Διαταραχές Αιμόστασης

Transcript

1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 13 Διαταραχές Αιμόστασης Αργυρή Γιαλεράκη ΑΙΜΟΣΤΑΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Η αιμόσταση αποτελεί φυσιολογικό αμυντικό μηχανισμό που στοχεύει στη διατήρηση του αίματος σε υγρή μορφή στα αγγεία, την επίσχεση της αιμορραγίας σε περίπτωση τραυματισμού των αγγείων και τέλος στη διατήρηση της βατότητας των αγγείων μετά την αποκατάσταση της βλάβης. Ο αιμοστατικός μηχανισμός ενεργοποιείται άμεσα όταν απαιτείται έλεγχος της αιμορραγίας και η δράση του περιορίζεται στο σημείο όπου παρατηρείται απώλεια αίματος. Η αποτελεσματικότητα της αιμόστασης εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ ενδοθηλιακών ή άλλων κυττάρων που εκφράζουν ιστικό παράγοντα (TF), αιμοπεταλίων, προπηκτικών παραγόντων πήξης, φυσικών ανασταλτών της πήξης και του συστήματος ινωδόλυσης (Σχήμα 13-1). Οι προπηκτικοί και αντιπηκτικοί παράγοντες βρίσκονται σε απόλυτη ισορροπία στη φύση. Διαταραχή της ισορροπίας αυτής μπορεί να οδηγήσει σε θρομβωτικά ή και αιμορραγικά επεισόδια. Ικανοποιητική αιμόσταση, δηλαδή αποτροπή της εκτροπής είτε προς αιμορραγία είτε προς θρόμβωση, εξασφαλίζεται μέσω αλληλεπίδρασης προπηκτικών και αντιπηκτικών/ρυθμιστικών μηχανισμών που παρέχουν σημεία ελέγχου και αυτορύθμισης. Το τελικό αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του μηχανισμού είναι η δημιουργία του πλέγματος ινικής που αποτελείται από πολυμερισμένο ινωδογόνο και εγκλωβισμένα σε αυτό έμμορφα συστατικά (αιμοπετάλια, ερυθρά, λευκά) το οποίο 276 ΣΧΗΜΑ 13-1 Μείζονα συστατικά του αιμοστατικού μηχανισμού. Ο ρόλος του αγγείου, των αιμοπεταλίων, των προπηκτικών και αντιπηκτικών παραγόντων καθώς και του ινωδολυτικού συστήματος στην εξασφάλιση αιμοστατικής ισορροπίας.

2 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 277 ελέγχει τον τερματισμό της αιμορραγίας στο σημείο της βλάβης. Οι κύριες φάσεις του αιμοστατικού μηχανισμού περιλαμβάνουν την πρωτογενή αιμόσταση, τη δευτερογενή αιμόσταση και τον ινωδολυτικό μηχανισμό. Πρωτογενής αιμόσταση Ενεργοποιείται άμεσα μετά τη ρήξη του ενδοθηλίου και την αποκάλυψη της υπενδοθηλιακής στιβάδας και περιλαμβάνει τα στάδια της αγγειοσύσπασης και της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Η πρωτογενής αιμόσταση στοχεύει στον περιορισμό της ροής του αίματος στο σημείο της βλάβης και την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο υπενδοθήλιο μέσω υποδοχέων για το κολλαγόνο (GpIa/IΙa, GPIIIb, GPIV, GPVI) και για τον παράγοντα v Willebrand (GpIb-IX- V, GpIIb/IIIa). Η αγγειοσύσπαση οδηγεί σε προσωρινή ελάττωση της διαμέτρου του αγγείου που διευκολύνει τόσο τη συσσώρευση των κυτταρικών στοιχείων στο σημείο της βλάβης όσο και τη μείωση της ταχύτητας ροής του αίματος στο σημείο με αποτέλεσμα την επίσχεση της αιμορραγίας. Η υποενδοθηλιακή στιβάδα, που αποκαλύπτεται προσφέρει το υπόστρωμα για την προσκόλληση των αιμοπεταλίων και την ενεργοποίηση της επόμενης φάσης της πρωτογενούς αιμόστασης (Σχήμα 13-2Α). Το υγιές και ανέπαφο ενδοθήλιο αναστέλλει τη δημιουργία θρόμβων, μέσω έκφρασης ουσιών που προάγουν τη διατήρηση της ροής και αναστέλλουν την ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης [ηπαρινοειδή (θειϊκή ηπαράνη), ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου (t-pa), αναστολέας του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (ΡΑΙ-1), θρομβομοντουλίνη (ΤΜ), αναστολέας του μονοπατιού του ιστικού παράγοντα (TFPI)] και έκφρασης διαμεμβρανικών πρωτεϊνών [ενδοθηλιακός υποδοχέας της πρωτεΐνης C (EPCR), ΤΜ] που ενισχύουν την αναστολή δημιουργίας θρόμβου. Επίσης, το υγιές ενδοθήλιο ευνοεί την αγγειοδιαστολή και αναστέλλει την αιμοπεταλιακή προσκόλληση, μέσω της σύνθεσης μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και προστακυκλίνης (PGI 2). Αντίθετα, η υπενδοθηλιακή στιβάδα που αποκαλύπτεται μετά από βλάβη του ενδοθηλίου αποτελείται από ουσίες που προάγουν την ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης (ινονεκτίνη, λαμινίνη, βιτρονεκτίνη, ίνες κολλαγόνου), μόρια προσκόλλησης, και παράγοντα von Willebrand (vwf), για τις οποίες τα αιμοπετάλια διαθέτουν αντίστοιχους υποδοχείς στη μεμβράνη και ουσίες με αγγειοσυσπαστική δράση [ρενίνη, αγγειοτενσίνη, ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1), θρομβοξάνη Α 2 (ΤΧΑ 2)] που προάγουν συστολή των λείων μυϊκών ινών που περιβάλλουν το αγγείο. Η αγγειοσύσπαση και η μείωση της ροής επιτυγχάνονται μέσω της πρόσδεσης ενδοθηλίνης που απελευθερώνεται σε υποδοχείς τύπου Α που εντοπίζονται στα αγγεία με αποτέλεσμα τη διέγερση και υπερτροφία τους καθώς και την αύξηση του ενδοκυττάριου Ca. Τα αιμοπετάλια αρχικά προσκολλώνται στο υπενδοθήλιο μέσω των υποδοχέων κολλαγόνου και von Willebrand και στη συνέχεια ενεργοποιούνται με μεταβολή του σχήματός τους, από δισκοειδές σε σφαιρικό με προεκβολές (ψευδοπόδια). Η ενεργοποίηση έχει σαν αποτέλεσμα τόσο την αποκάλυψη επιπλέον μεμβρανικών υποδοχέων όσο και την αύξηση της επιφάνειας προσκόλλησης. Στη συνέχεια, τα ένζυμα φλιπάση, φλοπάση και σκραμπλάση προκαλούν αναστροφή των λιπιδίων της μεμβράνης (flip flop), και έκθεση αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων (φωσφατιδυλοσερίνη, PS) στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια απελευθερώνουν από το εσωτερικό των α- και δ-κοκκίων προπηκτικές ουσίες που τα ενεργοποιούν περαιτέρω (σεροτονίνη, PF4, βtg, ΤΧΑ 2, ADP, θρομβίνη, μόρια προσκόλλησης( Ρ-σελεκτίνη)] καθώς και προπηκτικούς παράγοντες (FXIII) που ενεργοποιούν τη δευτερογενή αιμόσταση. Τέλος τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια συσσωρεύονται στο σημείο της βλάβης μέσω γεφυρών ινωδογόνου και των υποδοχέων τους (GPIIb/IIIa) στην αιμοπεταλιακή μεμβράνη με αποτέλεσμα τη δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου ο οποίος αν και ασταθής προσφέρει το κατάλληλο υπόστρωμα για τη δημιουργία του τελικού σταθερού θρόμβου (Σχήμα 13-2Β). Τα κύρια στάδια της πρωτογενούς αιμόστασης συνοψίζονται ως ακολούθως: Αγγειοσύσπαση, Προσκόλληση αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης, Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, Απελευθέρωση προπηκτικών ουσιών από αιμοπετάλια Συσσώρευση αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης (αιμοπεταλιακός, λευκός θρόμβος). Δευτερογενής αιμόσταση Ενεργοποιείται από την έκφραση ιστικού παράγοντα (ΤF) κυρίως από το υπενδοθήλιο αλλά και από άλλα είδη κυττάρων (λείες μυικές ίνες, ινοβλάστες, αστροκύτταρα εγκεφαλικού ιστού, επιθηλιακά κύτταρα πνεύμονα, καρδιομυοκύτταρα, αθηρωματική πλάκα, ενδοθηλιακά κύτταρα πλακούντα, καρκινικά κύτταρα). Η ενεργοποίηση της δευτερογενούς αιμό-

3 278 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ 13-2 Πρωτογενής και δευτερογενής αιμόσταση. Α) αποκάλυψη υπενδοθηλιακής στβάδας και αγγειοσύσπαση. Β) ενεργοποίηση αιμοπεταλίων,προσκόλληση στο σημείο της βλάβης, αλλαγή σχήματος, απελευθέρωση προπηκτικών ουσιών, συσσώρευση και δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου. Γ) Σημειώνονται οι τρείς κύριοι υποδοχείς που ευοδώνουν την προσκόλληση των αιμοπεταλίων σε ιστούς. Τα αιμοπετάλια συνδέονται σε ίνες κολλαγόνου μέσω του παράγοντα von Willebrand δια των υποδοχέων GPIb-IX-V και απ ευθείας σε κολλαγόνο δια του υποδοχέα GPVI και σε ινωδογόνο δια της ιντεγκρίνης αi- Ibβ3. Τότε ενεργοποιούνται και εκκρίνουν ποικίλα ένζυμα και άλλες αγγειοδραστικές ουσίες που είναι προσχηματισμένες και αποθηκευμένες στα κοκκία τους. vwf=von Willebrand factor, TXA 2 = θρομβοξάνη Α 2, ADP= adenosine diphosphate (διφωσφορική αδενοσίνη). στασης απαιτεί την παρουσία αρνητικά φορτισμένων επιφανειών που προσφέρονται από ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και την παρουσία παραγόντων πήξης. Οι παράγοντες πήξης είναι στην πλειοψηφία τους ανενεργά ένζυμα (πρωτεάσες σερίνης) στην κυκλοφορία που αριθμούνται με λατινικά στοιχεία και ενεργοποιούνται όταν αυτό απαιτείται με τελικό αποτέλεσμα την παραγωγή θρομβίνης (FIIa) και τη μετατροπή του ινωδογόνου (FI) σε πλέγμα ινώδους. Οι παράγοντες πήξης συντίθενται κυρίως στο ήπαρ με εξαίρεση τον FVIII που συντίθεται σε ενδοθηλιακά κύτταρα και τον FXIII που συντίθεται στα αιμοπετάλια. Oι κύριες φάσεις της δευτερογενούς αιμόστασης είναι: Έναρξη Πυροδοτείται από την έκθεση ΤF από το υπενδοθήλιο του τραυματισμένου αγγείου. Ο ΤF (ή θρομβοπλαστίνη) είναι μια πρωτεΐνη πλούσια σε λιπίδια που αποτελεί τον υποδοχέα επιφανείας για την πρωτεάση σερίνης FVII και καταλύει την πρωτεολυτική ενεργοποίησή της σε FVIIa. Το σύμπλοκο ΤF/FVIIa, παρουσία Ca 2+, ενεργοποιεί τους FIX και FX, σε FIXa και FXa αντίστοιχα. Ο FIXa, παρουσία του συμπαράγοντά του FVIIIa και Ca 2+, συμβάλλει στην περαιτέρω ενεργοποίηση του FX. Στη συνέχεια, ο FXa παρουσία του συμπαράγοντά του FVa, Ca 2+ και φωσφολιπιδίων, που παρέχονται στην αρνητικά φορτισμένη επιφάνεια

4 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 279 των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων, σχηματίζει το σύμπλεγμα προθρομβινάσης (FVa/FXa/Ca 2+ /Pl), το οποίο επάγει τη μετατροπή της προθρομβίνης (FII), που βρίσκεται στο πλάσμα, σε θρομβίνη (FIIa) Τα ίχνη θρομβίνης που παράγονται, προσδένονται στους αντίστοιχους υποδοχείς των αιμοπεταλίων (PAR), επάγοντας την περαιτέρω ενεργοποίησή τους και προσελκύοντας και άλλα αιμοπετάλια στο σημείο της βλάβης καθώς και μετατρέπουν το ινωδογόνο (FI) σε διαλυτά μονομερή ινώδους. Οι παραγόμενες ποσότητες θρομβίνης σε αυτό το στάδιο δεν επαρκούν για τη δημιουργία σταθερού θρόμβου. Πολλαπλασιασμός Τα ίχνη θρομβίνης ενεργοποιούν τους FV, FVIII και FXI σε FVa, FVIIIa και FXIa αντιστοίχως και επιτρέπουν με αυτό τον τρόπο την πρόσδεσή τους πάνω στις αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων. Η ενεργοποίηση του FVIII επιτυγχάνεται με την αποδέσμευσή του από τον παράγοντα von Willebrand με τον οποίο κυκλοφορεί συνδεδεμένος στο πλάσμα. Ο FXIa καταλύει την ενεργοποίηση του FIX σε FIXa με αποτέλεσμα την παρουσία περισσότερου FIXa στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και την περαιτέρω ευόδωση του προπηκτικού μηχανισμού. Διάδοση Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια προσελκύουν και άλλα αιμοπετάλια στο σημείο της βλάβης στο αγγείο. Η δημιουργία του συμπλόκου τενάσης που αποτελείται από FVIIIa, FIXa, Ca 2+ και φωσφολιπίδια στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων ενεργοποιεί τον FX σε FXa. O FXa συμμετέχει στο σύμπλοκο προθρομβινάσης (FVa, FXa, Ca 2+, Pl) το οποίο είναι απαραίτητο για την ενεργοποίηση της προθρομβίνης (FII) σε θρομβίνη (FIIa). H αθρόα παραγωγή θρομβίνης που παρατηρείται τόσο λόγω της συνεχιζόμενης ενεργοποίησης και συσσώρευσης αιμοπεταλίων όσο και λόγω της συνεχούς ενεργοποίησης προπηκτικών παραγόντων είναι ικανή να καταλύσει την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες μέσω απομάκρυνσης των ΣΧΗΜΑ 13-3 Κυτταρικό μοντέλο της πήξης. Ο μηχανισμός ενεργοποιείται με την παρουσία κυτταρικών στοιχείων που εκφράζουν ιστικό παράγοντα (tissue factor, TF), καθώς και με την παρουσία ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων και των προϊόντων τους. Στο αριστερό κάτω άκρο του σχήματος φαίνεται ότι το ενδοθήλιο έχει πάθει βλάβη, χάνοντας την συνέχεια και ακεραιότητά του. Οι ινοβλάστες που έρχονται σε επαφή με το αίμα εκθέτουν στην επιφάνειά τους TF, οποίος αλληλεπιδρά με τον ανενεργό παράγοντα της πήξης VII (factor VII ή FVII) και τον ενεργοποιεί (FVIIa). Μέχρι του σημείου αυτού εξελίσσεται η εξωγενής οδός της πήξης, ο δε TF αποτελεί την θρυαλλίδα για να ανάψει και να συνεχιστεί η διαδικασία της πήξης. Η οδός αυτή οδηγεί στη δημιουργία ενός συμπλόκου των ενεργοποιημένων παραγόντων FΧα /FVa με τον παράγοντα FII (ο παράγων FII είναι η προθρομβίνη). Το σύμπλεγμα αυτό εδράζεται σε αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια της μεμβράνης του ενδοθηλιακού κυττάρου ή των αιμοπεταλίων. Το σύμπλεγμα FΧα /FVa/FII ενεργοποιεί την προθρομβίνη και την μετατρέπει σε θρομβίνη η οποία μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες το οποίο οδηγεί στο δευτερογενή σταθερό θρόμβο. Αυτή είναι η κοινή οδός της πήξης. Πώς όμως ενεργοποιούνται αρχικά οι παράγοντες V και X; Με την έναρξη της πήξης τα αιμοπετάλια συνδέονται σε ίνες κολλαγόνου μέσω του παράγοντα von Willebrand δια των υποδοχέων GPIb-IX-V και απ ευθείας σε κολλαγόνο δια του υποδοχέα GPVI και σε ινωδογόνο δια της ιντεγκρίνης αiibβ3 τότε ενεργοποιούνται και εκκρίνουν πρωτεάσες που ενεργοποιούν τον παράγοντα V. Ο παράγοντας X ενεργοποιείται από τον FVIIa με την καταλυτική δράση του TF. Όταν όμως παραχθεί μια αρχική ποσότητα θρομβίνης αυτή ενεργοποιεί περαιτέρω τους παράγοντες V, VIII, X και XI ενεργοποιώντας την ενδογενή οδό και ενισχύοντας με θετική καμπύλη ανάδρασης την κοινή οδό.

5 280 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ινωδοπεπτιδίων FΡα και FΡβ. Το ινωδογόνο στη συνέχεια πολυμερίζεται και σταθεροποιείται με τη βοήθεια του FXIIIa ο οποίος ενεργοποιείται από τη θρομβίνη. Ο τελικός σταθερός θρόμβος εγκλωβίζει στο πλέγμα ινικής και έμμορφα συστατικά με σκοπό τη βελτίωση της σταθερότητάς του (Σχήμα 13-3). Ρυθμιστικοί μηχανισμοί - Φυσικοί ανασταλτές Πρόκειται για μηχανισμούς αυτοελέγχου, οι οποίοι περιορίζουν τη συνεχή και ανεξέλεγκτη δράση της παραγωγής θρομβίνης και αποτρέπουν φαινόμενα εκτεταμένης θρόμβωσης. Οι σημαντικότεροι φυσικοί αναστολείς είναι: Αντιθρομβίνη (ΑΤ): αναστολέας πρωτεασών που αναστέλλει τη δράση των πρωτεασών σερίνης (FIIa, FIXa, FXa, FXIa, FXIΙa) του συστήματος πήξης, η ανασταλτική δράση της οποίας ενισχύεται παρουσία ηπαρίνης ή θειϊκής ηπαράνης. Αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI): αναστέλλει τόσο την περαιτέρω ενεργοποίηση του FXa όσο και την πρόσδεσή του στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων. Ο TFPI επιπλέον δεσμεύει το σύμπλοκο TF/FVIIa/FXa και αναστέλλει τη δράση του. Οδός πρωτεΐνης C: οδός που απαιτεί τη συνεργασία περισσοτέρων της μιας πρωτεϊνών [πρωτεΐνη C (PrC), πρωτεΐνη S (PrS), θρομβομοντουλίνη (ΤΜ), ενδοθηλιακός υποδοχέας πρωτεΐνης C (EPCR)]. Η παραγόμενη κατά την ενεργοποίηση του αιμοστατικού μηχανισμού θρομβίνη συνδέεται με τη διαμεμβρανική πρωτεΐνη των ενδοθηλιακών κυττάρων θρομβομοντουλίνη (ΤΜ). Παράλληλα η PrC, μια βιταμινο-κ εξαρτώμενη πρωτεάση ΣΧΗΜΑ 13-4 Φυσικοί και τεχνητοί ανασταλτές της πήξης, Διακρίνεται ο ρόλος του αναστολέα του μονοπατιού του ιστικού παράγοντα (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), ο οποίος αναστέλλει την περαιτέρω ενεργοποίηση του FVIIa, η αντιθρομβίνη (ΑΤ), η οποία αναστέλλει την περαιτέρω ενεργοποίηση των παραγόντων IXa, Xa και ΙΙα (θρομβίνης), η θρομβομοντουλίνη (ΤΜ), η οποία είναι συμπαράγοντας της θρομβίνης στην ενεργοποίηση της αντιπηκτικής πρωτεΐνης C, η πρωτεΐνη C (PrC), η οποία όταν συνδεθεί με τον υποδοχέα της στην επιφάνεια του ενδοθηλιακού κυττάρου (endothelium protein C receptor, ή ενδοθηλιακός υποδοχέας πρωτεΐνης C, ή EPCR), ενεργοποιείται από την θρομβομοντουλίνη με την καταλυτική δράση της θρομβίνης και με συμπαράγοντα την πρωτεΐνη S (PrS), αναστέλλει τους παράγοντες IXa και Xa.όπως φαίνεται λοιπόν το σύστημα είναι τόσο καλά ελεγχόμενο ώστε η ίδια η θρομβίνη αρχίζει και πυροδοτεί τις διαδικασίες που οδηγούν στην διακοπή της περαιτέρω παραγωγής της. Η ηπαρίνη και οι μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες αναστέλλουν τον καταστολέα της αντιθρομβίνης ΙΙΙ (ΑΤ) και συνεπώς ενισχύουν τη δράση της αντιθρομβίνης όσον αφορά την αναστολή των ενεργοποιημένων παραγόντων IXa, Xa και IIa (θρομβίνης). Σήμερα υπάρχουν απ ευθείας αναστολείς του παράγοντα Xa καθώς και απ ευθείας αναστολείς της θρομβίνης, που εικονίζονται στο σχήμα και χρησιμοποιούνται σε θρομβοφιλικές καταστάσεις.

6 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 281 της σερίνης που είναι προσδεδεμένη στον ενδοθηλιακό υποδοχέα EPCR συνδέεται με το σύμπλοκο θρομβίνης-τμ με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός τετραμερούς που δημιουργεί τις κατάλληλες στερεοχημικές συνθήκες ώστε να ενεργοποιηθεί η PrC σε ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (ΑΡC). Στην ανωτέρω διαδικασία συμμετέχει και η PrS, βιταμινο-κ εξαρτώμενη γλυκοπρωτεΐνη, που συντίθεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ηπατοκύτταρα, η οποία δρα σαν συμπαράγοντας της PrC. Η APC δρα απενεργοποιώντας τους FVa και FVIIIa ενώ παράλληλα συμβάλλει στην άμεση και αναστρέψιμη αναστολή του συμπλέγματος προθρομβινάσης (Σχήμα 13-4). Ινωδολυτικό σύστημα Αποτελεί διαδικασία αποδόμησης του θρόμβου με στόχο τη λύση του πλέγματος ινικής και την αποκατάσταση της βατότητας του αγγείου όταν ο θρόμβος έχει επιτελέσει το έργο του. Πρόκειται για ένα σύνολο ενζύμων που περιλαμβάνει ενεργοποιητές και αναστολείς και υπόκειται και αυτό σε μηχανισμούς αυτορύθμισης. Το κύριο ένζυμο της ινωδόλυσης είναι η πλασμίνη, μια πρωτεάση σερίνης, που λύει το θρόμβο και οδηγεί στη δημιουργία προϊόντων αποδομής ινώδους τα οποία αναστέλλουν την παραγωγή θρομβίνης. Η πλασμίνη, παράγεται τόσο από την ενεργοποίηση του αδρανούς προενζύμου πλασμινογόνου που βρίσκεται στην κυκλοφορία όσο και από την θρομβίνη μέσω μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης (negative feedback). Η ενεργοποίηση του πλασμινογόνου επιτυγχάνεται με τη δράση του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa) ή/και του ενεργοποιητή τύπου ουροκινάσης (u-pa). Ο t-pa συντίθεται και εκκρίνεται από ενεργοποιημένο ενδοθήλιο, με την επίδραση της θρομβίνης και προσκολλάται στο θρόμβο με τη μορφή συμπλόκου με το πλασμινογόνο. Η σύνδεση αυτή επάγει ενεργοποίηση του πλασμινογόνου σε πλασμίνη, η οποία λύει το θρόμβο. Η δράση του ινωδολυτικού μηχανισμού ελέγχεται και από αναστολείς με στόχο την αποφυγή ανεξέλεγκτης λύσης τόσο του ινώδους όσο και του ινωδογόνου που μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση σοβαρών αιμορραγικών επιπλοκών. Κύριος αναστολέας του ινωδολυτικού συστήματος είναι ο PAI-1 (αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου), ο οποίος συντίθεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και δρα αναστέλλοντας τους t-pa, u-pa. Η α 2-αντιπλασμίνη παράγεται κυρίως στο ήπαρ και αναστέλλει τη δράση τόσο της πλασμίνης όσο και του πλασμινογόνου, μέσω σύνδεσης στις θέσεις δέσμευσης της λυσίνης αυτών των μορίων. Η α 2-μακροσφαιρίνη συντίθεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα και εντοπίζεται στα α-κοκκία των αιμοπεταλίων αναστέλλει με βραδύτερο ρυθμό τη δράση της πλασμίνης. Ο TAFI (ενεργοποιούμενος από τη θρομβίνη αναστολέας της ινωδόλυσης) που ενεργοποιείται από την παρουσία του συμπλόκου θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης αναστέλλει επίσης τον ινωδολυτικό μηχανισμό (Σχήμα 13-5). ΣΧΗΜΑ 13-5 Ινωδολυτικό σύστημα: η ενεργοποίηση του πλαμινογόνου σε πλασμίνη γίνεται πάνω στην επιφάνεια του θρόμβου ινικής. Το πλασμινογόνο παράγεται από το ήπαρ, δεν κατακερματίζει την ινική, αλλά ενσωματώνεται σε αυτήν κατά τη διαδικασία παραγωγής του θρόμβου. Ο ιστικός ενεργοποιητής του πασμινογόνου (tissue plasminogen activator, t- PA) και η ουροκινάση (u-pa) είναι τα δύο ένζυμα που ενεργοποιούν το πλασμινογόνο και το μετατρέπεουν σε πλασμίνη η οποία διασπά το ινώδες οπότε προκύπτουν τα προϊόντα αποδομής του ινώδους (fibrin degradation products, FDA). Ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (Plasminogen activator inhibitor-1, PAI- 1) και η α2-αντιπλασμίνη είναι δύο ισχυροί αναστολείς της ινωδόλυσης.

7 282 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΡΩΤΟΓΕΝΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ Αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (Rendu-Osler- Weber) Διαταραχή στην διαμόρφωση των αγγείων που συνοδεύεται από ευθραυστότητα των αγγείων στο δέρμα, στους βλεννογόνους και σε όργανα (πνεύμονες, ήπαρ εγκέφαλος). Συνηθέστερες κλινικές εκδηλώσεις είναι ρινορραγίες και γαστρορραγίες. Χρόνιες αιμορραγίες μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή έλλειψη σιδήρου. Η έναρξη των συμπτωμάτων παρατηρείται μετά το 30ο έτος. Κληροδοτείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και η συχνότητα στο γενικό πληθυσμό είναι 1: Σύνδρομο Ehlers-Danlos: Διαταραχή στο συνδετικό ιστό που οδηγεί σε ανεπάρκεια στη δομή και λειτουργικότητα του κολλαγόνου. Συνοδεύεται από χαλαρές αρθρώσεις, ελαστικό δέρμα, ανώμαλο σχηματισμό ουλών, εξαρθρώσεις, σκολίωση, χρόνιο πόνο, ή πρώιμη οστεοαρθρίτιδα. Η έναρξη των αιμορραγικών εκδηλώσεων παρατηρείται στη βρεφική ή παιδική ηλικία. Οφείλεται σε μετάλλαξη σε ένα ή περισσότερα γονίδια. Κληροδοτείται με αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο χαρακτήρα και η συχνότητα στο γενικό πληθυσμό είναι 1: Σύνδρομο Marfan Διαταραχή στο συνδετικό ιστό. Συνοδεύεται από μεγάλο ύψος, μεγαλακρία, ελαστικότητα στις αρθρώσεις, σκολίωση, αυξημένο κίνδυνο πρόπτωσης μιτροειδούς και αορτικού ανευρύσματος. Οφείλεται σε μετάλλαξη στο γονίδιο FBN1 που κωδικοποιεί τη φιμπριλίνη 1, γλυκοπρωτείνη που αποτελεί απαραίτητο συστατικό της εξωκυττάριας ουσίας που απαιτείται για τη διατήρηση των ελαστικών ινών. Κληροδοτείται με αυτοσωματικό χαρακτήρα ποικίλης διεισδυτικότητας και η συχνότητα στο γενικό πληθυσμό είναι 1:3,000-10,000. ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ Συνοδεύονται από αιμορραγικές εκδηλώσεις ποικίλης βαρύτητας και οφείλονται συνήθως σε: Τραύμα λόγω ρήξης αγγείων, Λοιμώξεις-Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη (ΔΕΠ) λόγω βλάβης των τοιχωμάτων των αγγείων, Νεοπλασίες λόγω διάβρωσης των αγγείων, Ηλικία (γεροντική πορφύρα), Τοξικά αίτια (έκθεση σε χημικές ουσίες), Ελλιπή διατροφή (σκορβούτο, έλλειψη βιταμίνης C - απαραίτητη για σύνθεση κολλαγόνου), Μεταβολικά αίτια (ουραιμία), Παρουσία μη φυσιολογικών πρωτεϊνών στην κυκλοφορία (αμυλοείδωση-αμυλοειδική πορφύρα) Τέλος επίκτητες διαταραχές μπορεί να είναι ανοσολογικής αιτιολογίας λόγω εναπόθεσης ανοσοσυμπλεγμάτων (σύνδρομο Henoch-Schonlein) σε τραυματισμούς και ρήξεις. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΡΩΤΟΓΕΝΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ - ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Ποσοτικές διαταραχές των αιμοπεταλίων Θρομβοπενία (<100,000/μl) Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων παρατηρείται κυρίως λόγω μειωμένης παραγωγής από το μυελό ή μειωμένης παραγωγής θρομβοποιητίνης από το ήπαρ σε κιρρωτικούς ασθενείς. Επιπλέον, η αυξημένη καταστροφή στην περιφέρεια είτε λόγω εγκλωβισμού των αιμοπεταλίων σε θρόμβους είτε λόγω δημιουργίας ανοσοσυμπλεγμάτων αποτελεί σημαντικό αίτιο θρομβοπενίας. Σπανιότερα χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων συναντάται λόγω λίμνασης στον σπλήνα σε ασθενείς με ηπερσπληνισμό ή λόγω αραίωσης σε ασθενείς μετά μετάγγιση με προϊόντα αίματος φτωχά σε αιμοπετάλια (Σχήμα 13-6). Οι αιμορραγικές κλινικές εκδηλώσεις ποικίλουν από πετέχειες, μώλωπες, επίσταξη, ουλορραγίες, μηνορραγίες, αιμορραγία μετά από οδοντιατρικές πράξεις ή χειρουργικές επεμβάσεις έως απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες και εξαρτώνται από τη βαρύτητα της θρομβοπενίας. Αυτοάνοση θρομβοπενία (ITP) Ανοσολογικής αιτιολογίας καταστροφή των αιμοπεταλίων λόγω άγνωστων αιτίων (ιδιοπαθής, 80% των ασθενών) ή λόγω έκθεσης σε εκλυτικούς παράγοντες (δευτεροπαθής, 20% των ασθενών). Κύρια αίτια της δευτεροπαθούς ITP αποτελούν το σύνδρομο αντιφωσφολιπιδίων (ή αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), το σύνδρομο Evans, λοίμωξη με κυτταρομεγαλοιό, ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια, HCV, HIV, ελικοβακτηρίδιο, λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο,

8 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 283 ΣΧΗΜΑ 13-6 Αίτια θρομβοπενίας ταξινομημένα με βάση τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς με τους οποίους αυτά προκαλούν τη θρομβοπενία. Οι τρόποι προσέγγισης των αιτιών της θρομβοπενίας συνάγονται από τους μηχανισμούς. πορφύρα μετά από μετάγγιση, νόσοι συνδετικού ιστού, εμβολιασμοί, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος). Στους ασθενείς παρατηρείται αυξημένη παραγωγή αντισωμάτων ή/και ανοσολογικά διεγερμένων Τ- λεμφοκυττάρων έναντι των αιμοπεταλίων και των μεγακαρυοκυττάρων στον μυελό των οστών με αποτέλεσμα τόσο την καταστολή της παραγωγής τους όσο και την αυξημένη καταστροφή στην περιφέρεια. Σε μεγάλο ποσοστό (>50%) των ασθενών ανιχνεύονται αυτοαντισώματα έναντι πρωτεϊνικών υποδοχέων των αιμοπεταλίων (anti GP IIb/IIIa, GP Ib/IX, anti GP Ia/IIa, GP IV, GP V ή και αντισώματα έναντι του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO) ήτοι του c-mpl. Η αυξημένη καταστροφή των αιμοπεταλίων από τα μακροφάγα ενισχύει το φαινόμενο με παρουσίαση αντιγονικών επιτόπων στα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα, πολλά εκ των οποίων ευρίσκοντο μέχρι τότε σε κατάσταση «ανοσολογικής άγνοιας», δηλαδή αν και αυτοδραστικά δεν «έβλεπαν» τα ανωτέρω αντιγόνα επειδή δεν τους παρουσιάζονταν κατάλληλα (δηλαδή δεν τους παρουσιάζονταν μαζί με συνδιεγερτικά μόρια, (βλέπε Κεφάλαιο 6). Παράλληλα, η αυξημένη καταστροφή των αιμοπεταλίων οδηγεί σε αυξημένη κατανάλωση της θρομβοποιητίνης που είναι προσδεδεμένη στον υποδοχέα της στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, με αποτέλεσμα τα επίπεδα θρομβοποιητίνης να είναι χαμηλά γεγονός που οδηγεί σε περαιτέρω καταστολή της μεγακαρυοποίησης (Σχήμα 13-7). Η συχνότητα εμφάνισης στο γενικό πληθυσμό είναι 2-6 περιστατικά/100,000 κατοίκους ανά έτος, η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 56 έτη, εμφανίζεται συχνότερα σε γυναίκες και υφίεται αυτόματα σε 5-10% των ενηλίκων και 80% των παιδιών. Οι αιμορραγικές εκδηλώσεις ποικίλουν ανάλογα με τη βαρύτητα της θρομβοπενίας (πετέχειες και εκχυμώσεις στο δέρμα ή/και τους βλεννογόνους, μείζονες αιμορραγίες σε ζωτικά όργανα). Κατά την εργαστηριακή διερεύνηση, στην γενική αίματος παρατηρείται μόνο μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων ενώ οι υπόλοιπες σειρές του αίματος (ερυθρά, λευκά) είναι κατά κανόνα φυσιολογικές, εκτός από τις περιπτώσεις μείζονος αιμορραγίας. Οι χρόνοι πήξης (PT/INR, aptt) είναι φυσιολογικοί. Παράλληλα με ανσοενζυμικές τεχνικές ανιχνεύονται αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα, οι τεχνικές αυτές όμως έχουν χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα. O μυελός είναι κυτταροβριθής λόγω αναγεννητικής δραστηριότητας. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει χορήγηση κορτικοστεροειδών, ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης και anti-dσφαιρίνης, σπληνεκτομή ή χορήγηση αγωνιστών υποδοχέα θρομβοποιητίνης που επάγουν την μεγακαρυοποίηση δρώντας στον υποδοχέα της ΤΡΟ. Η μετάγγιση αιμοπεταλίων αν-

9 284 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ 13-7 Παθοφυσιολογικός μηχανισμός αυτοάνοσης θρομβοπενίας. καταστροφή αιμοπεταλίων από αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα ή/και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα, καταστολή μεγακαρυοποίησης, αυξημένη κατανάλωση θρομβοποιητίνης με αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή μεγακαρυοποίησης. τενδείκνυται λόγω της καταστροφής και των χορηγούμενων αιμοπεταλίων από τα αντισώματα. Θρομβοπενία επαγόμενη από φάρμακα (Drug induced thrombocytopenia, DITP) Οφείλεται κυρίως σε ανάπτυξη αντισωμάτων που στρέφονται έναντι αντιγονικών επιτόπων που προκύπτουν μετά τη σύνδεση του φαρμάκου ή μεταβολίτου του σε πρωτεΐνη της αιμοπεταλιακής μεμβράνης. Οι συνήθεις μηχανισμοί και τα φάρμακα που ενοχοποιούνται παρουσιάζονται στον Πίνακα Η χορήγηση ενός φαρμάκου ενοχοποιείται για την στην εμφάνιση DITP όταν η λήψη του φαρμάκου προηγήθηκε της θρομβοπενίας και η διακοπή του φαρμάκου συνοδεύεται από αποκατάσταση των αιμοπεταλίων σε 5-7 ημέρες, η συγχορηγούμενη πριν τη θρομβοπενία αγωγή διατηρείται στον ασθενή και μετά την αποκατάσταση του αριθμού των αιμοπεταλίων, η θρομβοπενία δεν δικαιολογείται από συνυπάρχοντα νοσήματα και τέλος επαναχορήγηση του φαρμάκου έχει σαν αποτέλεσμα επανεμφάνιση της θρομβοπενίας. Η μείωση του αριθμού των αιμοπετελίων 24 h μετά χορήγηση ενός φαρμάκου υποδηλώνει την παρουσία αυτο- ή αλλο-αντισωμάτων που προϋπάρχουν, θρομβοπενία 3-10 ημέρες μετά από έκθεση υποδηλώνει αναμνηστική απάντηση από προηγούμενη έκθεση και θρομβοπενία >15 ημέρες είναι χαρακτηριστική είτε πρωτογενούς αλλοανοσοποίησης ή κυτταροτοξικής ανοσοκαταστολής. Η DITP λόγω κυτταροτοξικής ανοσοκαταστολής αντικατοπτρίζει το χρόνο που απαιτείται για την εξάντληση του πληθυσμού των μεγακαρυοκυττάρων σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή. Άλλοι μηχανισμοί μέσω των οποίων φάρμακα ή άλλες ουσίες προκαλούν θρομβοπενία είναι: α) Εκλεκτική καταστολή μεγακαρυοκυττάρων (Οινόπνευμα, Οιστρογόνα). β) Άμεση βλάβη αιμοπεταλίων (Θειική πρωταμίνη, Ριστοσετίνη). γ) Υπό διερεύνηση μηχανισμοί (Ερυθρομυκίνη, Καρβαμαζεπίνη, Ξυλοκαΐνη, Πρεδνιζόνη, Ασπιρίνη, Βαφές μαλλιών). Οι κλινικές αιμορραγικές εκδηλώσεις ποικίλουν και είναι συνήθως ήπιες και σπανιότατα απειλητικές για τη ζωή. Η εργαστηριακή ταυτοποίηση των φαρμακοεπαγόμενων αντισωμάτων δεν είναι πάντοτε τεχνικά εφικτή με αποτέλεσμα τις περισσότερες φορές η διάγνωση να είναι εμπειρική στηριζόμενη στη διακοπή του φαρμάκου και την παρακολούθηση της πορείας του αριθμού των αιμοπεταλίων. Θρομβοπενία (με ταυτόχρονη θρόμβωση) επαγόμενη από ηπαρίνη (heparin induced thrombocytopenia and thrombosis, ΗΙΤT) Παρατηρείται σε μικρό ποσοστό (1%) ασθενών στους οποίους χορηγείται για πρώτη φορά ή επαναχορηγείται ηπαρίνη (μη κλασματοποιημένη, δηλαδή ηπαρίνη μεγάλου μοριακού βάρους, ή σπανιότερα χαμηλού μοριακού βάρους). Η ΗΙΤ εκδηλώνεται συνήθως σε καρδιοχειρουργικούς και ορθοπεδικούς

10 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 285 ΠΙΝΑΚΑΣ Μηχανισμοί φαρμακοεπαγόμενης θρομβοπενίας Μηχανισμός Κλινική Εκδήλωση Φάρμακα Ομοιοπολική σύνδεση του φαρμάκου στις γλυκοπρωτεΐνες της Αιμορραγία Πενικιλλίνη, κεφαλοσπορίνες μεμβράνης των αιμοπεταλίων και δημιουργεί νεοεπίτοπο που αναγνωρίζεται από το αντίσωμα Ετεροπολική σύνδεση του φαρμάκου στις γλυκοπρωτεΐνες της Αιμορραγία Κινίνη, κινιδίνη, NSAIDs, μεμβράνης των αιμοπεταλίων και σύνδεση του αντισώματος σουλφοναμίδες με το σύμπλοκο φαρμάκου γλυκοπρωτεΐνης Σύνδεση του φαρμάκου με τον υποδοχέα GPIIb/IIIa και δημιουργία Αιμορραγία Eptifibatide, τιροφιμπάνη νεοεπιτόπου που αναγνωρίζεται από το αντίσωμα Δημιουργία αυτοαντισώματος που αντιδρά με γλυκοπρωτεΐνες Αιμορραγία Άλατα χρυσού, προκαιναμίδη επιφάνειας ακόμα και με απουσία του φαρμάκου Το φάρμακο αποτελείται από χειμερικά Fab έναντι GPIIIa με Αιμορραγία Abciximab συστατικό που αναγνωρίζεται από το αντίσωμα ασθενείς καθώς και σε βαρέως πάσχοντες νοσηλευόμενους σε μονάδες εντατικής θεραπείας. Παρά την θρομβοπενία οι ασθενείς εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικών ή αρτηριακών θρομβώσεων, οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Οφείλεται στην ανάπτυξη αντισωμάτων (κυρίως ΙgG), τα οποία αναγνωρίζουν συμπλέγματα ηπαρίνης και αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (platelet factor 4, ή PF4) που απελευθερώνεται από τα α-κοκκία των αιμοπεταλίων. Tα σύμπλοκα ΗΙΤ-ΙgG/PF4/ηπαρίνης συνδέονται στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, μέσω του FcRγIIa, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, τα οποία απελευθερώνουν από την επιφάνειά τους μικροσωματίδια με προπηκτικές ιδιότητες. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια απελευθερώνουν επιπλέον PF4, προάγοντας περαιτέρω ενεργοποίησή τους μέσω μηχανισμού θετικής ανάδρασης και συσσωρεύονται με αποτέλεσμα την κατανάλωση και μείωση του αριθμού τους στην κυκλοφορία. Επιπλέον τα σύμπλοκα επάγουν την έκφραση ιστικού παράγοντα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και μονοκύτταρα με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης και την παραγωγή θρομβίνης. Η αθρόα παραγωγή θρομβίνης τόσο μέσω των μικροσωματιδίων αιμοπεταλιακής προέλευσης όσο και μέσω ιστικού παράγοντα προάγουν την προθρομβωτική διάθεση που χαρακτηρίζει την ΗΙΤ (Σχήμα 13-8). Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι φλεβικές θρομβώσεις (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, απόφραξη φλεβικών μοσχευμάτων, θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις), αρτηριακές θρομβώσεις κυρίως σε καρδιολογικούς ασθενείς (ΟΕΜ, περιφερική αρτηριακή εμβολή) και συστηματικές αντιδράσεις (πυρετός ταχυκαρδία, δύσπνοια). ΣΧΗΜΑ 13-8 Παθοφυσιολογικός μηχανισμός θρομβοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται «Σύνδρομο θρομβοπενίας και θρόμβωσης επαγόμενο από ηπαρίνη» (ή Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, ΗΙΤT). Η ηπαρίνη σχηματίζει συμπλέγματα με έναν παράγοντα των κοκκίων των αιμοπεταλίων, τον παράγοντα -4 των αιμοπεταλίων (Platelet factor- 4, ή PF4). Ο PF4 είναι μια χυμοκίνη, και συγκεκριμένα η χυμοκίνη C-X-C- L4. Συμπλέγματα της ηπαρίνης με PF4 είναι έντονα ανοσογόνα και πυροδοτούν την δημιουργία αντισωμάτων έναντι αυτών. Τα σύμπλοκα ηπαρίνης-pf4 διασυνδέουν πολλά αντισώματα τα οποία δεσμεύονται στον Fc υποδοχέα που διαθέτουν τα αιμοπετάλια. Το γεγονός αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και απελευθέρωση μικροσωματιδίων με προπηκτικές ιδιότητες με αποτέλεσμα δημιουργία θρομβώσεων. Παράλληλα επισυμβαίνει απομάκρυνση των αιμοπεταλίων με τη συμμετοχή των μακροφάγων με αποτέλεσμα θρομβοπενία.

11 286 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών Η εργαστηριακή διερεύνηση του HITT στηρίζεται σε λειτουργικές κυρίως δοκιμασίες (αντίδραση απελευθέρωσης σεροτονίνης, δοκιμασία συσσώρευσης αιμοπεταλίων με ενεργοποιητή ηπαρίνη) και ανοσοενζυμικές δοκιμασίες (ELISA). Η απουσία εργαστηριακών δοκιμασιών με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα καθώς και η δυσκολία διαφορικής διάγνωσης από άλλες οντότητες καθιστούν τη διάγνωση δυσχερή, έτσι η κλινική αξιολόγηση του ασθενούς στηρίζεται σε εργαστηριακά και κλινικά κριτήρια Κλινική διάγνωση, ο κανόνας των 4 Τ: Η πιθανότητα HIT σε ασθενή στηρίζεται στην αξιολόγηση και βαθμολόγηση κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων όπως φαίνεται στον Πίνακα Άθροισμα 3 βαθμών αξιολογείται σαν χαμηλή (<5%) πιθανότητα ΗΙΤΤ, άθροισμα 4-5 βαθμών σαν ενδιάμεση και 6-8 βαθμών σαν υψηλή πιθανότητα ΗΙΤΤ (>65%) αντίστοιχα. Η διάγνωση απαιτεί άμεση διακοπή της ηπαρίνης, απομάκρυνση των ηπαρινισμένων καθετήρων και αντικατάσταση με άλλη αντιπηκτική αγωγή (εκτός κουμαρινικών) όταν αυτό απαιτείται. Δευτερογενής Θρομβοπενία Εμφανίζεται στα πλαίσια διάφορων νοσολογικών οντοτήτων. Μπορεί να οφείλεται σε: λοιμώδη αίτια (μικροβιακές, ιογενείς, παρασιτικές λοιμώξεις ή μετά εμβολιασμό έναντι ιλαράς-παρωτίτιδας). Η παθογενετική βάση είναι πολυπαραγοντική με συμμετοχή μηχανισμών όπως η άμεση προσβολή των μεγακαρυοκυττάρων από τον λοιμογόνο παράγοντα, η ανοσοποίηση έναντι επιτόπων του λομογόνου παράγοντα που εκφράζονται στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων και η προσρόφηση ανοσοσυμπλεγμάτων στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα (συνήθως στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία) νοσήματα του θυρεοειδούς (θυρεοειδίτιδα Hashimoto, νόσος Graves) Κοινή ποικίλλουσα ανοσοανεπάρκεια και εκλεκτική IgA ανεπάρκεια Σύνδρομο Evans Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Μετα-μετάγγιση πορφύρα λόγω παρουσίας αιμοπεταλιακών αλλοαντισωμάτων του δότη Κύηση λόγω προηγούμενης έκθεσης της μητέρας σε αιμοπεταλιακά αντιγόνα Νεογνική αλλοάνοση θρομβοπενία λόγω ασυμβατότητας μητέρας κυήματος σε αιμοπεταλιακά αντιγόνα Θρομβοκυττάρωση ( >400,000/μl) Θρομβοκυττάρωση παρατηρείται συνήθως μετά σπληνεκτομή λόγω ανακατανομής αιμοπεταλίων, ΠΙΝΑΚΑΣ Κλινική διάγνωση HITT: Ο κανόνας των 4 Τ Μηχανισμός Κλινική Εκδήλωση Φάρμακα Thrombocytopenia >50% πτώση από την τιμή 30-50% πτώση από την τιμή <30% πτώση από την τιμή Θρομβοπενία προ χορήγησης προ χορήγησης προ χορήγησης ή ή Plt<20,000/μl Plt 10-20,000/μl 2 βαθμοί 1 βαθμός 0 βαθμοί Timing (χρόνος μέχρι την 5-10 ημέρες μετά την >10 ημέρες μετά την Πρόσφατη <5 ημέρες πτώση του αριθμού των έναρξη θεραπείας έναρξη θεραπείας ή αιμοπεταλίων ή ή καμία προηγούμενη έκθεση προηγούμενη έκθεση 30 ημέρες προηγούμενη έκθεση ημέρες 2 βαθμοί 1 βαθμός 0 βαθμοί Thrombosis Νεοδιαγνωσθείσα θρόμβωση, Προοδευτική ή υποτροπιάζουσα Κανένα σύμπτωμα Θρόμβωση δερματική νέκρωση θρόμβωση, σιωπηρή θρόμβωση ή δερματικές αλλοιώσεις 2 βαθμοί 1 βαθμός 0 βαθμοί Thrombocytopenias Καμία προφανής Πιθανή Βέβαιαη other causes Άλλες αιτίες θρομβοπενίας 2 βαθμοί 1 βαθμός 0 βαθμοί

12 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 287 σε μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα (ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση), μετά χειρουργείο ή αιμορραγία λόγω αναγεννητικής δραστηριότητας του μυελού, στην αιμολυτική αναιμία, σε οξεία ή χρόνια φλεγμονή, κακοήθειες και μετά χορήγηση φαρμάκων. Συνοδεύεται από θρομβωτικές επιπλοκές. Η εργαστηριακή διερεύνηση των ποσοτικών διαταραχών των αιμοπεταλίων πραγματοποιείται σε δείγμα περιφερικού αίματος με αντιπηκτικό EDTA σε αναλυτή γενικής αίματος. Το αποτέλεσμα επιβεβαιώνεται σε επίχρισμα περιφερικού αίματος με μικροσκόπηση όπου παρατηρούνται ο αριθμός και η μορφολογία των αιμοπεταλίων. Βιοψία μυελού συνιστάται σε ειδικές περιπτώσεις όταν η διάγνωση δεν είναι εφικτή με συμβατικές τεχνικές Ποιοτικές (λειτουργικές) διαταραχές των αιμοπεταλίων Ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι στα φυσιολογικά όρια ( /μl) ή ελαφρά μειωμένος αλλά η δραστικότητα τους αναφορικά με τη συμμετοχή τους στην προσκόλληση, έκκριση προπηκτικών πρωτεϊνών και συσσώρευση είναι ανεπαρκής. Η συνηθέστερη συγγενής λειτουργική διαταραχή των αιμοπεταλίων παρατηρείται στη νόσο von Willebrand η οποία οφείλεται σε ποσοτική ή ποιοτική διαταραχή του παράγοντα von Willebrand που δρα τόσο σαν φορέας του FVIII στην κυκλοφορία όσο και σαν μόριο προσκόλλησης των αιμοπεταλίων στο υπενδοθήλιο. Άλλες σπάνιες συγγενείς διαταραχές των αιμοπεταλίων είναι η Θρομβασθένεια Glanzmann (διαταραχή του υποδοχέα του ινωδογόνου GPIIb/IIIa, αδυναμία συσσώρευσης αιμοπεταλίων, αυτοσωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας), το σύνδρομο Bernard Soulier (διαταραχή του υποδοχέα του von Willebrand GPIb-IX-V, αδυναμία προσκόλλησης αιμοπεταλίων στο υπενδοθήλιο, υπολειπόμενος χαρακτήρας), το σύνδρομο του φαιού αιμοπεταλίου (ανεπάρκεια α-κοκκίων). Επίκτητες λειτουργικές διαταραχές των αιμοπεταλίων παρατηρούνται κυρίως μετά από χορήγηση φαρμάκων (ασπιρίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, κλοπιδογρέλη, διπυριδαμόλη, αναστολείς GPIIb/IIIa, ηπαρίνη, αντιβιοτικά). Η ασπιρίνη δρα αναστέλλοντας το αιμοπεταλιακό ένζυμο κυκλοοξυγενάση με αποτέλεσμα τη μείωση της δυνατότητας των αιμοπεταλίων για συσσώρευση. Επίκτητες λειτουργικές διαταραχές των αιμοπεταλίων παρατηρούνται επίσης σε ασθενείς με μυελοϋπερπλαστικά/μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, παραπρωτεϊναιμίες (πολλαπλούν μυέλωμα και μακροσφαιριναιμία), καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις, πυρετό, ουραιμία και ηπατική ανεπάρκεια. Η εργαστηριακή διερεύνηση των λειτουργικών διαταραχών αιμοπεταλίων συνίσταται στον αποκλεισμό θρομβοπενίας και στην εν συνεχεία μελέτη της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων σε δείγμα πλήρους αίματος ή πλάσματος. Η τεχνική αγγρεγκομετρίας στηρίζεται στην ενεργοποίηση και μέτρηση της ικανότητας συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με αγωνιστές όπως ADP, κολλαγόνο, επινεφρίνη, αραχιδονικό οξύ, ριστοσετίνη. Η τεχνική χρησιμοποιείται για τη διαφορική διάγνωση των διαφόρων λειτουργικών διαταραχών με βάση την απάντηση του πλάσματος του ασθενούς σε διαφορετικούς ενεργοποιητές. H κυτταρομετρία ροής και η τεχνική ανοσοαποτύπωσης Western blot χρησιμοποιούνται για τον ποιοτικό ή ποσοτικό προσδιορισμό υποδοχέων, την μελέτη της έκφρασης της P-σελεκτίνης και την έκφραση αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων. Τέλος, τεχνικές μοριακής βιολογίας (ανάλυση σύνδεσης όπου παρακολουθούνται με τεχνικές μοριακές βιολογίας γενετικοί δείκτες όπως πολυμορφισμοί ή/και ολιγονουκλεοτιδικές επαναλήψεις που βρίσκονται στα υπό μελέτη γονίδια και συγκληρονομούνται με τη μετάλλαξη σε κάθε οικογένεια καθώς και μελέτη πρωτοταγούς αλληλουχίας -sequencing) χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο φορέων, τον προγεννητικό έλεγχο και την εξατομικευμένη ανταπόκριση στη θεραπεία. Νόσος v Willebrand (vw) Αποτελεί τη συχνότερη κληρονομική αιμορραγική διαταραχή που κληροδοτείται κυρίως με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον παράγοντα vw (vwf, χρωμόσωμα 12) με αποτέλεσμα ποιοτική ή ποσοτική ανεπάρκεια του παράγοντα. Ο vw συντίθεται στα μεγακαρυοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα και κυκλοφορεί στο πλάσμα συνδεδεμένος με τον FVIII. Αποθηκεύεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα όπου διευκολύνει την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο τραυματισμένο ενδοθήλιο και στα α κοκκία των αιμοπεταλίων όπου συμμετέχει στη συσσώρευσή τους. Το γονίδιο του vw εδράζει στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 12, έχει μήκος 178kb και 52 εξόνια που κωδικοποιούν το προπεπτίδιο, τις θέσεις σύνδεσης με FVIII, ηπαρίνη, κολλαγόνο, GPIIb/IIIa και την περιοχή που είναι υπεύθυνη για τον πολυμερισμό της πρωτεΐνης. Η ώριμη πρωτείνη κυκλοφορεί με τη μορφή πολυμερών μεγάλου ενδιάμεσου και μικρού μοριακού βάρους (Σχήμα 13-9).

13 288 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών συχνές και παρατεταμένες ρινορραγίες, ουλορραγίες αυτόματες και μετά από οδοντιατρικές πράξεις, αιμορραγία μετά από χειρουργικές επεμβάσεις, αιμορραγίες από το γαστρεντερικό σύστημα, βαρείες μηνορραγίες ή αιμορραγίες μετά τον τοκετό. Η αιμορραγική διάθεση επιδεινώνεται μετά από λήψη ασπιρίνης (λόγω της δράσης της στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων). Η διάγνωση της νόσου βασίζεται στην αξιολόγηση στοιχείων από το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό (παρατεταμένες αιμορραγίες από τους βλεννογόνους, επικυρωμένο αιμορραγικό score με βάση ειδικό ερωτηματολόγιο -Vicenza) και εργαστηριακά ευρήματα συμβατά με τη νόσο. Η εργαστηριακή διερεύνηση είναι δυσχερής λόγω έλλειψης ευαισθησίας και ειδικότητας μιας μόνο δοκιμασίας που θα μπορούσε να επιβεβαιώσει όλους τους υποτύπους της νόσου με αποτέλεσμα η διαγνωστική προσέγγιση να πραγματοποιείται με την συνεκτίμηση αποτελεσμάτων από διάφορες δοκιμασίες όπως: χρόνος ροής, χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aptt), προσδιορισμός αντιγόνου του vwf (vwf:ag) με ανοσοενζυμική τεχνική (ELISA) ή ανοσοηλεκτροφόρηση, μέτρηση της δραστικότητας του vwf παρουσία ριστοσετίνης (vwf:ricof), μέτρηση της προπηκτικής ικανότητας του (FVIII:C), δυνατότη- ΣΧΗΜΑ 13-9 Παράγοντας von Willebrand. Απεικονίζονται οι δραστικές περιοχές, οι θέσεις αλληλεπίδρασης με FVIII, κολλαγόνο, ηπαρίνη, ADAMTS 13, GPIIb/IIIa, οι θέσεις πολυμερισμού, ως και οι θέσεις εντοπισμού μεταλλάξεων σε υπότυπους 1, 2Ν,2Μ,2 Α, 2Β H συμπτωματική νόσος έχει συχνότητα 0,01% στο γενικό πληθυσμό αν και εργαστηριακά η νόσος ανιχνεύεται σε υψηλότερα ποσοστά έως και 1%. Ο υψηλός επιπολασμός στο γενικό πληθυσμό οφείλεται στο γεγονός ότι η διάγνωση στηρίζεται αποκλειστικά σε εργαστηριακά ευρήματα καθώς και στο γεγονός ότι η ειδικότητα και η ευαισθησία των εργαστηριακών δοκιμασιών είναι χαμηλές. Η νόσος εμφανίζει ετερογενή φαινοτυπική εικόνα στα μέλη της ίδιας οικογένειας λόγω συνύπαρξης και άλλων γενετικών παραγόντων ποικίλης διεισδυτικότητας όπως η ομάδα αίματος (άτομα ομάδας Ο: χαμηλότερα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand, άτομα ομάδας AB: υψηλότερα επίπεδα). Τα επίπεδα του von Willebrand στην κυκλοφορία εξαρτώνται από παράγοντες όπως η υποξία, η φλεγμονή, το στρες, η άσκηση, η κύηση, η κατανάλωση αλκοόλ το κάπνισμα και ο διαβήτης με αποτέλεσμα τόσο ευρεία ατομική διακύμανση όσο και διακύμανση μεταξύ ατόμων της ίδιας οικογένειας. Η καθοριστική συμμετοχή του παράγοντα von Willebrand τόσο στην αρχική αιμόσταση όσο και στη δευτερογενή σαν φορέας του FVIII στην κυκλοφορία, έχουν σαν αποτέλεσμα ποικίλες αιμορραγικές εκδηλώσεις που κυμαίνονται από ήπιες έως σοβαρές αιμορραγίες με συνηθέστερες τις εκχυμώσεις,

14 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 289 τα σύνδεσης του vwf με τον FVIII και το κολλαγόνο και τέλος μελέτη του ηλεκτροφορητικού αποτυπώματος των πολυμερών του vwf καθώς και σφαιρικές δοκιμασίες (PFA, in vitro τεχνική αποτίμησης της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων με ενεργοποιητές). Μοριακές τεχνικές που παρακολουθούν γενετικούς δείκτες που συγκληρονομούνται με τη νόσο εφαρμόζονται τόσο για τον έλεγχο ασυμπτωματικών φορέων όσο και για τον προγεννητικό έλεγχο σε οικογένειες με γνωστό θετικό ιστορικό. Η νόσος κατηγοριοποιείται σε 3 τύπους: Ο τύπος 1 (80% των ασθενών) χαρακτηρίζεται από ποσοτική ανεπάρκεια και μειωμένη λειτουργικότητα και αντιγονικότητα του vwf, οι ασθενείς είναι συνήθως ασυμπτωματικοί ή εμφανίζουν ήπια αιμορραγική διάθεση. Ο τύπος 2 (20% των ασθενών) χαρακτηρίζεται από ποιοτική διαταραχή του παράγοντα και σε αυτόν ανήκουν τέσσερις υπότυποι: 2Α όπου παρατηρούνται μειωμένα επίπεδα των υψηλού μοριακού βάρους πολυμερών, 2Β παρατηρούνται μειωμένα επίπεδα των υψηλού και ενδιάμεσου μοριακού βάρους πολυμερών καθώς και υψηλή χημική συγγένεια του vwf με την GPIb των αιμοπεταλίων, 2Μ όπου παρατηρείται χαμηλή αλληλεπίδραση vwf- αιμοπεταλίων και τον 2Ν που χαρακτηρίζεται από διαταραχή στη σύνδεση vwf FVIII. Ο τύπος 3 χαρακτηρίζεται από απουσία του vw (σπανιότατος 0,1-3/ γενικού πληθυσμού), κληροδοτείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από βαρύτερες κλινικές εκδηλώσεις. Η κατάταξη αυτή είναι χρήσιμη στη κλινική πράξη αφού η θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται από τον τύπο του ασθενούς. Ψευδο-νοn Willebrand (αιμοπεταλιακός τύπος) Κληρονομική διαταραχή των αιμοπεταλίων και όχι του παράγοντα von Willebrand που κλινικά εκδηλώνεται με ήπιες αιμορραγίες που συνοδεύονται με παροδικές θρομβοπενίες. Οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από μειωμένα επίπεδα υψηλού μοριακού βάρους πολυμερών και αυξημένη συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων με προσθήκη ριστοσετίνης (όπως και στους ασθενείς με τύπο 2Β της νόσου von Willebrand). Η διαταραχή εντοπίζεται στους υποδοχείς των αιμοπεταλίων GP Ib-IX. Η θεραπεία συνίσταται κυρίως στην αντιμετώπιση αιμορραγικών επεισοδίων και την αποφυγή αιμορραγιών κατά τις χειρουργικές επεμβάσεις, τις οδοντιατρικές πράξεις και τους τοκετούς. Σε ασθενείς με τύπο 1 ή 2, για την αντιμετώπιση ήπιας αιμορραγίας, συνιστάται συνήθως ενδοφλέβια ή ενδορινική χορήγηση δεσμοπρεσίνης (DDAVP), ενός συνθετικού αναλόγου της αντιδιουρητικής ορμόνης που δρα ενεργοποιώντας την έκκριση vwf. Η χορήγηση δεσμοπρεσίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με τύπο 2Β, έχει αμφισβητούμενα αποτελέσματα σε ασθενείς με τύπο 2Μ,2Ν και είναι αναποτελεσματική στον τύπο 3. Οι γυναίκες με σοβαρή μηνορραγία αντιμετωπίζονται με χορήγηση αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα ή και προγεστερόνη. Η αντιμετώπιση μείζονος αιμορραγίας καθώς και η προ/διεγχειρητική αντιμετώπιση των ασθενών πραγματοποιείται με υποκατάσταση με ανθρώπινης προέλευσης συμπυκνωμένο παράγοντα vw ή σκευάσματα που περιέχουν vw και FVIII. Παράλληλα, η χορήγηση αντιινωδολυτικών σκευασμάτων όπως τρανεξαμικό οξύ και Ε-αμινοκαπροïκό οξύ και η τοπική χορήγηση θρομβίνης συμβάλλουν στη σταθεροποίηση του αιμοστατικού θρόμβου κυρίως σε βλεννογόνους όπου παρατηρείται υψηλή ινωδολυτική δραστηριότητα. Τέλος ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (rfviia) χρησιμοποιείται σε ασθενείς με τύπο 3 vwd που αναπτύσσουν αντισώματα έναντι του VWF. Επίκτητη v Willebrand Σπάνια αιμορραγική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από φυσιολογική παραγωγή vw και μειωμένα επίπεδα στην κυκλοφορία. Οφείλεται κυρίως στην παρουσία αντισωμάτων κατά του vw που έχουν σαν αποτέλεσμα την ταχεία κάθαρση των συμπλόκων vwvwab από την κυκλοφορία. Αντισώματα αυτού του τύπου παρατηρούνται σε αυτοάνοσα νοσήματα, νεοπλασίες, λεμφουπερπλαστικά νοσήματα και οξείες λοιμώξεις παιδικής ηλικίας. Επίκτητη μείωση των επιπέδων vw παρατηρείται επίσης σε ασθενείς με μυελουπερπλαστικά σύνδρομα λόγω πρωτεολυτικής αποδόμησης του vw και σε ασθενείς με στένωση αορτικής βαλβίδας ή εμφύτευμα αριστερής κοιλίας λόγω καταστροφής των μεγάλου μοριακού βάρους πολυμερών από τη μηχανική πίεση. Άλλες αιτίες επίκτητης νόσου vw αποτελούν ο υποθυρεοειδισμός, ο όγκος του Wilms, λήψη φαρμάκων (βαλπροϊκό) και η θρομβοκυττάρωση λόγω της δέσμευσης του vw μέσω της προσκόλλησης στον πολύ μεγάλο αριθμό αιμοπεταλίων. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ -ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΠΡΟΠΗΚΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΗΞΗΣ Οι διαταραχές προπηκτικών παραγόντων είναι κυρίως ποσοτικές ανεπάρκειες και σπανιότερα ποιοτικές λειτουργικές. Αφορούν σε όλους τους πα-

15 290 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ράγοντες που συμμετέχουν στη δευτερογενή αιμόσταση και μπορεί να είναι συγγενείς ή επίκτητες. Συγγενείς διαταραχές προπηκτικών παραγόντων που συνδέονται με αιμορραγική διάθεση περιγράφονται στον Πίνακα Συγγενείς ανεπάρκειες παραγόντων FI, FV, FVII, FX, FXII και FXIII είναι εξαιρετικά σπάνιες (1:1,000,000-2,000,000) στο γενικό πληθυσμό, κληροδοτούνται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο ή επικρατούντα χαρακτήρα και συναντώνται κυρίως σε πληθυσμούς όπου υπάρχει μεγάλος βαθμός ενδογαμίας. Οι σπάνιες αιμορραγικές διαθέσεις αποτελούν το 3-5% όλων των κληρονομικών ελλείψεων παραγόντων πήξεως. Η βαρύτητα των αιμορραγικών κλινικών εκδηλώσεων εξαρτάται από τα επίπεδα του ελλείποντος παράγοντα στην κυκλοφορία. Ειδικά για την έλλειψη FI (ινωδογόνο) παρατηρείται ότι 30% μόνο των ασθενών με δυσινωδογοναιμία παρουσιάζει αιμορραγικές εκδηλώσεις ενώ 50% είναι ασυμπτωματικοί και 20% παρουσιάζει θρομβωτικές επιπλοκές. Η αιμορροφιλία Α και η αιμορροφιλία Β είναι συγγενείς αιμορραγικές διαταραχές με συχνότητα 1:10,000 και 1:40,000 γεννήσεις αρρένων αντίστοιχα. Οφείλονται σε μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τους παράγοντες FVIII και FIX της πήξης αντιστοίχως. Κληροδοτούνται με υπολειπόμενο φυλοσύνδετο χαρακτήρα (Σχήμα 13-10). Η γενετική βάση της αιμορροφιλίας είναι εξαιρετικά ετερογενής λόγω τόσο του μεγάλου μεγέθους των γονιδίων που κωδικοποιούν τους παράγοντες (FVIII:186kb-26 exons, FIX: 34kb-8exons) (Σχήματα και 13-12) όσο και λόγω της μεγάλης ετερογένειας στη γενετική βάση των μεταλλάξεων που έχουν ταυτοποιηθεί σε διαφορετικές οικογένειες (σημειακές, μικρές εισδοχές ή ελλείψεις, μεγάλες ελλείψεις, αλλαγής αναγνωστικού πλαισίου, πρόωρου τερματισμού) (Σχήμα 13-13). Ποσοστό 45-50% των ασθενών με βαριά αιμορροφιλία Α εμφανίζει κοινή γενετική βλάβη. Πρόκειται για ενδογονιδιακή αναστροφή που οφείλεται στην παρουσία ενός μικρού γονιδίου (F8A) δυο αντίγραφα του οποίου βρίσκονται στο άκρο του Χ χρωμοσώματος και ένα στο intron 22 του γονιδίου του FVIII, (βλέπε Σχήμα 13-11). Κατά τη μειωτική διαδικασία, μπορεί να συμβεί επιχιασμός (cross-over) ενός από τα δυο αντίγραφα που βρίσκονται στο άκρο του Χ χρωμοσώματος με αυτό στο intron 22 με αποτέλεσμα τον διαχωρισμό του γονιδίου σε δυο τμήματα που απέχουν μεταξύ τους περίπου 500kb και έχουν αντίθετη κατεύθυνση μεταγραφής. Το τελικό προϊόν είναι ασταθές και συναντάται μόνο σε ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία. Η βαρύτητα των αιμορραγικών κλινικών εκδηλώσεων και η συχνότητα εμφάνισης τους εξαρτώνται από τα επίπεδα του FVIII ή FIX στην κυκλοφορία ΠΙΝΑΚΑΣ Συγγενείς διαταραχές προπηκτικών παραγόντων Παράγοντας Νόσος Κληροδότηση Συχνότητα Βαρύτητα νοσου FI Ανινωδογοναιμία Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:10 6 Ποικίλη (Ινωδογόνο) Δυσινωδογοναιμία Αυτοσωματικός επικρατής Ποικίλη FII Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:2X10 6 Ποικίλη FV Παρααιμορροφιλία Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:10 6 Ενδιάμεση έως βαρεία FVII _ Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:0,5X10 6 Ενδιάμεση έως βαρεία FVIII Αιμορροφιλία Α Φυλοσύνδετος υπολειπόμενος 1: Ήπια έως βαρεία v WF Νόσος v Willebrand Αυτοσωματικός υπολειπόμενος Συχνή Ήπια έως ενδιάμεσης ή επικρατής βαρύτητας FIX Αιμορροφιλία Β Φυλοσύνδετος υπολειπόμενος 1: Ήπια έως βαρεία FX Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:10 6 Ποικίλη FXI Αιμορροφιλία C Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:10 6 Ήπια FXII Νόσος Hageman Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:2X10 6 Ασυμπτωματική ή επικρατής FXIII Αυτοσωματικός υπολειπόμενος 1:2X10 6 Βαρεία

16 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 291 ΣΧΗΜΑ Η αιμορροφιλία κληρονομείται κατά τον φυλοσύνδετο υπολοιπόμενο χαρακτήρα. Α) Mητέρα φορέας και οπατέρας υγιής έχουν πιθανότητα 25% να γεννήσουν αγόρι αιμορροφιλικό και 25% να γεννήσουν κορίτσι-φορέα. Β) Ο πατέρας αιμορροφιλικός και η μητέρα υγιής έχουν πιθανότητα 50% να γεννήσουν κόρες οι οποίες έχουν 100% πιθανότητα να είναι φορείς. ΣΧΗΜΑ Γονίδιο του παράγοντα FVIII, ενδογονιδιακός ανασυνδυασμός intron 22.

17 292 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών ΣΧΗΜΑ Γονίδιο του παράγοντα FIX. (FVIII ή FIX <1 IU/dL:βαριά αιμορροφιλία, 1-5IU/dL: ενδιάμεση, 5-40IU/dL: ήπια). Ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία εμφανίζουν τόσο αυτόματες όσο και μετατραυματικές αιμορραγίες. Η συνηθέστερη κλινική εκδήλωση των ασθενών με βαριά αιμορροφιλία είναι τα επαναλαμβανόμενα και αυτόματα αίμαρθρα σε μεγάλες αρθρώσεις (γόνατα, αγκώνες, αστράγαλοι) καθώς και οι αιμορραγίες από μύες (λαγονοψοàτης), ενώ σπανιότερα παρατηρούνται γαστρορραγίες και ενδοκράνιες αιμορραγίες (Πίνακας 13-4). Οι γυναίκες φορείς της ανεπάρκειας έχουν επίπεδα ελλείποντος παράγοντα περίπου 50% και συνήθως δεν εμφανίζουν αιμορραγικά επεισόδια. Ο έλεγχος φορέων γυναικών που ανήκουν σε οικογένειες με ιστορικό αιμορροφιλίας πραγματοποιείται με προσδιορισμό των επιπέδων του ελλείποντος παράγοντα και με τεχνικές μοριακής βιολογίας. Προγεννητικός έλεγχος πραγματοποιείται σε γυναίκες φορείς κατά την 10η εβδομάδα κύησης σε δείγμα χοριακών λαχνών για προσδιορισμό φύλου του κυήματος και έλεγχο της μεταβίβασης του παθολογικού γονιδίου στο άρρεν κύημα και σε ειδικές περιπτώσεις την 20η εβδομάδα σε εμβρυικό αίμα που ΣΧΗΜΑ Γενετική βάση αιμορροφιλίας. Απεικονίζονται οι συχνότητες εμφάνισης ποικίλων γενετικών διαταραχών. λαμβάνεται με εμβρυοσκόπηση. Ο έλεγχος φορέων και ο προγεννητικός έλεγχος πραγματοποιούνται με άμεση ανίχνευση της ενδογονιδιακής αναστροφής intron 22 στις οικογένειες που αυτή είναι ήδη γνωστή. Στις υπόλοιπες οικογένειες αιμορροφιλίας Α και Β η μεγάλη ετερογένεια στη μοριακή βάση της αιμορροφιλίας έχει σαν αποτέλεσμα την αδυναμία ελέγχου φορέων και προγεννητικού ελέγχου με άμεση ταυτοποίηση της μετάλλαξης σε κάθε οικογένεια. Στις οικογένειες αυτές ο έλεγχος πραγματοποιείται κυρίως με ανάλυση σύνδεσης όπου παρακολουθούνται με τεχνικές μοριακής βιολογίας γενετικοί δείκτες (πολυμορφισμοί, ολιγονουκλεοτιδικές επαναλήψεις) που βρίσκονται στα υπό μελέτη γονίδια και συγκληρονομούνται με τη μετάλλαξη σε κάθε οικογένεια. Η αντιμετώπιση της αιμορραγικής διάθεσης στους αιμορροφιλικούς ασθενείς επιτυγχάνεται με την προφυλακτική ή συμπτωματική (on demand) χορήγηση του ελλείποντος παράγοντα. Η θεραπεία υποκατάστασης έχει σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, του προσδόκιμου επιβίωσης και την ελαχιστοποίηση των μόνιμων κινητικών προβλημάτων που οφείλονται στην καταστροφή των αρθρώσεων. Τα διαθέσιμα σκευάσματα είναι είτε ανθρώπινης προέλευσης υψηλής καθαρότητας προερχόμενα από δεξαμενές δοτών πλάσματος είτε προϊόντα τεχνολογίας ανασυνδυασμού. Η κύρια επιπλοκή της θεραπείας υποκατάστασης είναι η εμφάνιση ανασταλτών (αντισωμάτων) έναντι των χορηγούμενων παραγόντων. Η εργαστηριακή διερεύνηση πραγματοποιείται αρχικά σε δείγμα πλάσματος με τη δοκιμασία χρόνου πήξης ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ) που είναι παρατεταμένος για ελλείψεις των FVIII, FIX, FXI και του χρόνου προθρομβίνης (PT,INR) που είναι παρατεταμένος σε έλλειψη του FVII. Eιδικές δοκιμασίες για έλλειψη επί μέρους παραγόντων χρησιμοποιούνται για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ των διαφόρων ελλείψεων. Η παρου-

18 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 293 ΠΙΝΑΚΑΣ Βαριές αιμορροφιλίες και οι κλινικές εκδηλώσεις τους Βαρύτητα αιμορροφιλιας FVIII<1% του φυσιολογικού FVIII 1-5% του φυσιολογικού FVIII>5% και<40% του φυσιολογικού Κλινικές εκδηλώσεις Αρχική διάγνωση στη νεογνική ηλικία. Αυτόματη αιμορραγία σε μύς και αρθρώσεις (αίμαρθρα) Σοβαρή αιμορραγία μετά από ελάσσονα τραυματισμό Αρχική διάγνωση μετά το 2ο έτος της ζωής. Πιθανότητα αυτόματης αιμορραγίας. Αιμορραγία μετά από ήπιο τραυματισμό Αρχική διάγνωση σε εφήβους και ενήλικες. Αιμορραγία μόνο μετά από σοβαρό τραυματισμό ή χειρουργείο σία ανασταλτών ελέγχεται εργαστηριακά με τη δοκιμασία ανάμειξης (mixing test) κατά την οποία αναμειγνύονται ίσοι όγκοι πλάσματος ασθενούς και μάρτυρα και παρακολουθείται η διόρθωση ή όχι της παράτασης των χρόνων PT, ΑΡΤΤ. Επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές που οφείλονται σε ανεπάρκεια προπηκτικών παραγόντων πήξης παρατηρούνται σε ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης Κ (Οι FII, FVII, FIX, FX είναι βιταμινοκ εξαρτώμενοι για την ενεργοποίησή τους), σε ασθενείς υπό αντιπηκτική από του στόματος αγωγή με αναστολείς βιταμίνης Κ (κουμαρινικά), σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια λόγω ανεπαρκούς σύνθεσης των παραγόντων από το ήπαρ, σε ασθενείς με κακοήθεια λόγω εμφάνισης επίκτητων ανασταλτών έναντι προπηκτικών παραγόντων καθώς και σε ασθενείς με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη λόγω κατανάλωσης. ΥΠΕΡΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑ Η προδιάθεση για δημιουργία θρόμβων έχει περιγραφεί από τον 19ο αιώνα (Virchow 1856) και οφείλεται σε διαταραχή στη σύνθεση του αίματος (υπερπηκτικότητα), την ποιότητα του αγγειακού τοιχώματος (τραυματισμός, φλεγμονή) ή τη φύση της ροής του αίματος (στάση, στροβιλισμός) (Σχήμα 13-14). Η μετά τραυματισμό δημιουργία θρόμβου στο σημείο της βλάβης αποτελεί φυσιολογική αντίδραση του οργανισμού και ο θρόμβος λύεται μετά την αποκατάσταση του αγγείου. Στις υπόλοιπες περιπτώ- ΣΧΗΜΑ Τριάδα του Virchow συνίσταται σε υπερπηκτική προδιάθεση, βλάβη αγγείου και στάση του αίματος. Απεικονίζονται πολλά σημαντικά αίτια για κάθε μία από τις καταστάσεις αυτές, ώστε ο συνδυασμός τους να καθοδηγεί το γιατρό στην πιθανότητα θρομβοεμβολικής νόσου αλλά και στις διαδικασίες έρευνας του αιτίου αυτής.

19 294 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών σεις η δημιουργία θρόμβου και ο ανεπαρκής έλεγχος της παραγόμενης θρομβίνης μπορεί να οδηγήσουν είτε σε ανεξέλεγκτη αύξηση του μεγέθους του θρόμβου και απόφραξη αγγείων με αποτέλεσμα υποξία ή ακόμα και ανοξία είτε σε απόσπαση του θρόμβου από το τοίχωμα των αγγείων στη συστηματική κυκλοφορία και ενσφήνωση στα αγγεία των πνευμόνων (πνευμονική εμβολή). Η ετήσια επίπτωση της φλεβικής θρόμβωσης στις Δυτικές κοινωνίες υπολογίζεται σε 1 2 ανά 1000 κατοίκους. Τα θρομβωτικά επεισόδια συνήθως εμφανίζονται σε συνδυασμό με έκθεση σε προδιαθεσικούς παράγοντες όπως χειρουργικές επεμβάσεις, κύηση/λοχεία, παρατεταμένη ακινητοποίηση, χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών/ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, κακοήθεια, φαρμακευτική αγωγή, φλεγμονή, ηλικία. Η παρουσία γενετικού υπόβαθρου που προδιαθέτει σε θρομβώσεις φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης σε άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό θρομβώσεων. Οι γενετικές αυτές διαταραχές κληροδοτούνται με αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα και έχουν σαν αποτέλεσμα τον δια βίου αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων. Η διεισδυτικότητα αυτών των διαταραχών ποικίλει με αποτέλεσμα την αδυναμία εξατομικευμένης πρόγνωσης κινδύνου θρόμβωσης είτε εν αιθρία είτε μετά από έκθεση σε εκλυτικό παράγοντα. Συγγενείς διαταραχές (συγγενής θρομβοφιλία) που ευθύνονται για προδιάθεση για θρομβώσεις οφείλονται σε ποσοτικές ή/και ποιοτικές ανεπάρκειες φυσικών ανασταλτών της πήξης (AT, PrC, PrS) καθώς και σε λειτουργικές βλάβες προπηκτικών παραγόντων (FV Leiden, FII 20210) (Πίνακας 13-5 και Σχήμα 13-15). Οι συγγενείς διαταραχές μεταβιβάζονται κυρίως με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα με αποτέλεσμα οι ετεροζυγώτες φορείς, αν και τα επίπεδα του ελλείποντος παράγοντα στην κυκλοφορία είναι περίπου 50%, να εμφανίζουν κλινικές εκδηλώσεις. Η ομοζυγωτία είναι εξαιρετικά σπάνια στο γενικό πληθυσμό. Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, ΑΤ: Η ΑΤ αναστέλλει τη δράση των πρωτεασών σερίνης (FIIa, FIXa, FXa, FXIa, FXIΙa) του συστήματος πήξης και πιθανόν το σύμπλοκο TF/FVIIa μέσω απευθείας σύνδεσης με τον κάθε ένα από τους ανωτέρω παράγοντες και αναστολής της δράσης του. Η ανασταλτική της δράση ενισχύεται 2000 φορές παρουσία του αντιπηκτικού ηπαρίνη η οποία συνδέεται με αναστρέψιμο τρόπο με την ΑΤ μέσω ενός πεντασακχαρίτη. Η διαταραχή ΑΤ οδηγεί σε ανεπαρκή έλεγχο της παραγωγής θρομβίνης με αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη πορεία του μηχανισμού της πήξης. Πρόκειται για σπάνια ανεπάρκεια στο γενικό πληθυσμό ενώ συναντάται στο 1-2% των ασθενών με θρόμβωση. Η ανεπάρκεια ΑΤ αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης φορές. Η ομοζυγωτία είναι εξαιρετικά σπάνια και συνήθως ασύμβατη με τη ζωή. Η μοριακή βάση της ανεπάρκειας είναι ετερογενής με >120 γνωστές μεταλλάξεις (κυρίως σημειακές και σπανιότερα μικρές εισδοχές ή ελλείψεις που οδηγούν σε μετατόπιση αναγνωστικού πλαισίου (frameshift) ή σε κωδικόνιο τερματισμού (stopcodon)). Η ανεπάρκεια τύπου τύπου Ι χαρακτηρίζεται από παράλληλη έκπτωση βιολογικής και αντιγονικής δραστικότητας (ποσοτική ανεπάρκεια) ενώ ο τύπος ΙΙ από έκπτωση της βιολογικής δραστικότητας μόνο (ποιοτική ανεπάρκεια) που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο ενεργό κέντρο του μορίου ή στο σημείο σύνδεσης με την ηπαρίνη ή σε πλειοτροπικές βλάβες. Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, PrC: Η βιταμινο-κ εξαρτώμενη PrC αναστέλλει τη δράση των FVa και FVIIIa και η δράση της εξαρτάται από την παρουσία ΠΙΝΑΚΑΣ Συγγενείς διαταραχές αντιπηκτικών παραγόντων και δομικές λειτουργικές αλλαγές παραγόντων πήξης που οδηγούν σε θρομβοφιλία Διαταραχή Γενικός πληθυσμός (%) Ασθενείς με θρόμβωση (%) Κίνδυνος θρόμβωσης (Χ) Ανεπάρκεια ΑΤ Χ Ανεπάρκεια PrC Χ Ανεπάρκεια PrS Χ FV LEIDEN Χ FII Χ FVIII>150% Χ ΔΥΣΙΝΩΔΟΓΟΝΑΙΜΙΑ <1 <1

20 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 295 ΣΧΗΜΑ Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί συγγενούς θρομβοφιλίας Σημειώνεται ανεπάρκεια AT, Pr C, Pr S, ως και η μετάλλαξη του F V (Leiden) PrS που δρα σαν συμπαράγοντας καθώς και αιμοπεταλίων και Ca 2+. Η διαταραχή PrC οδηγεί σε ανεπαρκή έλεγχο της παραγωγής θρομβίνης σε μικρότερο βαθμό από την ανεπάρκεια ΑΤ με αποτέλεσμα σχετικά περιορισμένη παραγωγή θρομβίνης. Πρόκειται για ασυνήθη ανεπάρκεια στο γενικό πληθυσμό ενώ συναντάται σε ασθενείς με θρόμβωση όταν συνυπάρχουν και άλλοι γενετικοί ή επίκτητοι προδιαθεσικοί παράγοντες. Η ομοζυγωτία είναι εξαιρετικά σπάνια στο γενικό πληθυσμό και εμφανίζεται από τη νεογνική ηλικία με πορφύρα και σπανιότερα με μαζική θρόμβωση μεγάλων φλεβών, διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη και ενδομήτρια θρόμβωση. Η ανεπάρκεια PrC αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης 3-5 φορές. Η μοριακή βάση της ανεπάρκειας είναι ετερογενής με >200 γνωστές μεταλλάξεις (κυρίως σημειακές και σπανιότερα μικρές εισδοχές ή ελλείψεις). Η ανεπάρκεια τύπου τύπου Ι χαρακτηρίζεται από παράλληλη έκπτωση βιολογικής και αντιγονικής δραστικότητας (ποσοτική ανεπάρκεια) ενώ ο τύπος ΙΙ από έκπτωση της βιολογικής δραστικότητας μόνο (ποιοτική ανεπάρκεια). Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, PrS: Η βιταμινο-κ εξαρτώμενη PrS δρα σαν συμπαράγοντας της PrC παρουσιάζοντας την κρυμμένη από την PrC θέση απενεργοποίησης του FVa με αποτέλεσμα να διευκολύνεται η δράση της PrC. Η διαφορική διάγνωση της ανεπάρκειας PrS είναι δυσχερής λόγω της παρουσίας ενός ψευδογονιδίου με υψηλό βαθμό ομολογίας. Επιπλέον, η PrS κυκλοφορεί τόσο σε ελεύθερη μορφή όσο και δεσμευμένη στο C4BP συμπλήρωμα. Πρόκειται για σπάνια ανεπάρκεια στο γενικό πληθυσμό ενώ συναντάται σε ασθενείς με θρόμβωση σε ποσοστό 1-10%. Η ομοζυγωτία είναι εξαιρετικά σπάνια στο γενικό πληθυσμό και εμφανίζεται με νεογνική πορφύρα. Η ανεπάρκεια PrS αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης 5-10 φορές. Η μοριακή βάση της ανεπάρκειας είναι ετερογενής με >180 γνωστές μεταλλάξεις (κυρίως σημειακές και σπανιότερα μικρές εισδοχές ή ελλείψεις). Η ανεπάρκεια τύπου Ι χαρακτηρίζεται από παράλληλη έκπτωση ελεύθερης και συνολικής PrS ενώ ο τύπος ΙΙ από έκπτωση της βιολογικής δραστικότητας μόνο. Ο σπάνιος τύπος ΙΙΙ χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα ελεύθερης PrS μόνο. Αντίσταση στην ενεργοποιημένη PrC (APCR), FV Leiden: Η αρχική παρατήρηση ότι 50% περίπου των ασθενών με συγγενή θρομβοφιλία δεν εμφάνιζε την αναμενόμενη παράταση του χρόνου πήξης με ενεργοποιημένη PrC (APC), οδήγησε στην ταυτοποίηση της συνηθέστερης αιτίας συγγενούς θρομβοφιλίας στους Καυκάσιους. Ποσοστό 95% των ασθενών με APCR έχουν κοινό γενετικό υπόβαθρο τη σημειακή μετάλλαξη G A στη νουκλεοτιδική θέση 1691στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον FV της πήξης και οδηγεί σε αντικατάσταση Arg506 με Gln. Η απώλεια της Arg στη θέση 506 έχει σαν αποτέλεσμα την τροποποίηση της τριτοταγούς δομής του μορίου και

21 296 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών την αδυναμία πρωτεολυτικής αδρανοποίησης του FVa από την APC που οδηγεί τελικά σε ανεπαρκή έλεγχο της παραγωγής θρομβίνης και μετατόπιση της αιμοστατικής ισορροπίας προς την πλευρά της θρόμβωσης. Το παθολογικό αλληλόμορφο 1691Α ανιχνεύεται με ποικίλη συχνότητα (3-10%) σε Καυκάσιους πληθυσμούς μόνο. Η αυξημένη συχνότητα του FV Leiden στο γενικό πληθυσμό σε σχέση με τους υπόλοιπους συγγενείς προδιαθεσικούς παράγοντες υποδηλώνει ότι ο FV Leiden σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης θρομβώσεων καθώς και ότι μπορεί να σχετίζεται με γενετικό πλεονέκτημα σε κάποιους πληθυσμούς πχ γυναίκες φορείς της μετάλλαξης που έχουν μειωμένο κίνδυνο αιμορραγίας μετά τον τοκετό. Οι φορείς της μετάλλαξης έχουν 6-8 φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης φλεβικών θρομβώσεων ενώ ο κίνδυνος αυξάνει σε φορές στους ομοζυγώτες καθώς και σε ετεροζυγώτες που εκτίθενται σε εξωγενείς προδιαθεσικούς παράγοντες. Υπερπροθρομβιναιμία FII Πρόκειται για τον δεύτερο πιο συχνό συγγενή παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση φλεβικής θρόμβωσης. Πρόκειται για σημειακή G A μετάλλαξη στη νουκλεοτιδική θέση 20210, που βρίσκεται στην 3 μη μεταφραζόμενη περιοχή του γονιδίου που κωδικοποιεί τον FII της πήξης. Η μετάλλαξη δεν οδηγεί σε αλλαγή της δομής της πρωτεΐνης FII (προθρομβίνη) αλλά σε αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης στο πλάσμα λόγω αυξημένης αποδοτικότητας του mrna του FII. Το παθολογικό αλληλόμορφο FII 20210Α ανιχνεύεται με συχνότητα 2-4% σε Καυκάσιους πληθυσμούς μόνο και σχετίζεται με 3-4 φορές αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων ενώ ο κίνδυνος αυξάνει στους ομοζυγώτες καθώς και σε ετεροζυγώτες που εκτίθενται σε εξωγενείς προδιαθεσικούς παράγοντες. Σπάνιες συγγενείς προθρομβωτικές διαταραχές. Αυξημένα επίπεδα προπηκτικών παραγόντων FVIII, FIX, FVII, FXI, vwf καθώς και μειωμένα επίπεδα FXII παρατηρούνται σε άτομα που ανήκουν σε οικογένειες με θετικό ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης και αποτελούν ανεξάρτητους δείκτες κινδύνου αν και το γενετικό υπόβαθρο έχει μελετηθεί μόνο εν μέρει. Επιπλέον το 20% των ασθενών με δυσινωδογοναιμία έχει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης θρομβώσεων. Τέλος κληρονομική αναποτελεσματική ινωδόλυση που οφείλεται σε ανεπάρκεια πλασμινογόνου (Plg) ή ιστικού ενεργοποιητή πλασμινογόνου (t-pa), αυξημένα επίπεδα ανασταλτή του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) ή επαγόμενου από τη θρομβίνη ανασταλτή της ινωδόλυσης (TAFI) αποτελούν σπανιότατες συγγενείς διαταραχές που οδηγούν σε προθρομβωτική διάθεση. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις της θρομβοφιλίας είναι: φλεβική θρομβοεμβολική νόσος (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή), θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις (εν τω βάθει φλέβες των άνω άκρων, ηπατικές φλέβες, εξωηπατικός κλάδος πυλαίας, μεσεντέρια, σπληνική, άνω και κάτω κοίλη, νεφρική, λαγόνια, ομφαλική, σπερματικές, ωοθηκική, αμφιβληστροειδική, εγκεφαλικές, έσω σφαγίτιδα, ραχιαία φλέβα του πέους), καθ έξιν αποβολές, επιπλοκές κύησης (γέννηση νεκρού εμβρύου, αποκόλληση πλακούντα) (Πίνακας 13-6). Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί ως νέκρωση δέρματος σχετιζόμενη μετά από χορήγηση από του στόματος κουμαρινικών αντιπηκτικών ή ως νεογνική πορφύρα. Οι κλινικές εκδηλώσεις εμφανίζονται συνήθως κατά την 3η δεκαετία, η συνύπαρξη προδιαθεσικών παραγόντων ή η παρουσία περισσοτέρων της μιας γενετικών διαταραχών αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης και υποτροπής θρομβώσεων. Επίκτητες προθρομβωτικές διαταραχές: Παρατηρούνται σε ασθενείς (Πίνακας 13-7) με Ηπατική νόσο λόγω αδυναμίας του ηπατοκυττάρου να συνθέσει φυσικούς ανασταλτές της πήξης Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη λόγω κατανάλωσης φυσικών ανασταλτών πήξης Λήψη από του στόματος αντιπηκτικών που αναστέλλουν τη δράση των βιταμινοκ εξαρτώμενων Pr C, Pr σε ασθενείς με μειωμένα επίπεδα των ανωτέρω παραγόντων. Αυτοάνοσα νοσήματα (αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο,αντιπηκτικό του λύκου) στους οποίους αναπτύσσονται αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης και γλυκοπρωτεΐνης β 2. Τα αντισώματα αυτά δεσμεύονται σε αρνητικά φορτισμένες φωσφολιπιδικές επιφάνειες και σε πρωτεΐνες του πλάσματος (β 2GPI) με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση ενδοθηλιακών κυττάρων και αιμοπεταλίων και την πυροδότηση του μηχανισμού της πήξης και την ενεργοποίηση φλεγμονώδους αντίδρασης. Παράλληλα τα αντισώματα αυτά αλληλεπιδρούν in vitro με κάποιες από τις δοκιμασίες πήξης που εξαρτώνται από ΠΙΝΑΚΑΣ Κλινικές εκδηλώσεις ασθενών με θρομβοφιλία Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση Πνευμονική εμβολή Θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις Καθ έξιν αποβολές Επιπλοκές κύησης Νέκρωση δέρματος

22 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 297 ΠΙΝΑΚΑΣ Επίκτητοι παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση Ηπατική νόσος Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Λήψη από του στόματος αντιπηκτικών Αυτοάνοσα νοσήματα Μυελουπερπλαστικά σύνδρομα Μετεγχειρητική περίοδος Συμπαγείς όγκοι Κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες Ηλικία Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία Δρεπανοκυτταρική αναιμία Νεφρωσικό σύνδρομο Φλεγμονώδεις διαταραχές του εντέρου Παχυσαρκία Κύηση και λοχεία Ακινητοποίηση την παρουσία φωσφολιπιδίων (APTT, KCT) με αποτέλεσμα παρατάσεις των χρόνων πήξης που όμως δεν συνδέονται με αιμορραγική διάθεση. Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα λόγω διαταραχών στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων και διαταραχών στη ροή του αίματος που οφείλεται στον αυξημένο αριθμό κυτταρικών στοιχείων (αυξημένη γλοιότητα). Συμπαγείς όγκους. Ο καρκίνος αυξάνει την κίνδυνο για θρόμβωση 4-6 φορές και 4-20% των ασθενών εκδηλώνει θρομβωτικό επεισόδιο πριν ή μετά τη διάγνωση. Οι ασθενείς με καρκίνο και θρόμβωση έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς θρομβωτικές επιπλοκές. Η υπερπηκτικότητα οφείλεται σε παραγωγή προπηκτικών ουσιών, έκφραση ιστικού παράγοντα και απελευθέρωση μικροσωματιδίων με προπηκτικές ιδιότητες, σε ανεπαρκή ινωδόλυση καθώς και σε επαγωγή προφλεγμονωδών ουσιών. Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης. Η χορήγηση οιστρογόνων και από του στόματος αντισυλληπτικών οδηγεί σε αλλαγές της αιμοστατικής ισορροπίας και αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου ειδικά σε άτομα με συγγενή προδιάθεση όπως FVLeiden. Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΡΝΗ). Σπάνια επίκτητη κλωνική διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου, που χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ενδαγγειακής αιμόλυσης, απλασίας του μυελού των οστών και θρομβωτικών διαταραχών. Η ΡΝΗ οφείλεται σε επίκτητες μεταλλάξεις στο γονίδιο PIG-A(phosphatidyl inositol glycan group A), Μεταλλάξεις του PIG-A αναστέλλουν τη σύνθεση της γλυκοσυλφωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (GPI), που χρησιμεύει ως «άγκυρα» για την πρόσδεση στην κυτταρική μεμβράνη αρκετών πρωτεϊνών όπως CD55 και CD59 με αποτέλεσμα την ανεπάρκεια των πρωτεϊνών αυτών από την επιφάνεια των κυττάρων του αίματος. Οι CD55 και CD59 συμμετέχουν στη ρύθμιση του συμπληρώματος που ευθύνεται για την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και του μηχανισμού της πήξης. Δρεπανοκυτταρική αναιμία. Αιμολυτική αναιμία που οφείλεται σε σημειακή μετάλλαξη (A to T) στη θέση 6 του γονιδίου που κωδικοποιεί τη β-σφαιρίνη της αιμοσφαιρίνης και οδηγεί σε ανώμαλο πολυμερισμό του μορίου. Η προθρομβωτική διάθεση είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας. Κύριες παράμετροι που σχετίζονται με τον αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων είναι η δέσμευση του ΝΟ από την ελεύθερη λόγω αιμόλυσης αιμοσφαιρίνη στην κυκλοφορία που οδηγεί σε χρόνια αγγειοσύσπαση και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων καθώς και η ανεπαρκής ροή του αίματος λόγω της παρουσίας των δρεπανοκυττάρων. Επιπλέον, οι συχνές νοσηλείες, η χρήση φλεβικών καθετήρων, οι ορθοπεδικές επεμβάσεις για αντιμετώπιση αγγειακών νεκρώσεων και η κύηση αποτελούν επιπλέον προδιαθεσικούς παράγοντες για ανάπτυξη θρομβώσεων. Νεφρωσικό σύνδρομο. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από πρωτεϊνουρία, υποαλβουμιναιμία, υπερλιπιδαιμία, υπονατριαιμία και οίδημα και έχει σαν αποτέλεσμα αύξηση προφλεγμονωδών διαβιβαστών, μείωση της ελεύθερης Pr S και αύξηση της C4 δεσμεύουσας πρωτεΐνης. Η αυξημένη απώλεια ΑΤ και Pr C και S από τα ούρα καθώς και η θρομβοκυττάρωση και η αυξημένη προσκολλητικότητα των αιμοπεταλίων που συνοδεύουν το σύνδρομο ενισχύουν περαιτέρω την προθρομβωτική διάθεση. Στους ασθενείς παρατηρείται συχνά θρόμβωση της νεφρικής φλέβας. Φλεγμονώδεις διαταραχές του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn). Η προθρομβωτική προδιάθεση των ασθενών οφείλεται στην αύξηση προφλεγμονωδών διαβιβαστών, αύξηση της C4 δεσμεύουσας πρωτεΐνης και μείωση της ελεύθερης Pr S. Στους ασθενείς παρατηρούνται συχνά θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις όπως κάτω κοίλη φλέβα, καρωτιδικές, μεσεντέριες και πυλαία. Τέλος, η κύηση και η λοχεία, η χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών και η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, η παρατεταμένη ακινησία, η μετεγχειρητική περίοδος η παχυσαρκία και η προχωρημένη ηλικία αποτελούν επίκτητες καταστάσεις που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων ο οποίος αυξάνει περαιτέρω όταν συνυπάρχει συγγενής προδιάθεση. Η κύηση και η λοχεία συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης και αποτελούν την κύρια αιτία

23 298 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών μητρικής νοσηρότητας και θνησιμότητας με επίπτωση 1-5 ανά 1000 τοκετούς και υπερδιπλάσια κατά την λοχεία. Οφείλεται κυρίως στο υπερπηκτικό περιβάλλον που αναπτύσσεται από ανατομικές αλλαγές που προκαλούν φλεβική στάση, από μείωση των επιπέδων των φυσικών ανασταλτών στο τρίτο τρίμηνο (κυρίως Pr S), αύξηση των επιπέδων προπηκτικών παραγόντων (Ινωδογόνο, FVIII, v. Willebrand) καθώς και αύξηση των επιπέδων των ανασταλτών της ινωδόλυσης. Οι αλλαγές αυτές αντικατοπτρίζουν τη φυσιολογική υπερπηκτικότητα της κύησης, η οποία αναπτύσσεται στη μητέρα για να την προστατεύσει από αιμορραγία κατά τον τοκετό και παραμένουν και στην περίοδο της λοχείας (6 εβδομάδες). Το περιβάλλον αυτό ενισχύεται από την αύξηση του βάρους, την υπέρταση και το μετεγχειρητικό stress. Η χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών ενοχοποιείται για διπλάσιο έως εξαπλάσιο κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης ο οποίος εξαρτάται από τον τύπο και τη δόση των χρησιμοποιούμενων σκευασμάτων. Ο κίνδυνος αυξάνει από την παρουσία άλλων συγγενών και επίκτητων θρομβοφιλικών παραγόντων κινδύνου. Ποικίλοι μηχανισμοί, όπως η αύξηση των επιπέδων προπηκτικών παραγόντων (FI, FII, FVII,FVIII, FX) η ελάττωση των φυσικών ανασταλτών (Pr S, ΑΤ, TFPI) και η διαταραχή του ινωδολυτικού συστήματος ενοχοποιούνται για την αύξηση του κινδύνου θρόμβωσης σε γυναίκες υπό αγωγή με από του στόματος αντισυλληπτικά. Η παρατεταμένη ακινησία (>8 ώρες) που συναντάται σε ασθενείς μετά από χειρουργείο, παχύσαρκους, ηλικιωμένους, επιβάτες υπερατλαντικών πτήσεων κλπ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων κυρίως λόγω διαταραχής στη ροή του αίματος (φλεβική στάση). Η μετεγχειρητική περίοδος αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για θρόμβωση. Η παθοφυσιολογική βάση της υπερπηκτικότητας στους ασθενείς συνίσταται σε ενεργοποίηση φλεγμονώδους αντίδρασης, φλεβική στάση και αναστολή του ινωδολυτικού μηχανισμού. Η παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα που διπλασιάζει τον κίνδυνο για θρόμβωση καθώς και τον κίνδυνο υποτροπών. Ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός περιλαμβάνει ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, αύξηση επιπέδων προπηκτικών παραγόντων (Ινωδογόνο, FVIII, vwillebrand), αναστολή της ινωδόλυσης και απελευθέρωση μικροσωματιδίων αιμοπεταλιακής κυρίως προέλευσης που ενεργοποιούν το μηχανισμό της πήξης. Η ηλικία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα για εμφάνιση φλεβικής και αρτηριακής θρόμβωσης. Στα άτομα >60 ετών παρατηρείται αύξηση των προπηκτικών παραγόντων FI, FVIII, FIX, αυξημένη δραστικότητα των αιμοπεταλίων, αυξημένα επίπεδα C αντιδρώσας πρωτεΐνης και ιντερλευκίνης-6 καθώς και ανατομικές βλάβες στα αγγεία που συνεισφέρουν στην προθρομβωτική διάθεση. Η παχυσαρκία και η μειωμένη φυσική δραστηριότητα στα ηλικιωμένα άτομα επιβαρύνουν περαιτέρω την προδιάθεση για θρομβώσεις εξαιτίας του γεγονότος ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί πηγή φλεγμονωδών κυτοκινών και PAI-1. Η εργαστηριακή διερεύνηση των συγγενών διαταραχών που ενοχοποιούνται για προθρομβωτική διάθεση συνίσταται στον προσδιορισμό βιολογικής και αντιγονικής δραστικότητας των φυσικών ανασταλτών της πήξης (PrC, PrS, AT) με πηξιολογικές, χρωμογονικές και ανοσοενζυμικές τεχνικές καθώς και στον προσδιορισμό των μεταλλάξεων FV Leiden και FII20210G- A με μοριακές τεχνικές (Restriction Fragment Length Polymorphism, Allele Specific Hybridisation). O προσδιορισμός φυσικών ανασταλτών αντενδείκνυται σε ασθενείς με θρόμβωση στην οξεία φάση, ηπατική βλάβη ή ΔΕΠ λόγω κατανάλωσης αυτών των παραγόντων με αποτέλεσμα την εύρεση χαμηλών τιμών που δεν αντικατοπτρίζουν το γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς. Επιπλέον, ο προσδιορισμός PrC, PrS αντενδείκνυται σε ασθενείς υπό αντιπηκτική από του στόματος αγωγή με κουμαρινικά τα οποία αναστέλλουν τη δράση των βιταμινο-κ εξαρτώμενων PrC, PrS. Τέλος, έχει βρεθεί ότι θεραπεία με ασπαραγινάση επηρεάζει τα επίπεδα ΑΤ και έτσι σε ασθενείς υπό θεραπεία με ασπαραγινάση δεν αξιολογούνται τα χαμηλά επίπεδα ΑΤ σαν συγγενής προδιαθεσικός παράγοντας. Η διερεύνηση των επίκτητων προθρομβωτικών διαταραχών περιλαμβάνει επιπλέον και τον προσδιορισμό αντιπηκτικού του λύκου (LA) με συμβατικές και επιβεβαιωτικές δοκιμασίες που πρέπει να επιβεβαιωθούν σε διαφορετικά δείγματα του ασθενούς με χρονική απόσταση 12 εβδομάδων. Η αντιμετώπιση της οξείας φάσης της θρόμβωσης και η δευτερογενής πρόληψη των υποτροπών επιτυγχάνονται με χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής (κουμαρινικά, κλασική ηπαρίνη, χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά). Η δοσολογία και η διάρκεια της αγωγής εξατομικεύονται με βάση το υποκείμενο νόσημα και το γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς ΘΡΟΜΒΟΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (Thrombotic microangiopathy, TMA) αποτελεί ετερογενή ομάδα δια-

24 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 299 ταραχών που χαρακτηρίζεται από δημιουργία θρομβώσεων στη μικροκυκλοφορία που οδηγεί σε θρομβοπενία, μικροαγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και ισχαιμικές ή και νεκρωτικές ιστικές βλάβες οργάνων. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι ΤΜΑ είναι η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) και το ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (HUS) και η δευτερογενής θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. Αν και το ποσοστό θνησιμότητας αρχικά έφτανε στο 95%,σήμερα η πρόγνωση είναι αρκετά ευνοϊκή (80-90% επιβίωση) για τους ασθενείς αν το σύνδρομο διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα με πλασμαφαίρεση, χορήγηση κορτικοστεροειδών (πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη), θεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τα CD20 στα Β-λεμφοκύτταρα ή συνδιασμό θεραπευτικών σχημάτων. ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ (ΤΤΡ, Σύνδρομο Moschcowitz) Κλινικό σύνδρομο, με επίπτωση 3-10 περιστατικά ανά 1,000,000 κατοίκους ανά έτος, που χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια ή παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι της μεταλλοπρωτεάσης ADAMTS-13 που είναι υπεύθυνη για την κατάτμηση των πολύ μεγάλου μοριακού βάρους πολυμερών του vwf. H διαταραχή της ADAMTS-13 οδηγεί σε αύξηση των κυκλοφορούντων μεγάλου ΜΒ πολυμερών του παράγοντα νοη Willebrand (vwf) με αποτέλεσμα την προσκόλληση πάνω σε αυτά των αιμοπεταλίων σε περιοχές ενδοθηλιακής βλάβης, ιδιαίτερα σε τριχοειδή. Η τοπική συσσώρευση των αιμοπεταλίων πυροδοτεί τον μηχανισμό της πήξης και τη δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων (Σχήμα 13-16). Οι θρόμβοι αυτοί υπό φυσιολογικές συνθήκες είναι ασταθείς και προσφέρουν μόνο το υπόστρωμα για ενεργοποίηση της δευτερογενούς αιμόστασης, Στα μικρά αγγεία όμως, η ροή του αίματος δεν επαρκεί για να τους διαλύσει με αποτέλεσμα τη δημιουργία εμφράκτων, την αδυναμία των ερυθρών αιμοσφαιρίων να περάσουν από τα τριχοειδή και τον κατακερματισμό τους (σχιστοκύτταρα). Οι κλινικές εκδηλώσεις της ΤΤΡ χαρακτηρίζονται από την πεντάδα: Θρομβοπενία, (πετέχειες, μώλωπες), μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (αναιμία, παρουσία σχιστοκυττάρων), νευρολογική συνδρομή (κεφαλαλγία, παραισθήσεις, κώμα), νεφρική ανεπάρκεια, πυρετός. Τα εργαστηριακά ευρήματα στην ΤΤΡ: παρουσία σχιστοκυττάρων στο επίχρισμα περιφερικού αίματος, δικτυοερυθροκυττάρωση, θρομβοπενία, ήπιες παρατάσεις χρόνων πήξης, φυσιολογικό ινωδογόνο, μεγά- ΣΧΗΜΑ Παθοφυσιολογικός μηχανισμός θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας.

25 300 ΜΕΡΟΣ IΙ Παθοφυσιολογία Αιματολογικών Διαταραχών λη αύξηση LDH λόγω απελευθέρωσης του ενζύμου από τις ιστικές βλάβες, αρνητική άμεση Coombs. Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Σπάνιο σύνδρομο που συναντάται κυρίως σε παιδιά και οφείλεται σε χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε βλάβη του ενδοθηλίου. Η βλάβη του ενδοθηλίου προκαλείται είτε από έκθεση σε τοξίνη Shiga ή από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του συμπληρώματος ( CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3, ΤΜ) που είναι υπεύθυνο για τη στοχοποίηση και καταστροφή παθογόνων καθώς και για την απομάκρυνση κυτταρικών υπολειμμάτων. Δευτερογενής θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (επίκτητη ΤΤΡ) Παρατηρείται σαν επιπλοκή κλινικών καταστάσεων όπως: λοίμωξη (HIV), κακοήθεια, κακοήθης υπέρταση, μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, σύνδρομο HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets), προεκλαμψία, εκλαμψία, καταστροφικό αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο. Χορήγηση φαρμάκων όπως κινίνη, κλοπιδογρέλη, κυκλοσπορίνη, cis-pt έχουν επίσης συσχετισθεί με εμφάνιση δευτερογενούς ΤΤΡ. Ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός είναι η βλάβη του ενδοθηλίου που προκαλεί απελευθέρωση πολύ μεγάλου ΜΒ πολυμερών vwf και μειώνει την απελευθέρωση της προσταγλανδίνης-ι2 που είναι ισχυρός ανασταλτής της συσσώρευσης των PLTs. Το χαρακτηριστικό παθολογοανατομικό εύρημα οι θρόμβοι στη νεφρική και συστηματική κυκλοφορία. Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ, DIC, Disseminated Intravascular Coagulation) Επίκτητη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από γενικευμένη και όχι στοχευμένη ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης που πυροδοτείται από διάφορα αίτια και προκαλεί μικοαγγειοπαθητικές βλάβες που μπορεί να οδηγήσουν μέχρι και σε οργανική ανεπάρκεια. Αποτελεί συνήθη επιπλοκή των ασθενών που νοσηλεύονται σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (10%) και εκτιμάται ότι διαγιγνώσκεται στο 1% των νοσηλευομένων ασθενών. Παρουσιάζεται σαν δευτερογενής επιπλοκή υποκείμενης διαταραχής και σχετίζεται με πληθώρα αιτίων που δρουν εκλυτικά και συνήθως συνδέονται με ενεργοποίηση φλεγμονώδους αντίδρασης. Κύρια αίτια παρουσιάζονται στον Πίνακα ΠΙΝΑΚΑΣ Αίτια Διάχυτης Ενδαγγειακής Πήξης (ΔΕΠ) Σήψη ή σοβαρή λοίμωξη( gram+ gram-οργανισμοί,ιοί μύκητες, παράσιτα) Τραύμα, βαριά εγκεφαλική κάκωση,έγκαυμα Κακοήθεια (συμπαγείς όγκοι, λεμφο-μυελο -υπερπλαστικά Μαιευτικές επιπλοκές (εμβολή αμνιακού υγρού,πρόδρομος πλακούντας, σύνδρομο HELLP, εκλαμψία) Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Τοξική αντίδραση (δήγμα όφεως,απόρριψη μοσχεύματος, μετά μετάγγιση αντίδραση) Θερμοπληξία Αιμορραγική δερματική νέκρωση (purpura fulminans) Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Αγγειακές βλάβες (σύνδρομο Kasbach-Merritt. Μεγάλα ανευρύσματα) Οξεία μετά μετάγγιση αιμόλυση Η ανάπτυξη ΔΕΠ πυροδοτείται από μηχανισμούς όπως: έκθεση ιστικού παράγοντα σε σημεία βλάβης του ενδοθηλίου και παραγωγή θρομβίνης, αδυναμία εξισορρόπησης παραγόμενης θρομβίνης μέσω ανεπαρκούς συστήματος φυσικών ανασταλτών της πήξης, αδυναμία απομάκρυνσης της παραγόμενης ινικής λόγω καταστολής ινωδολυτικού συστήματος, ενεργοποίηση φλεγμονώδους αντίδρασης. Ο TF που πυροδοτεί τον μηχανισμό της πήξης εκτίθεται στην κυκλοφορία μέσω της βλάβης του ενδοθηλίου, τραυματισμού ιστών και έκφρασης προπηκτικών μικροσωματιδίων που απελευθερώνονται από καρκινικά κύτταρα ή κατά τη φλεγμονή. Η παραγόμενη θρομβίνη ενισχύει περαιτέρω τόσο την πήξη του αίματος (ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, προπηκτικών παραγόντων, TAFI) όσο και την φλεγμονή (έκφραση μορίων προσκόλλησης, ενεργοποίηση φλεγμονωδών παραγόντων μέσω υποδοχέων - PAR protease activated receptors). Η ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή και την εναπόθεση ινικής σε μικρά αγγεία με αποτέλεσμα τη δημιουργία μικροθρόμβων, τη μηχανική καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων και μπορεί να οδηγήσει σε πολυοργανική ανεπάρκεια. Η κατανάλωση αιμοπεταλίων και προπηκτικών παραγόντων οδηγεί σε αιμορραγικές επιπλοκές ενώ η ταυτόχρονη κατανάλωση φυσικών ανασταλτών σε θρομβωτικές επιπλοκές. Επιπλέον, δευτερογενείς διαταραχές του ινωδολυτικού μηχανισμού επιτείνουν περαιτέρω την ήδη δια-

26 Κεφάλαιο 13 Διαταραχές Αιμόστασης 301 ΣΧΗΜΑ Διαταραχές αιμόστασης στη ΔΕΠ. Κυρίαρχο ρόλο παίζει η έλλειψη του παράγοντα ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13). Ο παράγων ADAMTS 13 είναι μια μεταλλοπρωτεάση η οποία διασπά τον παράγοντα von Willebrand, που παίζει σημαντικό ρόλο στην πήξη. ταραγμένη αιμοστατική ισορροπία του ασθενούς (Σχήμα 13-17). Τα κλινικά ευρήματα σε ασθενείς με ΔΕΠ είναι κυρίως αιμορραγικές εκδηλώσεις (διάχυτο αιμορραγικό σύνδρομο στο δέρμα και τους βλεννογόνους, πετέχειες, εκχυμώσεις, αιματώματα, επιστάξεις, αιμορραγία πεπτικού, ουλορραγίες, μητρορραγίες) και σε μικρότερο ποσοστό θρομβωτικές (ισχαιμική γάγγραινα άκρων, εστιακή νευρολογική συνδρομή, καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια). Ο ασθενής μπορεί επίσης να εμφανίσει ναυτία και εμετό, σοβαρό μυϊκό, ραχιαίο, θωρακικό και κοιλιακό άλγος. Τα κύρια εργαστηριακά ευρήματα στη ΔΕΠ είναι: θρομβοπενία, αναιμία, παρουσία σχιστοκυττάρων στο επίχρισμα, παράταση χρόνων πήξης (PT, APTT), πτώση επιπέδων ινωδογόνου, αύξηση LDH, ουρίας, ηπατικών ενζύμων, θετική αντίδραση Coombs, πτώση επιπέδων φυσικών ανασταλτών πήξης, πτώση επιπέδων απτοσφαιρίνης, αύξηση προϊόντων αποδομής ινώδους. Η θεραπεία συνίσταται στην αντιμετώπιση της υποκείμενης βλάβης και την υποστήριξη ζωτικών οργάνων. Σε περίπτωση μεγάλης απώλειας αίματος, ο ασθενής μπορεί να υποστηριχθεί με μετάγγιση, η οποία δεν είναι συνήθως αποτελεσματική λόγω της καταστροφής των μεταγγιζόμενων ερυθρών και της κατανάλωσης τόσο των παραγόντων πήξης όσο και των αιμοπεταλίων.