Μαξία-Ησάλλα Αξγπξνπνύινπ Βαζίιεο Παπιόπνπινο Τνκέαο Ψπρνινγίαο, Παλεπηζηήκην Αζελώλ Αλαθνίλσζε ζην 5 ν Παλειιήλην

Διαβάστε περισσότερα

Ι ΣΟΡΙΚΟ ΦΤΛΑΚΙ Η ΚΑΙ ΚΙΝΓΤΝΟ HIV ΛΟΙΜΧΞΗ ΣΗ ΓΙΑΡΚΔΙΑ ΔΠΙΓΗΜΙΑ Δ ΥΡΗ ΣΔ ΔΝΓΟΦΛΔΒΙΧΝ ΝΑΡΚΧΣΙΚΧΝ ΣΗΝ ΑΘΗΝΑ (ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΡΙ ΣΟΣΔΛΗ

Ι ΣΟΡΙΚΟ ΦΤΛΑΚΙ Η ΚΑΙ ΚΙΝΓΤΝΟ HIV ΛΟΙΜΧΞΗ ΣΗ ΓΙΑΡΚΔΙΑ ΔΠΙΓΗΜΙΑ Δ ΥΡΗ ΣΔ ΔΝΓΟΦΛΔΒΙΧΝ ΝΑΡΚΧΣΙΚΧΝ ΣΗΝ ΑΘΗΝΑ (ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΡΙ ΣΟΣΔΛΗ ύςα Βάλα, Μαιιηώξε Μ 2, Παξαζθεπήο Γ, Φπρνγηνύ Μ 3, Υαηδάθεο Άγγεινο Εργαζηήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιαηρικής Σηαηιζηικής, Ιαηρική Στολή Πανεπιζηημίοσ Αθηνών, 2 Α Ψστιαηρική Κλινική, Αιγινήηειο

Διαβάστε περισσότερα

x-1 x (x-1) x 5x 2. Να απινπνηεζνύλ ηα θιάζκαηα, έηζη ώζηε λα κελ ππάξρνπλ ξηδηθά ζηνπο 22, 55, 15, 42, 93, 10 5, 12

x-1 x (x-1) x 5x 2. Να απινπνηεζνύλ ηα θιάζκαηα, έηζη ώζηε λα κελ ππάξρνπλ ξηδηθά ζηνπο 22, 55, 15, 42, 93, 10 5, 12 ΑΚΖΔΗ ΤΜΝΑΗΟΤ - ΚΤΚΛΟ ΠΡΩΣΟ - - ηα πνηεο ηηκέο ηνπ ηα παξαθάησ θιάζκαηα δελ νξίδνληαη ; (Τπόδεημε : έλα θιάζκα νξίδεηαη αλ ν παξνλνκαζηήο είλαη δηάθνξνο ηνπ κεδελόο) - (-) - (-) - Να απινπνηεζνύλ ηα θιάζκαηα

Διαβάστε περισσότερα

Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ. Καξθηά 3 θηιά πεξίπνπ κε κήθνο ηξηπιάζην από ην πάρνο ηνπ μύινπ θπξί κεγάιν θαη ππνκνλή

Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ. Καξθηά 3 θηιά πεξίπνπ κε κήθνο ηξηπιάζην από ην πάρνο ηνπ μύινπ θπξί κεγάιν θαη ππνκνλή Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ ΔΝΟΣΗΣΑ 10 ε : ΜΗΥΑΝΙΚΗ ΜΔΡΟ Β ΠΙΔΗ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Καξέθια θαθίξε Όξγαλα Τιηθά Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ.

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΥΔ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΔΩΡΙΑ ΛΤΔΙ ΓΙΑΓΩΝΙΜΑΣΟ ΚΔΦΑΛΑΙΟΤ 2

ΑΡΥΔ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΔΩΡΙΑ ΛΤΔΙ ΓΙΑΓΩΝΙΜΑΣΟ ΚΔΦΑΛΑΙΟΤ 2 ΑΥΔ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΔΩΙΑ ΛΤΔΙ ΙΑΩΝΙΜΑΣΟ ΚΔΦΑΛΑΙΟΤ 2 1: Λάζος (είλαη ηζνζθειήο ππεξβνιή) Α2: Λάζος (ην ζεηηθό πξόζεκν ζεκαίλεη όηη ε Πνζνζηηαία Μεηαβνιή Δηζνδήκαηνο θαη ε Πνζνζηηαία Μεηαβνιή Πνζόηεηαο ήηαλ

Διαβάστε περισσότερα

ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ

ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ 24 ο ΠΑΝΔΛΛΗΝΙΟ ΤΝΔΓΡΙΟ ΔΛΛΗΝΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΚΟΙΝΧΝΙΚΗ ΠΑΙΓΙΑΣΡΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΑΓΧΓΗ ΣΗ ΤΓΔΙΑ ΠΙΝΟΤΛΑ ΔΤΡΤΓΙΚΗ ΒΑΡΚΑΡΗ ΠΟΛΤΚΡΙΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

Κεθάλαιο 1. Ενόηηηα 2 Πλάνο Μάρκεηινγκ. Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ. Dr. Andrea Grimm Dr. Astin Malschinger

Κεθάλαιο 1. Ενόηηηα 2 Πλάνο Μάρκεηινγκ. Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ. Dr. Andrea Grimm Dr. Astin Malschinger Κεθάλαιο 1 Ενόηηηα 2 Πλάνο Μάρκεηινγκ Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ Dr. Andrea Grimm Dr. Astin Malschinger ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΝΟΤΗΤΑ 2 ΠΛΑΝΟ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ Κεθάιαην 1: Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ Σπγγξαθείο: Δξ. Andrea Grimm, Δξ.

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ. Ειζαγωγή ζηη Φωηογραθία. Χριζηάκης Σαζεΐδης EFIAP

ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ. Ειζαγωγή ζηη Φωηογραθία. Χριζηάκης Σαζεΐδης EFIAP ΜΑΘΗΜΑΣΑ ΦΩΣΟΓΡΑΦΙΑ Ειζαγωγή ζηη Φωηογραθία Χριζηάκης Σαζεΐδης EFIAP 1 ΜΑΘΗΜΑ 6 ο Προγράμμαηα θωηογραθικών μηχανών Επιλογέας προγραμμάηων Μαο δίλεη ηε δπλαηόηεηα λα ειέγμνπκε ην άλνηγκα δηαθξάγκαηνο θαη

Διαβάστε περισσότερα

ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ

ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ 1.Απηόο πνπ ζα αλαγλσξηζηεί απνπζηάδεη γηα πνιύ θαηξό. 2.Δπηζηξέθεη κε πιαζηή ηαπηόηεηα ή κεηακνξθσκέλνο. 3.Απνκνλώλνληαη ηα δύν πξόζσπα 4.Άξζε κεηακόξθσζεο 5.Απνθάιπςε 6.Ακθηβνιίεο-απνδεηθηηθά

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ

ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ Ζ ΚΑΚΖ ΘΡΔΦΖ Δπεξεάδεη: ηε κπτθή ηζρύ ησλ ζθειεηηθώλ κπώλ κε απνηέιεζκα ηε κεησκέλε

Διαβάστε περισσότερα

Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67)

Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67) Hellas online Προεπιλεγμένες ρσθμίσεις για FritzBox Fon WLAN 7140 (Annex B) 30.04.67 FritzBox Fon WLAN 7140 - Annex B (30.04.67) Γηα λα επαλαθέξεηε ην FritzBox Fon WLAN 7140 ζηηο πξνεπηιεγκέλεο ηνπ ξπζκίζεηο

Διαβάστε περισσότερα

Παλαιοσλαβική Γλώσσα. Ενότητα 11: Μορφολογία Τα Ονόματα/Αντωνυμίες. Αλεξάνδρα Ιωαννίδου. Τμήμα Σλαβικών Σπουδών

Παλαιοσλαβική Γλώσσα. Ενότητα 11: Μορφολογία Τα Ονόματα/Αντωνυμίες. Αλεξάνδρα Ιωαννίδου. Τμήμα Σλαβικών Σπουδών Παλαιοσλαβική Γλώσσα Ενότητα 11: Μορφολογία Τα Ονόματα/Αντωνυμίες Αλεξάνδρα Ιωαννίδου Τμήμα Σλαβικών Σπουδών Γ1.2. ΟΗ ΑΝΣΧΝΤΜΗΔ ηελ παιαηά εθθιεζηαζηηθή ζιαβηθή, νη αλησλπκίεο δηαθξίλνληαλ ζε δπν κεγάιεο

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑ ΚΑΡΓΗΑΓΓΔΗΑΚ ΓΗΑ ΚΑΡΓ Ζ ΝΟ Ο Ζ

ΓΗΑ ΚΑΡΓΗΑΓΓΔΗΑΚ ΓΗΑ ΚΑΡΓ Ζ ΝΟ Ο Ζ ΤΠΔΡΣΑΖ ΠΑΡΑΓΟΝΣΑ ΚΗΝΓΤΝΟΤ ΓΗΑ ΚΑΡΓΗΑΓΓΔΗΑΚΖ ΝΟΟ Ζ ππέξηαζε απνηειεί έλα θαιά ηεθκεξησκέλν παξάγνληα θηλδύλνπ γηα ηελ εκθάληζε αγγεηαθώλ εγθεθαιηθώλ επεηζνδίσλ θαη ζηεθαληαίσλ ζπκβακάησλ Οη αζζελείο κε

Διαβάστε περισσότερα

ΙNCOFRUIT - (HELLAS).

ΙNCOFRUIT - (HELLAS). Πξνο ΟΛΑ ΤΑ ΜΔΛΗ Κε Σπλάδειθε Θέκα: Ιζπαλία & Γεξκαλία 5 ε ΔΒΓΟΜΑΓΑ 2011 (31 Ιαλ έσο 30 Φεβξ.2011) Παξαζέηνπκε θαησηέξσ: Αλαζθόπεζε ηεο 4 εο εβδνκάδνο 2011 κε ηηο ηηκέο ησλ εζπεξηδνεηδώλ πνπ δηακνξθώζεθαλ

Διαβάστε περισσότερα

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Ioanna Tzoulaki MSc PhD Lecturer in Epidemiology University of Ioannina School of Medicine & Imperial College School of Medicine Καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

Η επιζκόπηζη ηης έμμιζθης ενηολής ζηην Αλλοδαπή. Καηεξίλα Γαιαλνπνύινπ, Intellectual Property Manager, Microsoft Ειιάο Α.Ε.

Η επιζκόπηζη ηης έμμιζθης ενηολής ζηην Αλλοδαπή. Καηεξίλα Γαιαλνπνύινπ, Intellectual Property Manager, Microsoft Ειιάο Α.Ε. Η επιζκόπηζη ηης έμμιζθης ενηολής ζηην Αλλοδαπή Καηεξίλα Γαιαλνπνύινπ, Intellectual Property Manager, Microsoft Ειιάο Α.Ε. Παξάκεηξνη πξνο αμηνιόγεζε Ννκνζεηηθή ζσξάθηζε Κνηλόο Σύιινγνο Ακνηβή Καηαγγειία/Λύζε

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 Σν ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ., Γξαθείν Θεζζαινλίθεο θαη ε Γηεύζπλζε Γεκόζηαο Τγείαο ηεο

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_1379/50 1. Όηαλ ινηπόλ ήξζαλ [νη πξέζβεηο ζηελ Αζήλα], αθνύ ζπλέιαβαλ νη Αζελαίνη θαη ηνπο πξέζβεηο σο ππνθηλεηέο ζηάζεο θαη όζνπο έπεηζαλ [νη πξέζβεηο], ηνπο ζπγθέληξσζαλ γηα αζθάιεηα ζηελ Αίγηλα.

Διαβάστε περισσότερα

ύζηεκα Ωξνκέηξεζεο Πξνζσπηθνύ (Έθδνζε 2) ΤΠΗΡΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΩΝ ΤΣΗΜΑΣΩΝ

ύζηεκα Ωξνκέηξεζεο Πξνζσπηθνύ (Έθδνζε 2) ΤΠΗΡΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΩΝ ΤΣΗΜΑΣΩΝ ύζηεκα Ωξνκέηξεζεο Πξνζσπηθνύ (Έθδνζε 2) ΤΠΗΡΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΩΝ ΤΣΗΜΑΣΩΝ Πεξηερόκελα Σερληθά Υαξαθηεξηζηηθά Καηαγξαθή Ώξαο πγρξνληζκόο πζηήκαηνο Παξνπζίαζε πζηήκαηνο Πηζαλά ελάξηα Υξήζεο 2 Σερληθά Υαξαθηεξηζηηθά

Διαβάστε περισσότερα

Επηδεκηνινγία θαη θιηληθή εκθάληζε ηωλ ΙΦΝΕ ζε εθήβνπο θαη ειηθηωκέλνπο: Υπάξρνπλ δηαθνξέο ;

Επηδεκηνινγία θαη θιηληθή εκθάληζε ηωλ ΙΦΝΕ ζε εθήβνπο θαη ειηθηωκέλνπο: Υπάξρνπλ δηαθνξέο ; 16 ν Παλειιήλην Σπλέδξην ΙΦΝΕ, Ναύπιην, Ινύληνο 2017 Επηδεκηνινγία θαη θιηληθή εκθάληζε ηωλ ΙΦΝΕ ζε εθήβνπο θαη ειηθηωκέλνπο: Υπάξρνπλ δηαθνξέο ; Γεώξγηνο Π. Καξακαλώιεο Επίθνπξνο Καζεγεηήο Γαζηξεληεξνινγίαο

Διαβάστε περισσότερα

Ιαηπικά πποβλήμαηα - Επιπλοκέρ. Γθέθαο Γηάλλεο Mηρνύη Κακέιηα

Ιαηπικά πποβλήμαηα - Επιπλοκέρ. Γθέθαο Γηάλλεο Mηρνύη Κακέιηα Ιαηπικά πποβλήμαηα - Επιπλοκέρ Γθέθαο Γηάλλεο Mηρνύη Κακέιηα Δςζπεθλέξια Ομύ ζύλδξνκν καδηθήο ζπκπαζεηηθήο εθθόξηηζεο, απνηέιεζκα βιαβεξνύ εξεζίζκαηνο ζε αζζελείο κε ΚΝΜ άλσζελ ηνπ Θ6 Δςζπεθλέξια ςμπηώμαηα:

Διαβάστε περισσότερα

f '(x)g(x)h(x) g'(x)f (x)h(x) h'(x) f (x)g(x)

f '(x)g(x)h(x) g'(x)f (x)h(x) h'(x) f (x)g(x) ΓΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΣΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ 54 Υλη: Παράγωγοι Γ Λσκείοσ Ον/μο:.. 6--4 Θεη-Τετν. ΘΔΜΑ Α.. Αλ f, g, h ηξεηο παξαγωγίζηκεο ζπλαξηήζεηο ζην λα απνδείμεηε όηη : f () g() h() ' f '()g()h() g'()f ()h() h'() f ()g()

Διαβάστε περισσότερα

(γ) Να βξεζεί ε ρξνλνεμαξηώκελε πηζαλόηεηα κέηξεζεο ηεο ζεηηθήο ηδηνηηκήο ηνπ ηειεζηή W.

(γ) Να βξεζεί ε ρξνλνεμαξηώκελε πηζαλόηεηα κέηξεζεο ηεο ζεηηθήο ηδηνηηκήο ηνπ ηειεζηή W. ΚΒΑΝΤΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ Ι Τειηθή Εμέηαζε: 5 Σεπηέκβξε 6 (Δηδάζθσλ: ΑΦ Τεξδήο) ΘΕΜΑ Θεσξνύκε θβαληηθό ζύζηεκα πνπ πεξηγξάθεηαη από Φακηιηνληαλή Η, ε νπνία ζε κνξθή πίλαθα ρξεζηκνπνηώληαο ηηο ηδηνζπλαξηήζεηο, θαη

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ ΜΑΘΗΜΑ : ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_1382/153 1. Καη όηαλ έγηλε ε ππνρώξεζε αξγά ην απόγεπκα, επεηδή θνβήζεθαλ νη νιηγαξρηθνί κήπσο νη δεκνθξαηηθνί, αθνύ θάλνπλ επίζεζε, θαηαιάβνπλ

Διαβάστε περισσότερα

ΟΠΤΙΚΗ Α. ΑΝΑΚΛΑΣΖ - ΓΗΑΘΛΑΣΖ

ΟΠΤΙΚΗ Α. ΑΝΑΚΛΑΣΖ - ΓΗΑΘΛΑΣΖ ΟΠΤΙΚΗ Α. ΑΝΑΚΛΑΣΖ - ΓΗΑΘΛΑΣΖ. Μία αθηίλα θωηόο πξνζπίπηεη κε κία γωλία ζ ζηε επάλω επηθάλεηα ελόο θύβνπ από πνιπεζηέξα ν νπνίνο έρεη δείθηε δηάζιαζεο ε =,49 (ζρήκα ). Βξείηε πνηα ζα είλαη ε κέγηζηε γωλία

Διαβάστε περισσότερα

Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk)

Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk) Σεκηλάξην Τνκέα Λνγηζκηθνύ Γίθησα ποσ παρέτοληαη από τρήζηες: Κίλεηρα, ηετλοιογίες θαη αλοητηά δεηήκαηα Λεσηέρες Μακάηας (lmamatas@ee.ucl.ac.uk) Περίιευε παροσζίαζες Τη είλαη ηα «Γίθηπα πνπ παξέρνληαη

Διαβάστε περισσότερα

Οργάνωση και Δομή Παρουσιάσεων

Οργάνωση και Δομή Παρουσιάσεων Οργάνωση και Δομή Παρουσιάσεων Οη παξνπζηάζεηο κε βνήζεηα ηνπ ππνινγηζηή γίλνληαη κε πξνγξάκκαηα παξνπζηάζεσλ, όπσο ην OpenOffice.org Impress [1] θαη ην Microsoft Office PowerPoint [2]. Απηά ηα πξνγξάκκαηα

Διαβάστε περισσότερα

Γοκή επαλάιευες Δληοιές Όζο & Μέτρης_όηοσ

Γοκή επαλάιευες Δληοιές Όζο & Μέτρης_όηοσ Αιγόξηζκνη 2.2.7.4 Γοκή επαλάιευες Δληοιές Όζο & Μέτρης_όηοσ Εηζαγσγή ζηηο Αξρέο ηεο Επηζηήκεο ησλ Η/Υ 1 Άζθεζε 34 ζει 53 Έλα ςεθηαθό θσηνγξαθηθό άικπνπκ έρεη απνζεθεπηηθό ρώξν N Mbytes. Να αλαπηύμεηε

Διαβάστε περισσότερα

Κεθάιαην 20. Ελαχιστοποίηση του κόστους

Κεθάιαην 20. Ελαχιστοποίηση του κόστους Κεθάιαην 0 Ελαχιστοποίηση του κόστους Ειαρηζηνπνίεζε ηνπ θόζηνπο Μηα επηρείξεζε ειαρηζηνπνηεί ην θόζηνο ηεο αλ παξάγεη νπνηνδήπνηε δεδνκέλν επίπεδν πξντόληνο y 0 ζην κηθξόηεξν δπλαηό ζπλνιηθό θόζηνο. Τν

Διαβάστε περισσότερα

ΓΔΧΜΔΣΡΙΑ ΓΙΑ ΟΛΤΜΠΙΑΓΔ

ΓΔΧΜΔΣΡΙΑ ΓΙΑ ΟΛΤΜΠΙΑΓΔ ΒΑΓΓΔΛΗ ΦΤΥΑ 2009 ελίδα 2 από 9 ΔΤΘΔΙΔ SIMSON 1 ΒΑΙΚΔ ΠΡΟΣΑΔΙ 1.1 ΔΤΘΔΙΑ SIMSON Γίλεηαη ηξίγσλν AB θαη ηπρόλ ζεκείν ηνπ πεξηγεγξακκέλνπ θύθινπ ηνπ. Αλ 1, 1 θαη 1 είλαη νη πξνβνιέο ηνπ ζηηο επζείεο πνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΛΘΤΑΗΚΘΔΗΡ Τ.

ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΛΘΤΑΗΚΘΔΗΡ Τ. ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΟΑIΤΜΘΔΘ ΡΕ ΛΕΓΑΚΞ ΓΗΟΕΔΞ 11V11 ΗΚΘΙΘΑ 6-10 ΤΠΞΜΩΜ ΛΕΘΞΜΕΙΗΛΑΑ ΞΣ ΟΑΘΤΜΘΔΘΞΣ ΡΕ ΛΕΓΑΚΞ ΓΗΟΕΔΞ ΓΘΑ ΟΑΘΙΕΡ ΗΚΘΙΘΑΡ 6-10 ΕΩΜ Η ΔΘΑΔΠΞΛΗ ΑΟΞ Η ΛΘΑ ΕΡΘΑ ΡΗΜ ΑΚΚΗ ΕΘΜΑΘ ΛΕΓΑΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΙΟΛΙΚΑ ΠΑΡΚΑ. Δρώτηση 1

ΑΙΟΛΙΚΑ ΠΑΡΚΑ. Δρώτηση 1 ΑΙΟΛΙΚΑ ΠΑΡΚΑ Πνιινί άλζξσπνη πηζηεύνπλ όηη ν άλεκνο ζα έπξεπε λα αληηθαηαζηήζεη ην πεηξέιαην θαη ην θάξβνπλν σο πεγή ελέξγεηαο γηα ηελ παξαγσγή ειεθηξηζκνύ. Οη θαηαζθεπέο πνπ θαίλνληαη ζηελ εηθόλα είλαη

Διαβάστε περισσότερα

Μηα ζπλάξηεζε κε πεδίν νξηζκνύ ην Α, ζα ιέκε όηη παξνπζηάδεη ηοπικό μέγιζηο ζην, αλ ππάξρεη δ>0, ηέηνην ώζηε:

Μηα ζπλάξηεζε κε πεδίν νξηζκνύ ην Α, ζα ιέκε όηη παξνπζηάδεη ηοπικό μέγιζηο ζην, αλ ππάξρεη δ>0, ηέηνην ώζηε: 1 ΟΡΙΜΟΙ MONOTONIA AKΡOTATA Μηα ζπλάξηεζε κε πεδίν νξηζκνύ ην Α, ζα ιέκε όηη παξνπζηάδεη ηοπικό μέγιζηο ζην, αλ ππάξρεη δ>0, ηέηνην ώζηε: Σν ιέγεηαη ζέζε ή ζεκείν ηνπ ηνπηθνύ κεγίζηνπ θαη ην ( ηνπηθό κέγηζην.

Διαβάστε περισσότερα

Κεθάλαιο 7. Πξνζθνξά ηνπ θιάδνπ Μ. ΨΥΛΛΑΚΗ

Κεθάλαιο 7. Πξνζθνξά ηνπ θιάδνπ Μ. ΨΥΛΛΑΚΗ Κεθάλαιο 7 Πξνζθνξά ηνπ θιάδνπ 1 Προζθορά ανηαγωνιζηικού κλάδοσ Πώο πξέπεη λα ζπλδπαζηνύλ νη απνθάζεηο πξνζθνξάο ησλ πνιιώλ επηκέξνπο επηρεηξήζεσλ ελόο αληαγσληζηηθνύ θιάδνπ γηα λα βξνύκε ηελ θακπύιε πξνζθνξάο

Διαβάστε περισσότερα

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ Κιηληθή ηαμηλόκεζε ηνπ βαζκνύ ηεξεδνληθήο βιάβεο ηωλ νπώλ θαη ζρηζκώλ καζεηηθώλ επηθαλεηώλ θαηά ICDAS 1 νο Βαζκόο

Διαβάστε περισσότερα

Δπηιέγνληαο ην «Πξνεπηινγή» θάζε θνξά πνπ ζα ζπλδέεζηε ζηελ εθαξκνγή ζα βξίζθεζηε ζηε λέα ρξήζε.

Δπηιέγνληαο ην «Πξνεπηινγή» θάζε θνξά πνπ ζα ζπλδέεζηε ζηελ εθαξκνγή ζα βξίζθεζηε ζηε λέα ρξήζε. ΑΝΟΙΓΜΑ ΝΔΑ ΥΡΗΗ 1. Γεκηνπξγείηε ηε λέα ρξήζε από ηελ επηινγή «Παξάκεηξνη/Παξάκεηξνη Δηαηξίαο/Γηαρείξηζε Δηαηξηώλ». Πιεθηξνινγείηε ηνλ θσδηθό ηεο εηαηξίαο ζαο θαη παηάηε Enter. Σηελ έλδεημε «Υξήζεηο» παηάηε

Διαβάστε περισσότερα

ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ

ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ Σ.Α. Πολύζος, I. Κοσνηοσράς, Α. Σλβάκης, Ε. Ζθειριάδοσ, Κ. Πηζιούρ, Ε. Κηζίκη, Α. Ππθεοδώροσ, Ε. Τέρπος SA Polyzos et al., J Clin

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΠΑΓΚΤΠΡΙΟ ΓΙΑΓΩΝΙΜΟ Α ΛΤΚΔΙΟΤ. Ημεπομηνία: 10/12/11 Ώπα εξέτασηρ: 09:30-12:30 ΠΡΟΣΔΙΝΟΜΔΝΔ ΛΤΔΙ

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΠΑΓΚΤΠΡΙΟ ΓΙΑΓΩΝΙΜΟ Α ΛΤΚΔΙΟΤ. Ημεπομηνία: 10/12/11 Ώπα εξέτασηρ: 09:30-12:30 ΠΡΟΣΔΙΝΟΜΔΝΔ ΛΤΔΙ ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΠΑΓΚΤΠΡΙΟ ΓΙΑΓΩΝΙΜΟ Α ΛΤΚΔΙΟΤ Ημεπομηνία: 10/12/11 Ώπα εξέτασηρ: 09:30-12:30 ΠΡΟΣΔΙΝΟΜΔΝΔ ΛΤΔΙ Πρόβλημα 1: α) Να δείμεηε όηη αλ ζεηηθνί πξαγκαηηθνί αξηζκνί ηζρύεη: β) Αλ είλαη

Διαβάστε περισσότερα

ΘΔΜΑ 1 ο Μονάδες 5,10,10

ΘΔΜΑ 1 ο Μονάδες 5,10,10 ΟΝΟΜΑΣΔΠΩΝΤΜΟ ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΘΔΜΑ 1 ο Μονάδες 5,1,1 ΓΙΑΓΩΝΙΜΑ 1 ου ΜΔΡΟΤ ΣΗ ΑΝΑΛΤΗ Α Γώζηε ηνλ νξηζκό ηεο αληίζηξνθεο ζπλάξηεζεο Β Γείμηε όηη αλ κηα ζπλάξηεζε είλαη αληηζηξέςηκε ηόηε νη γξαθηθέο παξαζηάζεηο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕ ΕΞΕΣΑΕΙ Γ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΙΟΤ ΓΕΝΙΚΟΤ ΛΤΚΕΙΟΤ & ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕ ΕΞΕΣΑΕΙ Γ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΙΟΤ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β )

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕ ΕΞΕΣΑΕΙ Γ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΙΟΤ ΓΕΝΙΚΟΤ ΛΤΚΕΙΟΤ & ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕ ΕΞΕΣΑΕΙ Γ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΙΟΤ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕ ΕΞΕΣΑΕΙ Γ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΙΟΤ ΓΕΝΙΚΟΤ ΛΤΚΕΙΟΤ & ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕ ΕΞΕΣΑΕΙ Γ ΣΑΞΗ ΗΜΕΡΗΙΟΤ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: /0/03 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΔΜΑ Α ΠΡΟΣΕΙΝΟΜΕΝΕ ΑΠΑΝΣΗΕΙ ΘΕΜΑΣΩΝ Α.

Διαβάστε περισσότερα

A. Αιιάδνληαο ηε θνξά ηνπ ξεύκαηνο πνπ δηαξξέεη ηνλ αγωγό.

A. Αιιάδνληαο ηε θνξά ηνπ ξεύκαηνο πνπ δηαξξέεη ηνλ αγωγό. ΤΠΟΤΡΓΔΙΟ ΠΑΙΓΔΙΑ ΚΑΙ ΠΟΛΙΣΙΜΟΤ ΛΔΤΚΩΙΑ ΦΤΛΛΟ ΔΡΓΑΙΑ Μειέηε ηωλ παξαγόληωλ από ηνπο νπνίνπο εμαξηάηαη ε ειεθηξνκαγλεηηθή δύλακε. Τιηθά - πζθεπέο: Ηιεθηξνληθή δπγαξηά, ηξνθνδνηηθό ηάζεο, ξννζηάηεο, ακπεξόκεηξν,

Διαβάστε περισσότερα

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ.

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΓΑΘΡΙΑ Π. 1,2, ΓΑΘΡΙΑΠ Θ. 1, ΚΖΡΠΗΝ- ΓΑΘΡΙΑ Γ. 1,3,4, ΘΑΡΠΗΑΟΓΑΛΖΠ Ι. 1,5, Α ΛΑΠΡΑΠΗΝ Α. 1,4,6, ΛΗΘΝΙΑΝΠ ΠΘΔΛΡΔΟΖΠ 6. 1. Δ Ρ Α Η Ο Δ Η Α Φ Ο

Διαβάστε περισσότερα

Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ )

Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ ) Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ ) Τν πξόβιεκα - Γηαξξνή λεξνύ Αθόκε θαη κηα κηθξή δηαξξνή λεξνύ κπνξεί λα πξνθαιέζεη θαηαζηξνθή αλ δελ αληρλεπζεί εγθαίξσο Δηαξξνή κπνξεί λα πξνέιζεη

Διαβάστε περισσότερα

«ΠΡΟΟΓΟΙ ΣΗΝ ΑΝΣΙΜΔΣΩΠΙΗ ΣΟΤ ΓΙ: ΑΝΣΛΙΔ ΚΑΙ ΥΗΜΑΣΑ ΔΝΣΑΣΙΚΟΠΟΙΗΜΔΝΗ ΙΝΟΤΛΙΝΟΘΔΡΑΠΔΙΑ»

«ΠΡΟΟΓΟΙ ΣΗΝ ΑΝΣΙΜΔΣΩΠΙΗ ΣΟΤ ΓΙ: ΑΝΣΛΙΔ ΚΑΙ ΥΗΜΑΣΑ ΔΝΣΑΣΙΚΟΠΟΙΗΜΔΝΗ ΙΝΟΤΛΙΝΟΘΔΡΑΠΔΙΑ» «ΠΡΟΟΓΟΙ ΣΗΝ ΑΝΣΙΜΔΣΩΠΙΗ ΣΟΤ ΓΙ: ΑΝΣΛΙΔ ΚΑΙ ΥΗΜΑΣΑ ΔΝΣΑΣΙΚΟΠΟΙΗΜΔΝΗ ΙΝΟΤΛΙΝΟΘΔΡΑΠΔΙΑ» ΘΔΜΑΣΑ: 1. Δληαηηθνπνηεκέλε Ιλζνπιηλνζεξαπεία 2. Αληιίεο Ιλζνπιίλεο α. Δλδείμεηο εθαξκνγήο CSII θαη έλαξμε ζεξαπείαο

Διαβάστε περισσότερα

Επωηήζειρ Σωζηού Λάθοςρ ηων πανελλαδικών εξεηάζεων Σςναπηήζειρ

Επωηήζειρ Σωζηού Λάθοςρ ηων πανελλαδικών εξεηάζεων Σςναπηήζειρ Επωηήζειρ Σωζηού Λάθοςρ ηων πνελλδικών εξεηάζεων 2-27 Σςνπηήζειρ Η γξθηθή πξάζηζε ηεο ζπλάξηεζεο f είλη ζπκκεηξηθή, σο πξνο ηνλ άμνλ, ηεο γξθηθήο πξάζηζεο ηεο f 2 Αλ f, g είλη δύν ζπλξηήζεηο κε πεδί νξηζκνύ

Διαβάστε περισσότερα

Φςζική Πποζαναηολιζμού Γ Λςκείος. Αζκήζειρ Ταλανηώζειρ 1 ο Φςλλάδιο

Φςζική Πποζαναηολιζμού Γ Λςκείος. Αζκήζειρ Ταλανηώζειρ 1 ο Φςλλάδιο Φςζική Πποζαναηολιζμού Γ Λςκείος Αζκήζειρ Ταλανηώζειρ 1 ο Φςλλάδιο Επιμέλεια: Αγκανάκηρ Α. Παναγιώηηρ Επωηήζειρ Σωζηό- Λάθορ Να χαπακηηπίζεηε ηιρ παπακάηω πποηάζειρ ωρ ζωζηέρ ή λάθορ: 1. Η ηαιάλησζε είλαη

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ. Οξηδόληηα θαη θαηαθόξπθε κεηαηόπηζε παξαβνιήο

ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ. Οξηδόληηα θαη θαηαθόξπθε κεηαηόπηζε παξαβνιήο ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Οξηδόληηα θαη θαηαθόξπθε κεηαηόπηζε παξαβνιήο 1 ε Δξαζηεξηόηεηα Αλνίμηε ην αξρείν «Μεηαηόπηζε παξαβνιήο.ggb». Με ηε καύξε γξακκή παξηζηάλεηαη ε γξαθηθή παξάζηαζε ηεο f(x)=αx 2 πνπ ζα ηελ

Διαβάστε περισσότερα

Βιομησανικόρ ζσεδιαζμόρ πποϊόνηων από ανακςκλωμένερ ζςζκεςαζίερ

Βιομησανικόρ ζσεδιαζμόρ πποϊόνηων από ανακςκλωμένερ ζςζκεςαζίερ Βιομησανικόρ ζσεδιαζμόρ πποϊόνηων από ανακςκλωμένερ ζςζκεςαζίερ ΤΕΙ Δσηικής Μακεδονίας Τμήμα Βιομητανικού Στεδιαζμού Εργαζηήριο C 3 www.c3.teiwm.gr C 3 LAB www.c3.teiwm.gr 1 Εηζαγσγή Πεπιεσόμενα ύκβνια

Διαβάστε περισσότερα

Γ ΣΑΞΖ ΔΝΗΑΗΟΤ ΛΤΚΔΗΟΤ ΔΞΔΣΑΕΟΜΔΝΟ ΜΑΘΖΜΑ: ΜΑΘΖΜΑΣΗΚΑ ΘΔΣΗΚΩΝ ΚΑΗ ΟΗΚΟΝΟΜΗΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ ΤΝΑΡΣΖΔΗ ΟΡΗΑ ΤΝΔΥΔΗΑ (έως Θ.Bolzano) ΘΔΜΑ Α

Γ ΣΑΞΖ ΔΝΗΑΗΟΤ ΛΤΚΔΗΟΤ ΔΞΔΣΑΕΟΜΔΝΟ ΜΑΘΖΜΑ: ΜΑΘΖΜΑΣΗΚΑ ΘΔΣΗΚΩΝ ΚΑΗ ΟΗΚΟΝΟΜΗΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ ΤΝΑΡΣΖΔΗ ΟΡΗΑ ΤΝΔΥΔΗΑ (έως Θ.Bolzano) ΘΔΜΑ Α Γ ΣΑΞΖ ΔΝΗΑΗΟΤ ΛΤΚΔΗΟΤ ΔΞΔΣΑΕΟΜΔΝΟ ΜΑΘΖΜΑ: ΜΑΘΖΜΑΣΗΚΑ ΘΔΣΗΚΩΝ ΚΑΗ ΟΗΚΟΝΟΜΗΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ ΤΝΑΡΣΖΔΗ ΟΡΗΑ ΤΝΔΥΔΗΑ (έως Θ.Bolzano). Να δηαηππώζεηε ην Θ.Bolzano. 5 ΘΔΜΑ Α μονάδες A. Να απνδείμεηε όηη γηα θάζε πνιπωλπκηθή

Διαβάστε περισσότερα

Constructors and Destructors in C++

Constructors and Destructors in C++ Constructors and Destructors in C++ Σύνθεζη Πνιύ ζπρλά ζηε C++ κία θιάζε κπνξεί λα πεξηέρεη ζαλ κέιεδεδνκέλα αληηθείκελα άιισλ θιάζεσλ. Πνηα είλαη ε ζεηξά κε ηελ νπνία δεκηνπξγνύληαη θαη θαηαζηξέθνληαη

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

Α Ο Κ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η ( S E A R C H )

Α Ο Κ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η ( S E A R C H ) Ξ G O O G L E S C H O L A R Α Ο Ξ Ε Κ Ε Θ Λ Θ Α Λ Η Τ Α Μ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η Ρ Οξαγκαηνπνηώληαο αλαδήηεζε ζην GoogleScholar (http://scholar.google.com/) ν ρξήζηεο κπνξεί λα εληνπίζεη πιηθό αθαδεκαϊθνύ θαη

Διαβάστε περισσότερα

Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15

Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15 Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15 Εηζαγσγή Οη ηερληθέο ζπληήξεζεο ηξνθίκσλ έρνπλ ζθνπό : α) λα παξεκπνδίζνπλ αλεπηζύκεηεο κεηαβνιέο ζηα ραξαθηεξηζηηθά (γεύζε - ρξώκα -

Διαβάστε περισσότερα

Βάσεις Δεδομέμωμ. Εξγαζηήξην V. Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016

Βάσεις Δεδομέμωμ. Εξγαζηήξην V. Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016 Βάσεις Δεδομέμωμ Εξγαζηήξην V Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016 2 Σκοπός του 5 ου εργαστηρίου Σθνπόο απηνύ ηνπ εξγαζηεξίνπ είλαη: ε κειέηε ζύλζεησλ εξσηεκάησλ ζύλδεζεο ζε δύν ή πεξηζζόηεξεο ζρέζεηο ε κειέηε

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_3207/391 1. Τελ άιιε κέξα νη Τξηάθνληα, πνιύ ηαπεηλσκέλνη θαη ληώζνληαο εγθαηαιειεηκκέλνη, ζπγθεληξώζεθαλ ζην ρώξν ησλ ζπλεδξηάζεσλ παξάιιεια, νη «ηξεηο ρηιηάδεο», ζε όια ηα ζεκεία όπνπ είραλ ηνπνζεηεζεί,

Διαβάστε περισσότερα

T A E K W O N D O. Δ. ΠπθαξΨο. ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ

T A E K W O N D O. Δ. ΠπθαξΨο. ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ T A E K W O N D O Δ. ΠπθαξΨο ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ ΦΠΗΘΝΘΔΟΑΞΔΗΑ Ο Ρ Ι Μ Ο Φπζη(θ)νζεξαπεΫα εϋλαη ε επηζηϊκε, ε νπνϋα κόλν κε θπζηθψ κωζα θαη κεζόδνπο πξνζπαζεϋ λα ζεξαπεύζεη

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΑΝΟΙΚΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ

ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΑΝΟΙΚΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΑΝΟΙΚΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΣΠΟΥΔΕΣ ΣΤΙΣ ΦΥΣΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΓΕΝΙΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΙΙ - ΦΥΕ 0 7 Ινπλίνπ 009 Απαντήσειρ στιρ ασκήσειρ τηρ τελικήρ εξέτασηρ στιρ Σςνήθειρ Διαυοπικέρ Εξισώσειρ Αγαπηηέ θοιηηηή/ηπια,

Διαβάστε περισσότερα

5 ν (Δαξηλό) Κιηληθό Φξνληηζηήξην Δ.Μ.Πα.Κ.Α.Ν Καξπελήζη 22-25 Μαξηίνπ 2013

5 ν (Δαξηλό) Κιηληθό Φξνληηζηήξην Δ.Μ.Πα.Κ.Α.Ν Καξπελήζη 22-25 Μαξηίνπ 2013 5 ν (Δαξηλό) Κιηληθό Φξνληηζηήξην Δ.Μ.Πα.Κ.Α.Ν Καξπελήζη 22-25 Μαξηίνπ 2013 Υπό την αιγίδα τοσ Ιατρικού Σσλλόγοσ Εσρστανίας Πξώηνο αλαδείρζεθε ν θ. Αλδξέαο ηδεξόπνπινο (Καξδηνιόγνο), ν νπνίνο θεξδίδεη

Διαβάστε περισσότερα

Διιεληθά Σειρά Moov Δγτειρίδιο τρήζηη Δνημέρφζης ταρηών Web Αλαζεώξεζε: R00 (2010/05) Πώς να ενημερώζφ ηοσς τάρηες; Υπάξρνπλ ηέζζεξα βήκαηα γηα ηελ ελεκέξσζε ηνπ ράξηε. Βήκα

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ 1. ρεδίαζε πλδπαζηηθνύ Κπθιώκαηνο Έλα ζπλδπαζηηθό θύθισκα (Κ) έρεη ηξεηο εηζόδνπο A, B θαη C θαη κία έμνδν Y Y=A B+AC Να θαηαζθεπάζεηε ην ράξηε Karnaugh. B 0

Διαβάστε περισσότερα